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문제 정의
- 최근 host-guest interaction을 통하여 자극에 민감하고 우수한 약물전달 효율을 갖는 사이클로덱스트린으로 구성된 하이드로겔에 관한 연구가 이루어지고 있다. 본 특집에서는 사이클로덱스트린으로 구성된 하이드로겔의 최신 연구동향에 대하여 살펴보고 약물 전달 시스템에 응용한 대표적 사례에 대하여 소개하고자 한다.
- 소수성 약물의 용해도를 향상시켜 포접률이 증가된 사이클로덱스트린 하이드로겔과 주변 환경인자들(pH, 온도, 광, 글루코스)에 반응하는 사이클로덱스트린 하이드로겔의 최근 연구동향에 대하여 살펴보았다. 사이클로덱스트린을 하이드로겔에 도입함으로써 높은 함수율을 지니는 하이드로겔의 성질을 유지하면서 host−guest interaction을 통하여 소수성 약물을 효과적으로 포접하고 약물의 서방출을 가능하게 하였다.
제안 방법
- β-CD-PEI 하이드로겔의 CD 공동에 glucose oxidase(GOD)를 고정화하기 위하여 몰비가 1:40이 되도록 palmitic acid-N-hydroxysuccinimide ester(PA-NHS)와 반응시켜 hydrophobically modified GOD(HmGOD)를 제조하였다(그림 3).
- (AAPBA-co-DMAEMA)/(β-CD-EPI) 하이드로겔의 pH 민감성을 평가하기 위하여 pH 2.2에서 pH 9.0까지 다양한 pH 범위에서 팽윤도를 측정하였다.
- (AAPBA-co-DMAEMA)/(β-CD-EPI) 하이드로겔의 글루코스 민감성을 평가하기 위하여 다양한 농도의 글루코스 용액에 담구어 팽윤율을 평가하였다.
- 17 β-CD의 공동에 항염제인 naproxen(NAP)과 nabumetone(NAB), 항균제인 naftifine(NF)과 terbinafine(TB)를 포접시켜 약물 방출 프로파일을 관찰하였다.
- 21 먼저, β-CD을 PEI에 그래프트하기 위하여 toluenesulfonyl chloride(TsCl)를 이용하여 β-CD를 토실레이션(tosylation) (tosyl-β-CD)하였다.
- 28 가교제로서 EPI를 β-CD에 대하여 1대 10(molar ratio)으로 하였다.
- CM-β-CD 하이드로겔의 pH 의존적 팽윤율을 관찰하기 위하여 다양한 pH 버퍼 용액(pH 3.0, pH 5.0, pH 7.4, pH 9.0)에 담구었다.
- Kros 그룹은 thiol functionalized β-CD(β-CDS)와 maleimide functionalized dextran(Dex-mal)을 이용하여 in situ 하이드로겔을 제조하였다.
- Kros 그룹은 trans-azobenzene과 photo-switchable crosslinker로서 CD의 inclusion complex를 사용하여 빛에 의해 단백질 약물을 제어방출 할 수 있는 광 응답성 하이드로겔(light-responsive hydrogel)을 개발하였다.20 Azobenzene은 빛에 의하여 trans-cis isomerization 특성을 가지며 빛을 조사하면 안정한 trans form에서 덜 안정한 cis form으로 이성화된다.
- Macromer와 β-CD의 몰 비율(molar ratios)이 7:1(GP-7), 14:1(GP-14)인 광 가교된 하이드로겔의 온도 의존성(temperature dependence)을 관찰하였다.
- Tosyl-β-CD와 PEI 혼합 용액에 β- CD와 EPI의 몰 비율이 1:5가 되도록 β-CD-PEI 하이드로겔을 제조하였다.
- Vélaz 그룹은 가교제로서 에피클로로하이드린(epichlorohydrin, EPI)을 이용하여 60±3%의 β-CD 조성을 갖는 β-CD 하이드로겔을 제조하였다.
- 단백질의 광 제어방출 시스템으로써 가능성을 평가하기 위하여 모델 단백질인 green fluorescent protein(GFP)을 하이드로겔에 포접하였다. UV를 조사하기 전 GFP의 형광값은 거의 일정하였지만 UV 조사 10분 후 형광강도가 극적으로 증가하였고 2시간 동안 약 65%의 단백질이 방출됨을 관찰할 수 있다.
- 17 β-CD의 공동에 항염제인 naproxen(NAP)과 nabumetone(NAB), 항균제인 naftifine(NF)과 terbinafine(TB)를 포접시켜 약물 방출 프로파일을 관찰하였다. 불용성 고분자와 약물간의 상호작용은 X-ray diffractometry(XRD), FTIR spectroscopy, 열 분석법을 통하여 확인하였다. 제어방출의 동력학을 관찰하기 위하여 네 종류의 약물은 37 ℃, pH 1.
- 소수성 약물의 용해도를 향상시켜 포접률이 증가된 사이클로덱스트린 하이드로겔과 주변 환경인자들(pH, 온도, 광, 글루코스)에 반응하는 사이클로덱스트린 하이드로겔의 최근 연구동향에 대하여 살펴보았다. 사이클로덱스트린을 하이드로겔에 도입함으로써 높은 함수율을 지니는 하이드로겔의 성질을 유지하면서 host−guest interaction을 통하여 소수성 약물을 효과적으로 포접하고 약물의 서방출을 가능하게 하였다. 하이드로겔은 다른 약물 전달체에 비해 비교적 약물 방출 시간이 짧기 때문에 이를 보완하기 위하여 사이클로덱스트린을 도입하여 약물과 하이드로겔 사이의 상호작용을 향상시킬 수 있다.
- 현재까지 poly(ε-caprolactone)-block-poly(ethylene glycol)-block-poly(ε-caprolactone), pluronics, poly(ethylene glycol)-block-polyhydroxybutyrate-block-poly(ethylene glycol) 등의 고분자들을 CD에 관통시키는 방법으로 다양한 초분자 하이드로겔이 개발되었다. 온도와 pH 민감성을 동시에 지니는 특성을 확인하기 위하여 37 ℃와 47 ℃, pH 5.0과 pH 7.4에서 in vitro 단백질 약물(BSA-DTAF)의 방출실험이 수행되었다. 47 ℃, pH 5.
- 이 블록 공중합체와 β-CD의 몰 비율이 7:1(GP-7)와 14:1(GP-14)이 되도록 수상에서 혼합하여 gel-like precursor를 제조한 뒤, 광 개시제(photoinitiator) 존재 하에 in situ 광 가교(photo-crosslinking)하였다(그림 4).
- 불용성 고분자와 약물간의 상호작용은 X-ray diffractometry(XRD), FTIR spectroscopy, 열 분석법을 통하여 확인하였다. 제어방출의 동력학을 관찰하기 위하여 네 종류의 약물은 37 ℃, pH 1.2와 7.0에서 방출 실험을 수행하였고 Fickian diffusion mechanism에 따라 방출되는 결과를 얻었다. 방출 결과에 따르면 NAP는 pH 1.
- 형성된 하이드로겔의 유동학적 특성을 관찰하기 위하여 storage moduli(G’)와 loss moduli(G”)을 측정하고 14일간 하이드로겔로부터 소수성 약물의 방출 프로파일을 관찰하였다.
성능/효과
- β-CD-EPI의 함량이 증가할수록 3차 아미노 그룹과 하이드록시 그룹 사이의 강한 수소결합에 의해 기공의 크기는 감소하였고 하이드로겔의 팽윤율이 낮았다.
- P(AAPBA-co-DMAEMA)/(β-CD-EPI) 하이드로겔의 온도 민감성 팽윤율 실험 결과 하한임계용액온도 근처(25-30 ℃)에서 하이드로겔의 팽윤율이 급격히 감소하였고 높은 온도에서 하이드로겔이 완전히 수축하였다.
- 단백질의 광 제어방출 시스템으로써 가능성을 평가하기 위하여 모델 단백질인 green fluorescent protein(GFP)을 하이드로겔에 포접하였다. UV를 조사하기 전 GFP의 형광값은 거의 일정하였지만 UV 조사 10분 후 형광강도가 극적으로 증가하였고 2시간 동안 약 65%의 단백질이 방출됨을 관찰할 수 있다. 반면 UV를 조사하지 않은 하이드로겔(대조군)은 2시간 동안 약 25%의 GFP가 방출되었다.
- Kim 그룹은 다양한 농도의 글루코스(0 mg/dl, 25 mg/dl, 50 mg/dl, 100 mg/dl)용액에서 하이드로겔의 글루코스 응답성 팽윤율 및 방출 프로파일을 관찰하였다. 글루코스 의존적으로 미디엄의 pH가 변하기 때문에 높은 농도의 글루코스 용액에서 미디엄이 산성화되고, PEI로 구성된 하이드로겔이 이온화되므로 정전기적 척력에 의해 팽윤율(%)과 방출량(%)이 증가하였다. HmGOD가 고정화된 hydrogel은 글루코스 농도와 pH에 의존적이기 때문에 인슐린의 전달체로서 당뇨병 치료제에 응용될 수 있다.
- 2에서 더 많은 약물이 방출되었다. 이 연구에서 개발한 CD 하이드로겔은 소수성 약물의 서방출에 적합한 약물 전달체로 소개되었다.
- 하이드로겔에서 β-CD 함량이 낮을 때(15% 이하) β-CD 함량이 증가할수록 글루코스 민감성이 증가하였고, β-CD 함량이 높을때(Gel 20%) 3차 아미노 그룹과 하이드록시 그룹사이의 수소결합에 의하여 하이드로겔이 팽윤되기 어려웠다.
후속연구
- 0 조건에서 하이드로겔을 형성하는 CD-고분자 응집체가 해체되고 이온화된 PDMA에 의하여 물리적 가교결합이 약해져(erosion) 단백질 약물이 가장 빠르게 방출되었다. CD와 PPEGMA-co-PDMA의 inclusion에 의해 개발된 dual-responsive 하이드로겔은 물리적 가교에 의한 비독성과 생체적합성으로 단백질, 펩타이드, 핵산 등의 활성 물질을 제어 방출하는 약물전달체로 응용될 것이다.
- 고분자 사슬이 관통하는 β-CD의 수가 증가할수록, PPO block과 β-CD 자가 집합의 소수성 응집이 증가하게 되고 β-CD가 PEO block으로 열적 이동을 막아 하이드로겔의 온도 의존성을 감소시킨다. 이와 같은 온도 감응성 하이드로겔은 바이오센서(biosensor), 조직 공학용 지지체(tissue engineering scaffold), 약물 전달(drug delivery)과 같은 스마트한 생물소재로 응용될 수 있을 것이다.
- 하이드로겔에서 β-CD 함량이 낮을 때(15% 이하) β-CD 함량이 증가할수록 글루코스 민감성이 증가하였고, β-CD 함량이 높을때(Gel 20%) 3차 아미노 그룹과 하이드록시 그룹사이의 수소결합에 의하여 하이드로겔이 팽윤되기 어려웠다. 이와 같이 pH, 온도, 글루코스에 민감한 다중 민감성 하이드로겔은 self-regulated drug delivery 뿐만 아니라 actuator, regulator, separation system에도 응용될 것이다.
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