선택한 단어 수는 입니다.
최소 단어 이상 선택하여야 합니다.
최소 단어 이상 선택하여야 합니다.
선택한 단어 수는 30입니다.
최대 10 단어까지만 선택 가능합니다.
최대 10 단어까지만 선택 가능합니다.
문제 정의
- 본 연구는 식욕과 관련된 인자로 알려진 leptin이 말기암환자에서 예후지수로 사용될 수 있는지에 대한 연구로는 국내에서 처음으로 시도된 바, 그 의의가 있겠다고 하겠다.
- 따라서 Cancer anorexia-cachexia syndrome과 연관이 있으며, 암의 발생 및 진행과도 연관 있을 것으로 추정되는 혈중 leptin 농도의 측정이, 말기암환자에서의 예후인자로도 의의가 있을 것으로 생각된다. 이에 본 연구에서는 혈중 leptin의 농도에 따른 생존기간과의 연관성을 분석하여 혈중 leptin의 독립적인 예후인자로서의 유용성을 검증하고자 한다.
제안 방법
- 1) 인구통계학적 특성 및 병력: 연령, 성별, 원발암 부위, 전이 여부를 조사하였다. 수술, 항암제 치료, 방사선 치료, 면역 치료, 호르몬 치료 등의 암 치료 경력과 고혈압, 당뇨와 같은 만성 질환 동반 유무를 조사하였다.
- 2) 신체계측 및 임상증상: 혈압, 체온, 맥박 등의 활력증 후를 측정하였고, 체질량지수 측정이 가능했던 48명에서 체질량지수를 측정하였다. ECOG 기능상태지수를 평가하였으며, 통증강도는 숫자 통증 등급(Numeric Rating Scale, NRS)을 이용하여 0점에서 10점으로 평정하였다.
- 3) 예측인자 혈액검사: 백혈구 수(4.5∼11.0×103 /μl) 및혈색소(13.5∼17.5 g/dl), Aspartate aminotransferase (AST) (10∼44 IU/L), Alanine aminotransferase (ALT) (10∼44 IU/L), 총 빌리루빈(0.2∼1.2 mg/dl), albumin (3.3∼5.1 g/dl), C-반응성 단백질(0∼5 mg/L), 총 콜레스테롤(130∼230 mg/dl) 검사를 실시하였다.
- 4) Leptin의 측정: 오전 6∼8시에 채혈된 공복 상태의 혈액에서 원심분리기로 분리하여 -70℃에 보관되어 있던 혈청을 이용하여 leptin 값을 측정하였다.
- Leptin과 암의 종류에 따른 상관 관계를 알아보기 위해 소화기암과 비소화기암의 범주, 비만과 관련이 있다고 알려진 대장ㆍ직장암, 유방암, 난소암(11)과 나머지 암의 범주, 이 두 범주로도 따로 나누어 분석을 시행하 였다. 소화기암에는 WHO에 따른 ICD-10의 분류에 따라 식도암, 위암, 십이지장암, 대장ㆍ직장암, 간담도암, 췌장암을 포함시켰으며 간담도암을 포함하여 두 가지 암에 함께 걸린 2명도 소화기암 범주에 넣어 분석하였다.
- 본 연구 분석의 대상자 수가 61명으로 비교적 많지 않음을 감안하여 생존기간에 영향을 미치는 인자에 대한 단변량 분석에서 P value 0.1 미만으로 유의성을 보이는 변수들을 대상으로 다변량 분석을 실시하였다. 즉, 주 변수인 leptin과 단변량 분석에서 P value이 0.
- 그러나 일부 연구에서 leptin과 albumin, total cholesterol 등이 통계적으로 유의한 연관성이 없다는 보고(17)가 있었다. 본 연구에서는 leptin 수치와 albumin, total cholesterol 모두 통계적으로 유의한 양의 상관 관계를 보였으며, 이를 분석에 넣어 보정하였다. 그러나 말기암환자의 특성상 체질량지수의 측정이 어려워 총 61명 중 48명에서만 측정하여 보정할 수 있었다.
- Leptin과 암의 종류에 따른 상관 관계를 알아보기 위해 소화기암과 비소화기암의 범주, 비만과 관련이 있다고 알려진 대장ㆍ직장암, 유방암, 난소암(11)과 나머지 암의 범주, 이 두 범주로도 따로 나누어 분석을 시행하 였다. 소화기암에는 WHO에 따른 ICD-10의 분류에 따라 식도암, 위암, 십이지장암, 대장ㆍ직장암, 간담도암, 췌장암을 포함시켰으며 간담도암을 포함하여 두 가지 암에 함께 걸린 2명도 소화기암 범주에 넣어 분석하였다.
- 1) 인구통계학적 특성 및 병력: 연령, 성별, 원발암 부위, 전이 여부를 조사하였다. 수술, 항암제 치료, 방사선 치료, 면역 치료, 호르몬 치료 등의 암 치료 경력과 고혈압, 당뇨와 같은 만성 질환 동반 유무를 조사하였다. 채혈 당일 비스테로이드성 진통소염제, 마약성 진통제의 투약 여부를 조사하였다.
- 최종 추적 관찰일은 원내 사망일, 혹은 퇴원일이나 전원일이고 연구 종료 당시 생존 시는 연구 종료일이 되었다. 즉, 환자가 원내 사망한 경우는 사건이 발생한 경우로 정의하였고, 사망 전 퇴원, 전원, 또는 연구 종료 시까지 생존해있는 경우 등은 중도절단 자료(censored data)로 간주하였다.
- 수술, 항암제 치료, 방사선 치료, 면역 치료, 호르몬 치료 등의 암 치료 경력과 고혈압, 당뇨와 같은 만성 질환 동반 유무를 조사하였다. 채혈 당일 비스테로이드성 진통소염제, 마약성 진통제의 투약 여부를 조사하였다.
대상 데이터
- 2009년 7월부터 2010년 7월까지 고려대학교 구로병원 완화의료센터에 말기암으로 의뢰된 환자(입원, 외래)로, 말기암으로 진단을 받은 환자, 만 20세 이상 성인, 환자 본인이나 대리인(가족)이 연구 참여에 동의한 환자를 포함하였으며, 적극적인 항암 치료(수술, 약물요법)나 방사선 치료를 받고 있는 환자, 갑상선 기능 이상자(최근 1개월 이내 검사 수치로 확인), 각성제를 복용중인 자, 혈액암환자, 투석을 받고 있는 환자, 채혈일 기준 2주이내 수혈을 받은 환자, 등록 당시 발열이 나거나(37.8℃ 이상) 감염증세로 항생제를 투여 중인 환자는 제외한 69명을 대상으로 하였다.
- 본 연구에서는 leptin 수치와 albumin, total cholesterol 모두 통계적으로 유의한 양의 상관 관계를 보였으며, 이를 분석에 넣어 보정하였다. 그러나 말기암환자의 특성상 체질량지수의 측정이 어려워 총 61명 중 48명에서만 측정하여 보정할 수 있었다.
데이터처리
- Leptin과 각 항목 간의 연관성에 대해서는 Spearman’s correlation coefficient, Wilcoxon Rank Sum test, Kruskal-Wallis test를 실시하였다.
- 본 연구의 모든 통계분석은 SAS ver. 9.2를 사용하였으며, 분석결과의 통계적 유의성은 P value 0.05 미만으로 평가하였다. 다만, 다변량 분석을 위한 위험 인자는 단변량 분석시 P value 0.
- 연구 대상자들로부터 관찰된 평균 생존기간은 KaplanMeier 생존분석법을 사용해 추정하였으며, 이들의 생존 기간에 영향을 미치는 요인들을 파악하기 위해 단변량 콕스 비례위험 회귀분석(Cox’s proportional hazard regression analysis)을 실시하였다.
- 연구 대상자들의 일반적 특성은 인원 수 및 백분율 또는 평균 및 표준편차로 요약하였다. Leptin과 각 항목 간의 연관성에 대해서는 Spearman’s correlation coefficient, Wilcoxon Rank Sum test, Kruskal-Wallis test를 실시하였다.
- 즉, 주 변수인 leptin과 단변량 분석에서 P value이 0.1 미만 으로 유의하게 나타난 성별, 나이, 백혈구 수, AST, ALT, 총 빌리루빈, albumin, CRP, 소화기암 등을 보정하여 다변량 콕스의 비례위험 회귀분석(multivariate Cox’s proportional hazard regression analysis)을 실시하였다.
- 혈장 leptin 농도 수준과 생존기간과의 관계를 평가하기 위해, 단변량 분석 결과 생존기간에 영향을 미치는 것으로 나타난 변수들 중(P value＜0.1) 일부의 효과를 통제하면서 주된 연구대상 변수인 혈장 leptin 농도 수준이 환자들의 생존기간에 미치는 영향을 평가하기 위해 다중 콕스 비례위험 회귀모형(multiple Cox’s proportional hazard regression model)을 사용한 다변량 분석을 시행하였다.
이론/모형
- 2) 신체계측 및 임상증상: 혈압, 체온, 맥박 등의 활력증 후를 측정하였고, 체질량지수 측정이 가능했던 48명에서 체질량지수를 측정하였다. ECOG 기능상태지수를 평가하였으며, 통증강도는 숫자 통증 등급(Numeric Rating Scale, NRS)을 이용하여 0점에서 10점으로 평정하였다.
- 상품화된 키트(Human Leptin ELISA kit, Millipore, USA)를 사용하여 효소면역 측정법(Enzyme linked immunosorbant assay, ELISA)으로 측정하였으며, 이 측정법의 참고치는 8.02∼27,788 pg/ml이며 민감도는 6.4 pg/ml이다.
성능/효과
- 총 69명의 환자 중 8명은 혈중 leptin이 검출 되지 않아 분석대상에서 제외하였다. Leptin이 검출된 61명 중 45명(73.77%)이 최종 추적 관찰일까지 사망한 것으로 나타났으며, 16명의 환자는 최종 추적 관찰 일까지 생존 하거나 퇴원 혹은 전원한 것으로 나타나 중도절단되었다. 자료의 중도절단율(censoring rate)은 26.
- 이 밖에도 혈압, 나이는 leptin과 통계적으로 유의한 양의 상관 관계를 보였으며 WBC, total bilirubin, CRP는 leptin과 통계적으로 유의한 음의 상관 관계를 보였다. 그러나 맥박수, 체온, 혈색소, AST, ALT, 통증강도는 leptin과 통계적으로 유의한 상관 관계가 없었다(Table 3).
- 체질량지수, 혈색소, 총 콜레스테롤, 비만 관련 암, 통증 강도, ECOG 기능 상태 지수 등에 따른 생존기간에는 통계학적으로 유의한 차이가 없었다. 그러나 여자에 비해 남자가(P=0.0466), 백혈구 증다증이 있는 경우가 (P＜0.0001), C-반응성 단백질이 상승하는 경우에(P= 0.0028), AST 상승한 경우에(P=0.0004), ALT 상승한 경우에(P=0.0005), 총 빌리루빈이 상승하는 경우에(P＜0.0001), albumin이 감소하는 경우에(P＜0.0001), 그리고 비소화기 암에 비해 소화기암에서(P=0.0173) 생존기간이 유의하게 짧은 것으로 나타났다(Table 4).
- 원발암을 비롯하여 비만과 관련된 암, ECOG 기능상태 지수는 leptin 농도와 통계학적으로 유의한 관련성을 보이지 못 했다. 그러나 여자에 비해 남자에서(P=0.0013) 유의하게 leptin 수치가 낮았으며, 소화기암환자가 비소 화기암 환자에 비해(P=0.0014), 전이가 없는 환자에서 전이가 있는 환자에 비해(P=0.0264), 사망한 환자에서 사망하지 않은 환자에 비해(P=0.0013) 유의하게 leptin 수치가 낮았다(Table 2).
- 001) 간 모두 통계적으로 유의한 양의 상관 관계를 보였다. 다른 영양 상태 지수인 총 콜레스테롤과 leptin간(correlation coefficient=0.325, P=0.0119), 알부민과 leptin간(correlation coefficient=0.372, P=0.0032)에도 통계적으로 유의한 양의 상관 관계를 보였다.
- 다변량 분석 결과, 성별, 나이, 백혈구 수, AST, ALT, 총 빌리루빈, albumin 및 CRP 수치의 효과를 통제한 상태에서 혈장 leptin은 환자들의 생존기간과 유의한 관계가 없는 것으로 나타났다(HR=1.00, P=0.1855)(Table 5).
- 이번 연구에서 혈장 leptin 농도는 생존기간 관련 다변량 분석에서 생존기간과의 통계학적 유의한 연관성을 증명하지는 못했으나 상관 관계 분석 및 단변량 분석상 생존기간과 통계적으로 유의한 관계를 갖는 것으로 나타났다. 다변량 분석상 total bilirubin, albumin은 생존기간과 유의한 연관성을 보였다. 연구에 포함된 61명의 환자 중 연구 기간 내에 사망을 확인한 경우가 45명임을 고려해 볼 때 말기암환자에서 혈장 leptin 농도가 생존기간과 관련이 있다거나 혹은 전혀 관련이 없다고 섣불리 결론 내릴 수는 없다.
- 또한 악액질이 나타난 환자의 경우 항암요법이나 방사선치료에 대해 적은 반응을 보이고 좀 더 심각한 부작용을 경험하는 것으로 알려져 있다(5). 따라서 암환자들에서 적절한 시기에 알맞은 영양 공급은 치료에 대한 순응도를 높이고 심각한 부작용을 완화 시키며 결과적으로 환자의 삶의 질을 높일 수 있다.
- Leptin은 식욕을 억제하는 호르몬이자 주로 지방세포에서 분비된다. 상관 관계 분석 결과 소화기암환자에서 비소화기암환자에 비해 leptin 수치가 유의하게 낮은 것으로 나타났고 단변량 분석 결과 소화 기암 환자가 유의하게 생존기간이 더 짧았다(Table 2, 4). 이는 말기암환자 중 특히 소화기암환자에서의 leptin 수치가 생존기간을 유추하는 데 도움이 될 수도 있음을 시사한다고 볼 수 있다.
- 생존기간과 leptin (correlation coefficient=0.393, P=0.0017), 체질량지수와 leptin (correlation coefficient=0.547, P＜0.001) 간 모두 통계적으로 유의한 양의 상관 관계를 보였다. 다른 영양 상태 지수인 총 콜레스테롤과 leptin간(correlation coefficient=0.
- 둘째로, 생존기간에 미치는 여러 인자들을 분석하는 통계적 검정을 하기에는 표본수가 적었다. 셋째로, leptin에 영향을 줄 가능성이 있는 약물 및 아미노산, 중성지방 등에 대한 측정이 모두 되지 않아 이들에 대한 보정이 이루어지지 않았다.
- 연구 대상자들의 평균 leptin 수치를 구하는 과정에서 표준편차가 매우 큰 폭의 값을 보였는데(Table 1), 이는 체질량지수 혹은 원발암의 종류에 따른 데서 기인할 것으로 생각되었다. Leptin은 식욕을 억제하는 호르몬이자 주로 지방세포에서 분비된다.
- 이 밖에도 혈압, 나이는 leptin과 통계적으로 유의한 양의 상관 관계를 보였으며 WBC, total bilirubin, CRP는 leptin과 통계적으로 유의한 음의 상관 관계를 보였다. 그러나 맥박수, 체온, 혈색소, AST, ALT, 통증강도는 leptin과 통계적으로 유의한 상관 관계가 없었다(Table 3).
- 이번 연구에서 혈장 leptin 농도는 생존기간 관련 다변량 분석에서 생존기간과의 통계학적 유의한 연관성을 증명하지는 못했으나 상관 관계 분석 및 단변량 분석상 생존기간과 통계적으로 유의한 관계를 갖는 것으로 나타났다. 다변량 분석상 total bilirubin, albumin은 생존기간과 유의한 연관성을 보였다.
- 체질량지수, 혈색소, 총 콜레스테롤, 비만 관련 암, 통증 강도, ECOG 기능 상태 지수 등에 따른 생존기간에는 통계학적으로 유의한 차이가 없었다. 그러나 여자에 비해 남자가(P=0.
후속연구
- 따라서 여명을 예측하기 위한 다양한 연구들이 진행되고 있고 여러 예후 지수들이 개발되고 있다. 많은 수의 말기암환자가 암성 식욕부진-악액질 증후군으로 인하여 사망에 이르는 상황에서 leptin이 암성 악액 질의 조절인자로서 대두되고 있는 바, leptin이 의미 있는 여명 예측 인자로서 활용될 수 있을 것으로 생각되었다.
- 본 연구의 제한점들은 다음과 같다. 첫째로, 일개 병원을 대상으로 시행하였기 때문에 일반화하는 데는 제한점이 있겠다. 둘째로, 생존기간에 미치는 여러 인자들을 분석하는 통계적 검정을 하기에는 표본수가 적었다.
- 하지만 상관 관계 분석상 leptin이 생존기간과 통계적으로 유의한 관련성을 보인 것으로 미루어 볼 때, leptin이 말기암환자, 특히 소화기암 환자의 여명 기간을 예측하는 하나의 인자가 될 가능성에 대해 생각해 볼 수 있다. 표본 수를 늘려 다양한 약물의 사용 여부, albumin, total cholesterol 이외의 영양 상태 지수 등 leptin과 관련이 있을 수 있는 더 많은 인자들을 고려한 대규모 연구를 시행한다면 leptin과 생존 기간과의 관계를 규명하는데 도움이 될 것으로 보인다.
※ AI-Helper는 부적절한 답변을 할 수 있습니다.