[논문]의료용 소재를 위한 고분자-무기 하이브리드

곽경현; 오제민; 최진호

문제 정의

본 특집에서는 의료용 소재로 활용 가능한 다양한 고분자-무기물 하이브리드 시스템 중 대표적인 물질들을 중심으로 그 물성이나 합성법, 응용에 대하여 살펴보았다. 고분자와 무기물은 각각의 분야에서도 매우 많은 연구들이 진행되어 왔으며, 특히 최근의 나노기술의 발전에 힘입어 분자 수준의 격자 조작 및 물질 제어 기술이 가능하게 되어 원하는 물성을 쉽게 제어할 수 있는 단계에 이르렀다.
고분자-무기물하이브리드 소재는 기존에 알려진 생체 내의 하이브리드 소재의 기능성을 뛰어 넘어 새로운 시너지 효과 및 지능형 소재로서 확장될 가능성을 갖고 있다. 본 특집에서는 주로 약물전달체나 생체재료 등과 같은 의료용 소재로서 적용될 수 있는 고분자-무기물 하이브리드 소재에 대하여 살펴보고, 이러한 bio-inspired 기술이 향후 어떻게 발전되어 나갈 수 있는지에 대하여 생각해 보고자 한다.
아래에서는 우선 무기물과 고분자 사이에 하이브리드를 유도하는 일반적인 방법 및 이렇게 얻어진 하이브리드 소재의 특징에 대해서 간략하게 설명한 후, 구체적으로 의료용 소재로서 고분자-무기물질 하이브리드 소재가 어떻게 얻어지게 되고, 어떠한 기능성을 갖는지 탐색해 보고자 한다.
즉, 하이브리드 소재는 바이러스 입자에 대한 백신 전달체로서 작용하는 것임을 알 수 있다. 이 연구는 의료용 소재 분야에서 좀 더 폭넓은 응용을 위한 고분자-무기물 하이브리드의 개척에 새로운 가능성을 열어주고 있다.
이 연구에서는 다양한 종횡비로 합성된 하이드록시아파타이트 나노화이버를 polydimethylsilicone(PDMS) 매트릭스 내에 도입하여 하이브리드화하였으며, 하이드록시아파타이트의 종횡비가 클수록 더 높은 물리·화학적 특성이 얻어짐을 밝혔다.
⁴⁶ 또 다른 연구에서는 생체친화적이고, 골유도율이 높은(osteoinductive) 골-생체재료를 위하여 콜라겐 고분자와 하이드록시아파타이트가 하이브리드화된 물질이 개발되기도 하였다. 이 연구에서는 하이드록시아파타이트가 콜라겐 스캐폴드에 균일하게 분포되도록 합성되었으며, 이러한 물질의 개발은 높은 골유도율을 갖는 생체재료 개발은 물론이고, 기계적 강도와 물성이 향상된 새로운 생체 재료를 개발하는 데에도 많은 정보를 제공할 수 있다.⁴⁷ 한편으로는 조직공학적 응용성을 지닌 생체재료를 구현하기 위하여 하이드록시아파타이트와 생분해능이 높은 고분자인 poly(ethylene glycol) maleate citrate(PEGMC)를 하이브리드화 한 물질이 개발되기도 하였다.
이 절에서는 고분자-무기물질 하이브리드 소재의 특성이나 합성법을 소개하고자 한다. 고분자의 경우 의료용 소재로 사용하기 위한 고분자에 국한하지 않고, 다양한 고분자에 대하여 예를 들고 있으며, 무기물질의 경우에는 주로 2차원 층상형 무기물질 중 하나인 층상형 금속 수산화물을 예로 들어 소개하고자 한다.
이 절에서는 대표적으로 하이드록시아파타이트와 고분자와의 하이브리드를 통한 새로운 생체재료의 응용에 대해서 살펴보도록 한다. 매우 많은 연구논문에서 하이드록시아파타이트와 고분자의 하이브리드를 통하여 뼈를 재생할 수 있는 조직공학적 소재로서의 생체재료나 뼈에 삽입할 수 있는 임플란트로서의 생체재료를 보고하고 있다.
또한, 종횡비(aspect ratio)가 매우 크기 때문에 1차원 사슬이 주를 이루는 고분자와 함께 사용이 되었을 때 매우 독특한 물리화학적 성질을 나타낼 수 있다. 이 절에서는 층상형 무기물을 이용한 고분자-무기물 하이브리드의 연구사례를 소개하고자 한다. 특히 연구 목적에 따라 약물전달체 및 조직공학에 대한 연구 결과를 중심으로 소개하고, 이러한 bio-inspired 하이브리드 소재가 지닐 수 있는 앞으로의 발전 가능성에 대하여 논하고자 한다.
이 연구에서는 다양한 종횡비로 합성된 하이드록시아파타이트 나노화이버를 polydimethylsilicone(PDMS) 매트릭스 내에 도입하여 하이브리드화하였으며, 하이드록시아파타이트의 종횡비가 클수록 더 높은 물리·화학적 특성이 얻어짐을 밝혔다. 이러한 연구는 생체 재료로서의 소재가 갖는 기계적 강도에 대하여 연구한 것으로서 향후 실용화 단계에서 중요한 정보를 제공해 준다.⁴⁶ 또 다른 연구에서는 생체친화적이고, 골유도율이 높은(osteoinductive) 골-생체재료를 위하여 콜라겐 고분자와 하이드록시아파타이트가 하이브리드화된 물질이 개발되기도 하였다.
6 μm에 이르기까지 큰 차이를 보이는 것으로 보고되었다. 이러한 자극 감응성 하이브리드 소재는 특정 pH에서 약물을 방출하거나 담지하는 특성을 지니고 있기 때문에 생체 재료로서 사용될 수 있는데, 이 연구에 따르면 소염약물인 이부프로펜(ibuprofen)과 형광염료인 에오신(eosin)의 pH 의존적인 방출 연구를 통하여 그 성능이 평가되었다. 비슷한 접근법으로서 Zhuk 연구팀은 layer-by-layer 방법으로 고분자-무기물 하이브리드 소재 필름을 합성하기도 하였다.
점토화합물을 이용한 경우와 마찬가지로, 이 연구에서도 UDCA가 층간삽입된 층상형 금속 수산화물 표면에 음이온성 고분자인 Eudragit® S-100을 코팅함으로 인하여 약물의 방출을 조절하고자 하였다.
이 절에서는 층상형 무기물을 이용한 고분자-무기물 하이브리드의 연구사례를 소개하고자 한다. 특히 연구 목적에 따라 약물전달체 및 조직공학에 대한 연구 결과를 중심으로 소개하고, 이러한 bio-inspired 하이브리드 소재가 지닐 수 있는 앞으로의 발전 가능성에 대하여 논하고자 한다.

제안 방법

이렇게 제조된 하이브리드 소재에 바이러스를 도입하여 이 새로운 고분자-무기물 하이브리드가 인플루엔자 백신으로서의 가능성을 갖고 있는지 확인하였다(그림 6(A)). Balb/c 생쥐에 비강 및 근육 주사를 통해서 바이러스 입자를 주사하였으며, 바이러스 입자를 주사할 때 고분자-무기물 하이브리드에 도입된 형태와 도입되지 않은 형태로 나누어 각각 실험을 수행하였다. 이와 같이 백신이 주사된 후 각 실험용 생쥐에 바이러스 항원을 주입하여 감염을 유도한 후 시간에 따른 몸무게의 감소를 평가하였다.
무기물과 고분자의 하이브리드 소재를 제조하는 방법은 여러가지가 있지만, 이 절에서는 주로 층상형 금속 수산화물과 고분자의 경우를 예로 들어 여섯 가지의 합성 전략을 소개하고자 한다(그림 2). 이들 합성 방법은 (1) 고분자 층간 삽입법, (2) 단량체 층간 삽입 및 자가 중합법, (3) 융해혼합법, (4) 표면개질된 층상형 물질의 혼합법, (5) 표면 개질된 층상형 물질 수용액의 혼합법, 그리고 (6) 표면개질된 층상형 물질 수산화물 수용액과 고분자의 자가 중합법 등으로서 구체적인 합성법은 다음 부분에서 설명된다(그림2).
³⁷ 이 연구에서 그들은, 세피올라이트의 실란올 그룹과 잔탄검에 있는 하이드록실 기능기 간에 수소결합을 유도하여 잔탄검-세피올라이트 하이브리드를 제조하였다. 이렇게 제조된 하이브리드 소재에 바이러스를 도입하여 이 새로운 고분자-무기물 하이브리드가 인플루엔자 백신으로서의 가능성을 갖고 있는지 확인하였다(그림 6(A)). Balb/c 생쥐에 비강 및 근육 주사를 통해서 바이러스 입자를 주사하였으며, 바이러스 입자를 주사할 때 고분자-무기물 하이브리드에 도입된 형태와 도입되지 않은 형태로 나누어 각각 실험을 수행하였다.
Balb/c 생쥐에 비강 및 근육 주사를 통해서 바이러스 입자를 주사하였으며, 바이러스 입자를 주사할 때 고분자-무기물 하이브리드에 도입된 형태와 도입되지 않은 형태로 나누어 각각 실험을 수행하였다. 이와 같이 백신이 주사된 후 각 실험용 생쥐에 바이러스 항원을 주입하여 감염을 유도한 후 시간에 따른 몸무게의 감소를 평가하였다. 그림 6(B)를 보면 감염되지 않은 대조군의 쥐들은 몸무게의 변화가 거의 없는 것을 알 수 있는데, 이는 고분자-층상형 무기물 하이브리드 소재에 바이러스 입자를 탑재한 백신으로 예방주사를 맞은 쥐에서도 비슷한 패턴으로 관찰된다.
그림 2. 층상형 금속 수산화물을 중심으로 한 고분자 하이브리드 소재의 제조 방법: (1) 고분자 층간삽입법, (2) 단량체 층간삽입 및 자가 중합법, (3) 융해-혼합법, (4) 표면 개질 층상형 무기물질 혼합법, (5) 표면 개질된 층상형 금속 수산화물 수용액의 혼합법, 그리고 (6) 표면 개질 금속 수산화물과 단량체 자가 중합을 통한 하이브리드화.

성능/효과

Zhang 연구팀에서는 우선 DS를 층간삽입 반응으로 층상형 금속 수산화물에 도입한 후 이 물질로부터 고분자-층상형 무기물 하이브리드를 합성한 바 있다.¹⁰ 이 방법에 따라 제조된 하이브리드 소재의 기계적 강도는 크게 향상되지 않았으나, 난연 특성이 확보된 점에서 물성의 향상을 확인해 볼 수 있었다. Nyambo 연구팀에서는 층상형 금속 수산화물에 용해혼합법을 도입하여 벤조산(benzoate), 아미노벤조산(aminobenzoate), 벤조황산염(benzosulfonate), 벤조 인산염(benzophosphonate)과 같은 음이온으로 표면 개질을 수행하였고, 이 표면개질 물질을 이용하여 PMMA와 층상형 금속 수산화물 간의 하이브리드 소재를 제조하였다.
14 도데실황산염이 층간삽입된 층상형 금속 수산화물은 사이클로헥세인 용매에 우선 분산되고 섭씨 50도에서 30분 동안 THF 용매에 의하여 PVC와 함께 용해되어 섞어졌고, 결과적으로 층상형 금속 수산화물이 균일하게 분산된 PVC 하이브리드 소재를 얻을 수 있었다. 하이브리드화 결과, 고분자가 분해될 경우 생성되는 기체의 확산 경로가 증가하고, 고분자 소재의 열적 안정성이 향상됨을 확인할 수 있었다.
Eudragit® S-100으로 코팅했을 경우, 2시간 동안 각각 pH 8.0과 6.8에서 방출되는 UDCA는 각각 60.2%와 91.9%로 매우 높은 양이 방출됨을 관찰할 수 있었으며, 산성인 pH 1.2에서는 약물 방출이 거의 관찰되지 않았다.
층상형 물질 중 하나인 세피올라이트를 콜라겐과 하이브리드화할 경우, 콜라겐을 분해하는 효소인 콜라게나제로부터 고분자를 보호할 수 있다. 이 논문에 따르면 콜라게나제가 콜라겐을 분해하기 이전에 점토에 부착되기 때문에 콜라겐을 보호하는 역할을 할 수 있는데, 콜라겐만 존재할 경우에 비하여, 하이브리드는 효소에 의한 콜라겐 분해가 절반 가량으로 줄어든다고 한다.³⁶
8인 경우는 소장을 통과할 경우를 모사한 조건이다. 이 실험 결과로서 고분자-층상형 무기물 하이브리드 소재가 특정 약물에 대하여 pH 의존적인 약물 용출을 가능하도록 하는 것을 알 수 있다.
⁴⁷ 한편으로는 조직공학적 응용성을 지닌 생체재료를 구현하기 위하여 하이드록시아파타이트와 생분해능이 높은 고분자인 poly(ethylene glycol) maleate citrate(PEGMC)를 하이브리드화 한 물질이 개발되기도 하였다. 이 연구에서 개발된 PEGMC-하이드록시아파타이트 하이브리드 소재는 주사 가능한 스캐폴드로서의 가능성을 갖는 것으로 평가되고 있다.⁴⁸
¹⁴ 도데실황산염이 층간삽입된 층상형 금속 수산화물은 사이클로헥세인 용매에 우선 분산되고 섭씨 50도에서 30분 동안 THF 용매에 의하여 PVC와 함께 용해되어 섞어졌고, 결과적으로 층상형 금속 수산화물이 균일하게 분산된 PVC 하이브리드 소재를 얻을 수 있었다. 하이브리드화 결과, 고분자가 분해될 경우 생성되는 기체의 확산 경로가 증가하고, 고분자 소재의 열적 안정성이 향상됨을 확인할 수 있었다.

후속연구

¹¹ 또 다른 경우로는, Zammarano 연구팀에서 이축합출기를 통해 DBS가 층간삽입된 층상형 금속 수산화물과 폴리아마이드6 간의 하이브리드 소재를 합성한 것을 예로 들 수 있다.¹² 이 방법은 폴리에틸렌이나 폴리프로필렌 고분자와 층상형 금속 수산화물 간의 하이브리드 소재를 제조하는 것에도 응용될 수 있다.
이러한 DNA-무기물 하이브리드 소재는 장기간 DNA를 저장하거나 DNA를 기반으로 하는 분자 바코드에 이용될 수 있다.^41-42 아울러 펩타이드는 생체에 있어서 필수 영양소나 약물로 응용될 수 있기 때문에, 펩타이드-층상형 무기물 하이브리드 소재는 향후 식품 첨가물이나 새로운 약물전달 시스템으로 확장되어 연구될 수도 있다.^43-44
이 중 앞으로의 21세기에는 의료용 소재로서의 하이브리드 개발이 큰 수요와 함께 발전하게 될 것으로 전망된다. 고분자와 무기물, 양쪽의 독립적인 발전은 물론이고, 두 시스템 간의 하이브리드화에 대한 연구가 활발히 진행된다면, 인류가 바라는 건강한 삶을 구현할 수 있는 새로운 소재들이 개발될 수 있을 것이다.
상기 언급된 층상형 무기물 외에도 다양한 종류의 무기물들이 생체재료 개발을 위하여 고분자와 하이브리드 소재로 개발되고 있다. 대표적으로 뼈를 구성하고 있는 성분인 하이드록시아파타이트, 칼슘인산염과 같은 물질과 고분자의 하이브리드는 스캐폴드(scaffold)나 조직공학적 생체재료로 연구가 되고 있으며, 이 외에도 생체친화적이며 체내에서 상당히 반응성이 낮을 것으로 예상되는 실리카 입자와 고분자의 하이브리드, 자성 및 MRI 조영특성을 지니는 산화철과 고분자와의 하이브리드는 고분자를 기반으로 하는 생체 재료에 기계적 특성 뿐 아니라 화학적/생물학적 특성을 조절하는 데 있어서도 유리하게 작용할 것으로 생각된다.
고분자와 무기물은 각각의 분야에서도 매우 많은 연구들이 진행되어 왔으며, 특히 최근의 나노기술의 발전에 힘입어 분자 수준의 격자 조작 및 물질 제어 기술이 가능하게 되어 원하는 물성을 쉽게 제어할 수 있는 단계에 이르렀다. 따라서 고분자와 무기물을 서로 하이브리드화 할 경우 창출되는 신물질은 그 수를 헤아릴 수 없을 정도로 많을 것이며, 그에 대한 응용 연구 또한 다방면으로 이루어지게 될 것이다. 이 중 앞으로의 21세기에는 의료용 소재로서의 하이브리드 개발이 큰 수요와 함께 발전하게 될 것으로 전망된다.
³¹ 이 논문을 통하여, 그는 박리화된 층상형 금속 수산화물을 아가로스 하이드젤 수용액에 분산하는 것이 하이브리드 물질의 균질성을 높이는 하나의 방법으로 제시될 수 있다고 제안한 바 있다. 또한, 이렇게 제조된 아가 로스-층상형 금속 수산화물 하이브리드 소재는 음이온성 약물에 대한 용출 조절 시스템으로 발전될 수 있을 것으로 제안되었다.

핵심어	질문	논문에서 추출한 답변
	고분자의 개념을 확립시킨 사람은 누구인가?	20세기에 들어서면서 인류의 소재에 대한 활용은 새로운 전환의 국면을 맞게 되는데, 이는 고분자라는 새로운 소재의 출현이 바로 그것이다. 1930년에 슈타우딩거(Staudinger)에 의하여 고분자의 개념이 확립되고, 석유화학의 발전으로 다양한 탄소 단량체들이 산업적으로 생산되게 되었고, 이에 따라 인류의 고분자 소재 활용은 비약적으로 발전하게 되었다. 21세기를 살아가는 인류는 소재 개발에 있어서 또 한번의 전환점을 맞이하게 되는데, 이른바 나노기술의 발전으로 인한 분자수준의 하이브리드화 기술이다.
	석기는 무엇을 이용한 도구인가?	인류가 사용해 온 도구의 쓰임새와 성능은 그 소재의 종류에 따라서 결정되어 왔는데, 세라믹(무기물), 금속, 고분자가 3대 소재로서 널리 알려져 있다. 선사시대부터 사용된 인류의 도구인 석기는 광물의 일종인 석재를 이용한 것으로, 알루미노실리케이트를 기반으로 하는 금속산화물이나 금속 수산화물 등이 주요 성분으로서 세라믹(무기물) 소재에 해당한다. 이후 등장하게 되는 청동기나 철기는 금속 소재에 해당하며, 역사적으로 ‘철’이라는 금속 소재를 자유자재로 생산하고 사용한 민족은 다른 민족에 비하여 더 큰 영향력과 지배력을 행사해 왔다.
	하이브리드 소재 창출을 가능하게 한 기술은 어떠한 기술의 발전으로 이루어 진 것인가?	1930년에 슈타우딩거(Staudinger)에 의하여 고분자의 개념이 확립되고, 석유화학의 발전으로 다양한 탄소 단량체들이 산업적으로 생산되게 되었고, 이에 따라 인류의 고분자 소재 활용은 비약적으로 발전하게 되었다. 21세기를 살아가는 인류는 소재 개발에 있어서 또 한번의 전환점을 맞이하게 되는데, 이른바 나노기술의 발전으로 인한 분자수준의 하이브리드화 기술이다. 나노기술의 발전에 따라 기존의 3대 소재로 여겨지는 무기물, 금속, 고분자 물질들의 크기와 성능을 미세한 나노 수준에서 제어할 수 있게 되었고, 이렇게 크기가 조절된 나노 물질들은 벌크 상태에서는 발견할 수 없었던 다양한 물리화학적 성질들을 지니게 되었다.

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