[논문]자기조립 펩타이드 나노구조체: 인조단백질 소재 개발을 위한 최소론자적 접근법

최성주; 한상헌; 임용범

문제 정의

단백질의 구조는 1차 구조부터 4차 구조까지 분류한다. 간단하게 단백질의 3차원 구조의 형성에 관여하는 기본적인 법칙을 알아보자. 인조자기조립 펩타이드 나노구조체를 설계하는데 있어서 자연의 교훈을 이해하는 것은 매우 도움이 된다.
자기조립 펩타이드 나노구조체의 분류는 펩타이드의 기능, 화학적 구조, 나노구조적 성질 그리고 응용분야를 기준으로 하였다(표 1). 구체적 예를 살펴보기에 앞서, 일반적인 자기조립 과정과 자연계 단백질의 구조에 대한 기초를 알아보자. 보다 관심 있는 독자들은 자기조립 펩타이드 나노구조체에 구체적으로 기술한 최근 리뷰논문들을 참조하기 바란다.
본 특집에서는 자기조립 펩타이드 나노구조체 개발 분야에 대하여 전반적인 소개를 하고자 한다. 자기조립 펩타이드 나노구조체의 분류는 펩타이드의 기능, 화학적 구조, 나노구조적 성질 그리고 응용분야를 기준으로 하였다(표 1).
본 특집에서는 자기조립 펩타이드 나노구조체(self-assembled peptide nanostructure)에 관하여 다루고자 한다. 자기조립 펩타이드 나노구조체는 단일분자 펩타이드가 응집(aggregation)되어 생성된다.

가설 설정

(d) 이미 형성된 나노구조체들의 단순 혼합; 공조립이 일어나지 않게됨.

제안 방법

35 CPP Tat-based 양친매성 펩타이드에서 소수성 부분의 상대적인 부피 변화에 따른 구조적인 변화를 관찰하기 위하여, Tat-CPP의 N-말단에 1개부터 8개까지의 가지모양 지방산을 다양하게 합성하였다. 이 연구는 Tat-coated 나노구조의 형태, 크기, 안정성 등에 대한 조절이 간단한 분자 조절 방법을 통하여 가능하다는 점을 보였다(그림 5(a)).
42 잠재적인 나선 형성 부분과 자기조립에 이용될 부분을 거대고리형 펩타이드로 합성하여 이를 자기조립의 기본 단위로 이용하였다(그림 7(a)). 이러한 고리형 펩타이드는 자체의 고리형 구조를 통해 구조적 엔트로피를 낮춰주는 역할을 할 것이며, β-구조를 이루는 부분은 강력하고 안정된 구조를 형성하는 자기조립을 통해 나선 구조의 안정화에도 기여하게 될 것이다.
세포질내 β-barrel 단백질은 수용성이지만 막관통 단백질은 불수용, 양친매성 물질이다. 두 가지 형태를 모두 합성하기 위해 유기물질과 펩타이드가 동시에 존재하는 T형 단위체를 설계하였다(그림 3).
본 특집에서는 자기조립 펩타이드 나노구조체 개발 분야에 대하여 전반적인 소개를 하고자 한다. 자기조립 펩타이드 나노구조체의 분류는 펩타이드의 기능, 화학적 구조, 나노구조적 성질 그리고 응용분야를 기준으로 하였다(표 1). 구체적 예를 살펴보기에 앞서, 일반적인 자기조립 과정과 자연계 단백질의 구조에 대한 기초를 알아보자.

성능/효과

3 접힌 상태를 안정화시키기 위하여 접히지 않은 단백질보다 불리한 구조적 엔트로피를 보상하는데 에너지를 소모하는 등의 다양한 요인들의 영향으로, 접힌 상태는 접히지 않은 상태보다 단지 약 -5에서 -10 kcal/mol 정도의ΔGfolding가 더 안정할 뿐이다.
43 α-나선 구조와 β-병풍 구조를 동시에 지닌 고리형 펩타이드와 β-병풍 만을 형성하는 펩타이드의 공조립을 통해 관찰한 결과 다수의 나선 구조들이 단일 β-병풍 구조 표면에 존재하며 안정화되는 것으로 확인되었다(그림 7(c)).
또한 세포 독성 검사 결과, 안정성이 부족한 나노구조는 세포 원형질 막을 통과하는 과정에서 약한 결합으로 인해 파괴되거나 통과하지 못하고 그대로 남게 되면서 세포에 독성 물질로 작용하지만, 안정된 나노구조의 세포 독성 검사 결과는 Tat-CPP만 존재하는 분자의 결과와 거의 유사 하였다. 이 결과를 통해 구조의 안정화가 세포 독성에도 주요한 영향을 준다는 점을 확인하였다.
이러한 필라멘트 형상의 인조 바이러스는 집합체 형성 과정의 조절이 어려운 기존의 유전자 전달체의 단점을 극복하기 위한 것이다. 연구된 인조 바이러스는 siRNA와 소수성 약물 모두를 전달하는데 우수한 것으로 나타났다. 이는 조절가능한 바이러스의 형상에서 나타나는 것으로 표면 전하가 없어서 혈장 단백질과 결합하지 않고, carbohydrate ligands를 통해서 세포와는 결합을 잘하기 때문이다.
또한 세포 독성 검사 결과, 안정성이 부족한 나노구조는 세포 원형질 막을 통과하는 과정에서 약한 결합으로 인해 파괴되거나 통과하지 못하고 그대로 남게 되면서 세포에 독성 물질로 작용하지만, 안정된 나노구조의 세포 독성 검사 결과는 Tat-CPP만 존재하는 분자의 결과와 거의 유사 하였다. 이 결과를 통해 구조의 안정화가 세포 독성에도 주요한 영향을 준다는 점을 확인하였다.
³⁵CPP Tat-based 양친매성 펩타이드에서 소수성 부분의 상대적인 부피 변화에 따른 구조적인 변화를 관찰하기 위하여, Tat-CPP의 N-말단에 1개부터 8개까지의 가지모양 지방산을 다양하게 합성하였다. 이 연구는 Tat-coated 나노구조의 형태, 크기, 안정성 등에 대한 조절이 간단한 분자 조절 방법을 통하여 가능하다는 점을 보였다(그림 5(a)).
이는 조절가능한 바이러스의 형상에서 나타나는 것으로 표면 전하가 없어서 혈장 단백질과 결합하지 않고, carbohydrate ligands를 통해서 세포와는 결합을 잘하기 때문이다. 이 연구는 인조 바이러스의 형상과 크기 조절만을 통하여 문제점을 개선하였고 필라멘트 구조는 혈관 속에서도 강한 지속성을 보인다.^11,37
이 구조의 가장 큰 장점은 수용성 β-barrel의 형성 과정이 자연계 단백질의 형성 과정과 아주 유사하며 간단한 분자 구조 변형을 통하여서 막관통 단백질도 아주 우수하게 합성이 가능하다. 인공적으로 합성된 펩타이드를 이용하여 자연계 단백질과 동일한 구동력을 이용하여 나노반응 체나 이온, 저분자 물질 선택 통로, 새로운 항생제 등으로의 사용이 가능함을 보여주었다.
하지만 산업적으로 이용할만한 경제적 효용가치가 우수한 단백질을 개발하는 데에는 몇 가지 제약이 따른다. 첫째로, 열적으로 안정한 소수의 단백질을 제외하고 대부분의 단백질은 고온에서 기능을 잃는다. 단백질이 접히거나 자기조립하는 동안 소수성 상호작용, 수소 결합, 반데르발스 힘, 정전기 상호작용 등이 접히지 않은 상태의 단백질을 안정화 시킬 때 중추적인 역할을 한다.

후속연구

자연계 단백질의 복잡성과 인간이 감히 흉내내기 어려운 정교함을 고려 한다면, 최소론자적 접근법은 분명 한계나 위험성이 있을수 있다. 그럼에도 불구하고, 창의적인 접근법을 고안한다면 자연계 단백질보다 우수한 성능을 가진 물질을 개발할 수도 있을 것이다. 예를 들면 유-무기 복합화 등의 방법을 이용한다면 자연계 단백질이 수행할 수 없는 기능을 가지는 신소재의 개발도 가능할 수도 있다.
생물학적 체계에서 분자 기계로는 리보솜, 이어맞추기복합체(spliceosome), 핵공복합체(nuclear pore complex), 프로테아좀(proteasome), 샤페로닌(chaperonin), 광계복합체(photosystem complex) 등이 있다. 미래의 인조단백질 나노구조체 연구는 간단한 펩타이드 단위체들로 구성되어 천연 거대분자 조립체와 유사한 기능을 수행할 수 있는 bionanomachinery를 개발하는 방향으로 진행될 것이다.
이러한 고리형 펩타이드는 자체의 고리형 구조를 통해 구조적 엔트로피를 낮춰주는 역할을 할 것이며, β-구조를 이루는 부분은 강력하고 안정된 구조를 형성하는 자기조립을 통해 나선 구조의 안정화에도 기여하게 될 것이다.
예를 들면 유-무기 복합화 등의 방법을 이용한다면 자연계 단백질이 수행할 수 없는 기능을 가지는 신소재의 개발도 가능할 수도 있다. 자연으로부터의 교훈, 그리고 인공합성물들로부터의 교훈들을 잘 받아들이고 가공한다면, 획기적인 성능을 가진 펩타이드 기반 첨단 생체재료를 개발할 수 있을 것이다.
자기조립 펩타이드 나노구조체는 저분자 물질과 거대분자 물질 사이에서 자신의 위치를 확고히 다져 나가고 있는 중이다. 저분자 물질에 비하여서는 넓은 표면적과 구조적 복잡성을 확보하였으며, 거대 단백질에 비교하면 상대적으로 단순한 조작을 통해 다양한 구조와 기능을 가진 펩타이드 합성이 가능하다는 사실을 바탕으로 단백질의 원하는 부분만을 모방하여 응용할 수도 있다. 자연계 단백질의 복잡성과 인간이 감히 흉내내기 어려운 정교함을 고려 한다면, 최소론자적 접근법은 분명 한계나 위험성이 있을수 있다.

핵심어	질문	논문에서 추출한 답변
	단백질이 합성고분자와 비교하여 가장 두드러진 특징은?	하지만 합성고분자와 비교하여 단백질은 다양한 특징이 있다. 가장 두드러진 특징 중 하나는 단백질은 각자 고유의 아미 노산 서열에 따라 고유한 3차원 구조를 가진다는 점이다. n개의 잔기로 구성된 폴리펩타이드는 원칙적으로 8n개의구조를 가질 수 있다.
	단백질은 무엇으로 이루어져 있는가?	단백질은 폴리펩타이드(polypeptide)로 이루어져 있으며, 접힘(folding) 현상에 의하여 개별 단백질이 가진 고유의 생리기능에 적합한 3차원적(3D) 구조를 형성하고 있다. 즉, 모든 단백질은 그들만의 고유한 3D 구조를 가지고 있는 것이다.
	자기조립 펩타이드 나노구조체는 어떻게 생성되는가?	본 특집에서는 자기조립 펩타이드 나노구조체(self-assembled peptide nanostructure)에 관하여 다루고자 한다. 자기조립 펩타이드 나노구조체는 단일분자 펩타이드가 응집(aggregation)되어 생성된다. 지금까지 많이 연구되어 왔던 block copolymer, surfactant 등의 자기조립 단위체(self-assembly/supramolecular building block)에 비교한다면, 자기조립 펩타이드 나노구조체에서는 펩타이드가 응집이 되는 주체가 되는 것이다.

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