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문제 정의
- 본 연구는 국내의 정상군 남성과 여성을 대상으로 얻어진 대뇌 자기공명영상 데이터를 바탕으로, 정밀한 소뇌 템플릿과 소뇌 분석 방법론을 사용한 연구로서, 아직 세밀한 연구가 수행되지 않아 왔던 소뇌의 구조적 남여 차이를 회백질 밀도 측정 측면에서 살펴보고자 한 연구이다.
- 본 연구는 자기공명영상 촬영에서 얻어진 뇌영상 데이터를 바탕으로 정상군 남성과 여성의 소뇌의 차이를 알아보고자 진행하였다. 소뇌 분석에 특화된 뇌영상 데이터 분석 프로그램을 적용하여 분석한 결과로, 왼쪽 소뇌의 IV엽과 V엽에 속한 클러스터와 VIIIb엽에 속한 클러스터에서 남성이 여성에 비해 더 높은 밀도를 보임을 관찰하였고, 소엽별 분석에 있어서 일부 소엽에서 남성이 여성에 비해 더 높은 밀도를 보임을 관찰하였다.
제안 방법
- 재구성된 소뇌의 데이터는 SPM5에서 4 mm full width half maximum으로 편평화(smoothing) 한 뒤에 최종 분석에 사용하였다. SPM5 툴박스에서 SUIT를 통한 분석은 MATLAB(MathWorks, Natick, MA, USA) 프로그램 환경에서 실시하였다.
- 분리된 개별 소뇌 데이터의 정규화(normalization)는 Iternational Consortium for Brain Mapping 152 표준뇌(ICBM152 template)32)에 기초한 SUIT 표준뇌(template)를 기반으로 하여 수행하였다. T1-강조 영상에서 분리된 회질 영역의 정보에 개별 소뇌의 이진 화상을 적용하여 SUIT에서 제공하는 불편 소뇌 아틀라스 공간(unbiased cerebellar atlas space)에 맞추어 재구성(reslice) 하였다. 재구성된 소뇌의 데이터는 SPM5에서 4 mm full width half maximum으로 편평화(smoothing) 한 뒤에 최종 분석에 사용하였다.
- T2-강조(T2-weighted) 영상과 Fluid Attenuated Inversion Recovery(이하 FLAIR) 영상은 연구 피험자의 뇌 내 병변 및 구조적 이상을 판별하기 위하여 획득하였으며, 횡축 방향(axial view)으로 촬영하였다(T2-weighted image : TE = 118 ms, TR =3500 ms, 256 × 192 matrix ; FOV = 22 cm, FA = 90°, 3 NEX, 5 mm-thick slices, 1.5 mm skip, FLAIR image : TE = 145 ms, TR = 9900 ms, TI = 2250 ms, 256 × 192 matrix ; FOV = 22 cm, FA = 90°, 1 NEX, 5 mm-thick slices, 1.5 mm skip).
- 개별 연구 피험자의 T1-강조 영상 이미지 데이터를 1 × 1 ×1 mm3 복셀 크기의 Analyze 7.5 포맷 이미지 데이터로 변환하고, SUIT 개발자가 권장한 바와 같이 x, y, z축의 원점 좌표 정보를 전교련(anterior commissure)을 기준으로 일관되게 위치하도록 지정하였다.
- 집단 사이에 차이가 있는 뇌영역을 알아보기 위해 SPM5에 내장된 독립표본 T검정 분석툴을 사용하였고, 이때 공변량(covariate variable)으로 SUIT에서 산출된 28개 소엽(lobule) 회백질 정보를 바탕으로 산출된 회백질 소엽별 밀도값의 평균값과 해당 소엽의 면적을 곱한 값을 적용하였다. 뇌영역이 아닌 부분의 잡음이 결과로 산출되는 것을 방지하기 위해, SPM5 개발 그룹에서 권장한 값으로(absolute value, 0.1) 마스크를 씌워서 분석하였다. SPM5에서 남성과 여성 소뇌 분석 데이터들을 처리(image processing)하여 통계 분석 결과를 위한 이미지 데이터를 생성하였고, 다수의 복셀을 대상으로 하여 다중 분석으로 실시한 결과를 보정하기 위해 False Discovery Rate 방법으로 교정한 p 값이 0.
- 개별 연구 피험자의 T1-강조 영상 이미지 데이터 각각은 확률 지도에 따라 회질과 백질을 분리하여 별도의 데이터로 산출되었다. 소뇌 영역과 이에 인접한 중뇌, 연수 부위만을 별도의 이미지 데이터로 분리한 뒤(crop) 소뇌 영역을 이진 화상(binary image) 데이터로 생성하였다(isolation). 이진 화상 데이터 결과물을 전수 점검하여, 만약 소뇌 이외의 영역이 포함되어 있을 경우에는 소뇌가 아닌 부분을 수기로 제거한 뒤 다음 단계로 넘어가도록 했다.
- 영국 뇌영상 연구 그룹인 웰컴 트러스트 센터(Wellcome Trust Centre for Neuroimaging)에서 개발한 Statistical Parametric Mapping 5(이하 SPM5) 모듈과 SPM5를 기반으로 사용 가능한 툴박스인 SUIT27)를 이용하여 T1-강조 영상을 대상으로 소뇌 영역의 구조를 분석하였으며, 과정은 다음과 같다.
- 소뇌 영역과 이에 인접한 중뇌, 연수 부위만을 별도의 이미지 데이터로 분리한 뒤(crop) 소뇌 영역을 이진 화상(binary image) 데이터로 생성하였다(isolation). 이진 화상 데이터 결과물을 전수 점검하여, 만약 소뇌 이외의 영역이 포함되어 있을 경우에는 소뇌가 아닌 부분을 수기로 제거한 뒤 다음 단계로 넘어가도록 했다. 분리된 개별 소뇌 데이터의 정규화(normalization)는 Iternational Consortium for Brain Mapping 152 표준뇌(ICBM152 template)32)에 기초한 SUIT 표준뇌(template)를 기반으로 하여 수행하였다.
- T1-강조 영상에서 분리된 회질 영역의 정보에 개별 소뇌의 이진 화상을 적용하여 SUIT에서 제공하는 불편 소뇌 아틀라스 공간(unbiased cerebellar atlas space)에 맞추어 재구성(reslice) 하였다. 재구성된 소뇌의 데이터는 SPM5에서 4 mm full width half maximum으로 편평화(smoothing) 한 뒤에 최종 분석에 사용하였다. SPM5 툴박스에서 SUIT를 통한 분석은 MATLAB(MathWorks, Natick, MA, USA) 프로그램 환경에서 실시하였다.
- 남성과 여성으로 군을 나누어 소뇌의 회질 밀도의 차이를 비교하는 것은 VBM을 적용하였고 MATLAB을 기반으로 구현되는 SPM5를 사용하였다. 집단 사이에 차이가 있는 뇌영역을 알아보기 위해 SPM5에 내장된 독립표본 T검정 분석툴을 사용하였고, 이때 공변량(covariate variable)으로 SUIT에서 산출된 28개 소엽(lobule) 회백질 정보를 바탕으로 산출된 회백질 소엽별 밀도값의 평균값과 해당 소엽의 면적을 곱한 값을 적용하였다. 뇌영역이 아닌 부분의 잡음이 결과로 산출되는 것을 방지하기 위해, SPM5 개발 그룹에서 권장한 값으로(absolute value, 0.
대상 데이터
- T1-강조(T1-weighted) 영상은 3차원 spoiled gradient echo pulse sequence를 사용하여 시상 방향(sagittal view)으로 240장의 영상 데이터를 획득하였다(echo time ; TE = 1.4 ms, repetition time ; TR = 5.7 ms, inversion time ; TI = 400 ms, 256 ×256 matrix ; field of view ; FOV = 22 cm, flip angle ; FA =20°, 1 number of excitation ; NEX, 0.7 mm-slice thickness, no skip).
- 광고를 통하여 만 19세 이상의 건강한 성인을 연구 참여자로 모집한 뒤, 본 연구 참여 적합성에 대한 선별 검사를 시행하였으며, 다음의 제외 기준을 적용하여 최종적으로 남성 16명과 여성 20명으로 총 36명의 연구 참여자를 대상으로 연구를 수행하였다.
- 대뇌 자기공명영상은 3.0 Tesla GE whole body imaging system(이하 GE VH/i, Milwaukee, WI, USA)에서 획득하였다. 자기공명영상 촬영에 사용한 파라미터는 아래와 같다.
데이터처리
- 1) 마스크를 씌워서 분석하였다. SPM5에서 남성과 여성 소뇌 분석 데이터들을 처리(image processing)하여 통계 분석 결과를 위한 이미지 데이터를 생성하였고, 다수의 복셀을 대상으로 하여 다중 분석으로 실시한 결과를 보정하기 위해 False Discovery Rate 방법으로 교정한 p 값이 0.05 미만인 영역 중 100 복셀 이상이 군집을 이루고 있는 영역만이 결과로 산출되도록 하였다. 그리고 남성과 여성 사이에 차이가 발견된 클러스터에서 산출된 신호 값을 추출하여, STATA 11(StataCorp, College Station, TX, USA) 프로그램을 사용하여 독립표본 T검정을 실시하였다.
- 그리고 남성과 여성 사이에 차이가 발견된 클러스터에서 산출된 신호 값을 추출하여, STATA 11(StataCorp, College Station, TX, USA) 프로그램을 사용하여 독립표본 T검정을 실시하였다. 각 소엽별로 남성과 여성 사이에 차이가 있는가를 개략적으로 탐색해 보기 위해 SUIT에서 산출된 28개 소엽의 회백질 정보를 바탕으로 산출된 회백질 소엽별 밀도값의 평균값과 해당 소엽의 면적을 곱한 값을 SUIT 프로그램을 통해서 자동으로 산출하여 STATA 11 프로그램에서 독립표본 T검정을 실시하였다.
- 05 미만인 영역 중 100 복셀 이상이 군집을 이루고 있는 영역만이 결과로 산출되도록 하였다. 그리고 남성과 여성 사이에 차이가 발견된 클러스터에서 산출된 신호 값을 추출하여, STATA 11(StataCorp, College Station, TX, USA) 프로그램을 사용하여 독립표본 T검정을 실시하였다. 각 소엽별로 남성과 여성 사이에 차이가 있는가를 개략적으로 탐색해 보기 위해 SUIT에서 산출된 28개 소엽의 회백질 정보를 바탕으로 산출된 회백질 소엽별 밀도값의 평균값과 해당 소엽의 면적을 곱한 값을 SUIT 프로그램을 통해서 자동으로 산출하여 STATA 11 프로그램에서 독립표본 T검정을 실시하였다.
이론/모형
- 남성과 여성으로 군을 나누어 소뇌의 회질 밀도의 차이를 비교하는 것은 VBM을 적용하였고 MATLAB을 기반으로 구현되는 SPM5를 사용하였다. 집단 사이에 차이가 있는 뇌영역을 알아보기 위해 SPM5에 내장된 독립표본 T검정 분석툴을 사용하였고, 이때 공변량(covariate variable)으로 SUIT에서 산출된 28개 소엽(lobule) 회백질 정보를 바탕으로 산출된 회백질 소엽별 밀도값의 평균값과 해당 소엽의 면적을 곱한 값을 적용하였다.
- 이진 화상 데이터 결과물을 전수 점검하여, 만약 소뇌 이외의 영역이 포함되어 있을 경우에는 소뇌가 아닌 부분을 수기로 제거한 뒤 다음 단계로 넘어가도록 했다. 분리된 개별 소뇌 데이터의 정규화(normalization)는 Iternational Consortium for Brain Mapping 152 표준뇌(ICBM152 template)32)에 기초한 SUIT 표준뇌(template)를 기반으로 하여 수행하였다. T1-강조 영상에서 분리된 회질 영역의 정보에 개별 소뇌의 이진 화상을 적용하여 SUIT에서 제공하는 불편 소뇌 아틀라스 공간(unbiased cerebellar atlas space)에 맞추어 재구성(reslice) 하였다.
성능/효과
- 40대 정상군을 대상으로 최적화된 복셀기반 형태분석법 (optimized voxel-based morphometry)을 사용한 분석에서는 나이, 교육연한, 우세손, 두개내 부피(intracranial volume)를 통제한 상태에서 남성과 여성의 회백질 용적(volume)은 차이가 없었으나 부분적인 뇌 영역에서 남여 차이를 관찰하였고,1) 다양한 연령대의 남성과 여성의 대뇌 피질 두께 분석법(cortical thickness analysis)을 통해, 남성보다 여성에서, 또는 여성보다 남성에서 피질 두께가 더 두꺼운 영역을 조사한 바도 있으며, 최근에는 대뇌 피질 두께 분석법 연구에서도 남여 차이에 대한 결과가 소개된 바 있다.3)피질하 영역에 대한 남여 차이에 대한 연구로, 뇌 전체의 회백질 용적과 백질 용적을 통제한 후의 결과로 미상핵(caudate nucleus)과 측중격핵(nucleus accumbens) 에서는 남녀 간에 부피의 차이가 나지 않았지만, 창백핵(globus pallidus)와 조가비핵(putamen)에서는 남성의 부피가 더 컸음을 관찰한 바 있다.4)
- 또한 28개의 소엽(lobule)들을 분석한 결과로 왼쪽 소뇌의 IV, V 소엽, 오른쪽 소뇌의 IV, VIIIb, X 소엽이 여성보다 남성의 값이 높았으며(uncorrected p ＜ 0.001), 소뇌벌레의 경우에는 남성과 여성의 차이가 존재하지 않았다(Table 3). 이 결과들은 각 소엽별 남여 차이 경향성을 대략적으로 보고자 한 것으로 다중 분석을 보정하지 않은 결과이다.
- 본 연구의 결과는 기존에 수행된 소뇌의 용적 분석으로, 남성에게서 보다 더 용적이 크게 관찰되었던 결과와5)6) 일치하는 방향이며, 또한 본 연구의 결과로 차이를 보고한 영역이 소뇌의 왼쪽 반구에만 존재한다는 것은 기존의 소뇌 연구에 있어 좌우 편측성(laterality)을 보고한 연구 및7) 남성군은 여성군에 비해 소뇌의 전엽, 중앙 후엽(양쪽 V, VIIIb)의 회질 용적이 유의미하게 컸으며, 측면 후엽(양쪽 Crus II, 오른쪽 VIIb)의 회질 용적은 여성군이 유의미하게 컸던 연구결과33) 와 그 궤를 함께함을 알 수 있다.
- 이 연구의 결과로, 연령에 따라 소뇌의 용적은 감소하며, 소뇌와 배쪽 교뇌의 용적은 남성이 더 큰 것으로 나타났다. 소뇌 반구(cerebella hemisphere)와 전소뇌벌레(anterior vermis)에서 남녀의 용적 차이가 가장 크게 나타났고, 소뇌엽 VI, VII 영역에서는 남녀의 용적 차이가 가장 적게 나타나는 것으로 나타났다.5) 또한 수기 구획법의 연구결과로 남성의 소뇌 용적이 여성보다 큼을 발견한 연구도 있었다.
- 본 연구는 자기공명영상 촬영에서 얻어진 뇌영상 데이터를 바탕으로 정상군 남성과 여성의 소뇌의 차이를 알아보고자 진행하였다. 소뇌 분석에 특화된 뇌영상 데이터 분석 프로그램을 적용하여 분석한 결과로, 왼쪽 소뇌의 IV엽과 V엽에 속한 클러스터와 VIIIb엽에 속한 클러스터에서 남성이 여성에 비해 더 높은 밀도를 보임을 관찰하였고, 소엽별 분석에 있어서 일부 소엽에서 남성이 여성에 비해 더 높은 밀도를 보임을 관찰하였다.
- 남성과 여성의 차이에 대한 소뇌 영역 연구로 수기 구획법(manual tracing) 방법론으로 수행된 연구에서는 소뇌의 용적 분석을 수행하여 건강한 성인의 연령과 성별에 따른 소뇌와 배쪽 교뇌(ventral pons)의 용적의 차이를 밝혔다. 이 연구의 결과로, 연령에 따라 소뇌의 용적은 감소하며, 소뇌와 배쪽 교뇌의 용적은 남성이 더 큰 것으로 나타났다. 소뇌 반구(cerebella hemisphere)와 전소뇌벌레(anterior vermis)에서 남녀의 용적 차이가 가장 크게 나타났고, 소뇌엽 VI, VII 영역에서는 남녀의 용적 차이가 가장 적게 나타나는 것으로 나타났다.
- 1). 해당 영역에서 추출한 값을 가지고 실시한 분석에서 남성이 여성에 비해 높은 밀도값을 갖는 것으로 나타났다(IV엽과 V엽, t = 4.75, corrected p ＜ 0.001 ; VIIIb엽, t = 3.08, corrected p = 0.004)(Table 2).
후속연구
- 일부 존재했던 바, 현재까지 정밀한 소뇌 분석 방법론을 바탕으로 남성과 여성의 차이를 규명한 연구는 국내에서는 존재하지 않은 상황으로, 본 연구는 소뇌 분석에 특화된 새로운 툴을 바탕으로 소뇌의 남여 차이를 보았다는 면에서 강점을 지니고 있다. 또한 모든 분석을 자동으로만 수행하여 완료하지 않고, 중간 과정에서 산출된 결과물들을 전수 확인하여, 소뇌가 아닌 영역을 제거함으로써 자동적인 분석 과정에서 발생할 수 있는 결과물에서의 일부 오류 포함 가능성을 최소화 하기 위한 시도를 했다는 면은 본 연구결과를 해석함에 있어서의 신뢰성을 높이는 데 기여할 것이다.
- 본 연구의 제한점으로, 피험자 수가 적다는 면이 있으며 남성과 여성이 차이가 있는 소뇌 영역을 관찰했으나, 해당 영역에서 계산된 뇌영상 신호값의 의미 및 이 신호값들과 관련성이 있는 행동 측정값, 인지 기능 요소 측정값에 대한 탐색이 미흡하다는 면이 존재한다. 이에 차후에 보다 더 많은 정상군 남성과 여성을 대상으로 한 연구 및 소뇌의 기능과 관련된 행동 측정, 인지 기능 요소에 대한 측정을 함께 수행하여 소뇌 대상 뇌영상 데이터에서의 남여 차이에 대한 결과와 연관성을 갖는 임상 적인 면에 대한 연구가 이루어진다면 소뇌의 구조적, 기능적인 면에 대한 뇌영상학적 이해를 하는데 있어 더욱 기여할 수 있을 것으로 제언한다.
- 본 연구의 제한점으로, 피험자 수가 적다는 면이 있으며 남성과 여성이 차이가 있는 소뇌 영역을 관찰했으나, 해당 영역에서 계산된 뇌영상 신호값의 의미 및 이 신호값들과 관련성이 있는 행동 측정값, 인지 기능 요소 측정값에 대한 탐색이 미흡하다는 면이 존재한다. 이에 차후에 보다 더 많은 정상군 남성과 여성을 대상으로 한 연구 및 소뇌의 기능과 관련된 행동 측정, 인지 기능 요소에 대한 측정을 함께 수행하여 소뇌 대상 뇌영상 데이터에서의 남여 차이에 대한 결과와 연관성을 갖는 임상 적인 면에 대한 연구가 이루어진다면 소뇌의 구조적, 기능적인 면에 대한 뇌영상학적 이해를 하는데 있어 더욱 기여할 수 있을 것으로 제언한다.
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