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문제 정의
- 5) Hu 등6)에 따르면 LG 대립유전자는 activating protein(이하 AP)2 전사 요소의 결합부위에 변화가 생겨서 S 대립유전자와 동등한 기능을 가지고 있다고 알려져 있다. 따라서 5-HTT 유전자의 역할을 더 정확히 살펴보기 위해 본 연구에서는 5-HTTLPR L 대립유전자의 SNP 다형성을 확인한 삽대립 5-HTTLPR을 이용하였다.
- 따라서 본 연구에서는 알코올 의존 환자들을 대상으로 5-HTTLPR과 우울증 병발과의 관계를 알아보고 우울증 공존에 영향을 미치는 삼대립 5-HTTLPR과 생활사건 스트레스 빈도와 중요도의 상호작용을 확인하는 연구를 진행하고자 한다.
- 본 연구는 알코올 의존 환자 95명 중 우울군 63명과 비우울군 32명으로 대상으로 삼대립 5-HTTLPR과 생활사건 스트레스가 우울증 동반이환에 미치는 영향을 살펴 본 연구이다. 연구에 참여한 대상 연령을 40세 미만의 초기 청년기 성인으로 한정하여 이 시기의 알코올 의존 환자들의 우울증 발생에 미치는 영향을 확인할 수 있는 기회가 되었다.
- 본 연구의 결과는 삼대립 5-HTTLPR이 직접 우울증에 영향을 주기 보다는 스트레스에 취약한 유전자 다형성을 가진 사람이 스트레스에 대한 반응으로 우울증이 발생할 가능성을 말해준다. 이와 유사하게 유전자-환경 이론을 뒷받침하는 몇가지 결과들이 있다.
- 또한 본 연구에서는 알코올 의존 환자의 우울증 동반 여부에 삼대립 5-HTTLPR이 미치는 직접적인 영향에 대해 유의미한 결과가 나오지 않았다. 이러한 결과는 우울증 환자의 병리과정이 세로토닌 수송체의 유전성과 직접적인 관계가 없다는 기존의 연구 결과를 뒷받침한다. Lim 등25)은 주요우울장애과 세로토닌 수송체 유전자 다형성 사이에 유의한 관련성이 없다고 했으며 최근에 세로토닌 수송체 유전자와 생활사건 스트레스, 우울증 발병의 위험성과의 연관성을 살펴본 기존 26개 연구들을 메타 분석한 결과 유전형과 우울증 사이에 어떠한 연관성도 없었다는 것을 확인하였다.
가설 설정
- 14) 또한 알코올 사용장애를 동반하는 정신장애는 단독으로 발생하였을 때보다 더 심한 임상증상을 보이고 예후가 나쁜 것으로 알려져 있다.15) 따라서 알코올 의존을 경험하고 있는 환자들 중에 우울증 병발에 영향을 미칠 수 있는 요인들을 파악하여 사전에 관리를 하는 것이 장기적인 치료와 예후의 측면에서 중요할 것이다.
제안 방법
- L 대립유전자에서 rs25531 SNP를 확인하기 위해서 iPLEX Gold reaction kit(Sequenom, San Diego, CA, USA)를 이용하여 MALDI-TOF mass spectrometry analysis를 하였다.
- DNA를 주형으로 유전자의 정해진 시발체를 이용하였다. PCR 생성물은 전기영동에 의해 분리하여 자외선 투사기로 관찰하고 촬영하였다.
- 대상자들의 인구통계학적 배경을 조사하기 위해 나이와 성별, 종교, 직업, 결혼상태, 우울증의 가족력, 알코올 의존의 가족력을 조사하였다.
- 대상자로부터 5 mL의 정맥혈을 채취 후 Solgent Genomic DNA prep kit(Solgent, Daejeon, Korea)를 이용하여 genomic DNA를 추출하였다. DNA를 주형으로 유전자의 정해진 시발체를 이용하였다.
- 본 연구에서 스트레스 빈도 및 심각도를 통제 변인으로 하여, 유전자형에 따른 우울점수(BDI)의 차이는 유의미 하지 않았다. 하지만 스트레스의 심각도 척도의 고, 저에 따른 임상적진단으로 판단된 우울장애의 동반 유무는 S’S’ 군에서 통계적으로 유의미한 차이를 보였다.
- 삼대립 5-HTTLPR에 따른 스트레스 심각도 점수와 우울증 유무와의 관계를 살펴보았다. S’S’ 유전자형일 경우 스트레스 심각도 점수가 34점 이하일 때 우울증은 20.
- 삼대립 5-HTTLPR을 이대립유전자형과 구별하기 위하여 LA/LA를 L’L’유전자형, LA/LG, LA/S를 L’S’유전자형, LG/LG, LG/S, S/S를 S’S’유전자형으로 표기하여 분석하였다.
- 생활사건 스트레스 빈도 점수, 심각도 점수의 중앙값을 기준으로 두 집단으로 구분하여 삼대립 5-HTTLPR의 종류 따라서 우울장애로 진단된 결과를 살펴보았다. S’S’ 유전자형일 경우 스트레스 빈도 점수가 32점 이하일 때 우울증은 28.
- 연구에 대한 동의를 획득하는 데 있어서 직접대면을 통해 연구 목적을 소개하였고 대상자들로부터 동의서를 서면으로 작성하여 받았다. 설문조사시 획득한 혈액을 이용하여 유전자형 분석을 하였다.
- 본 연구는 충북대학교 의과대학 생명윤리심의위원회의 승인을 받았다. 연구에 대한 동의를 획득하는 데 있어서 직접대면을 통해 연구 목적을 소개하였고 대상자들로부터 동의서를 서면으로 작성하여 받았다. 설문조사시 획득한 혈액을 이용하여 유전자형 분석을 하였다.
- 우울군과 비우울군 간의 우울, 불안척도 생활사건 스트레스 척도를 비교하였다. 우울군의 BDI 점수, BAI 점수, 스트레스 빈도 점수, 스트레스 심각도 점수는 비우울군에 비해 네 항목 모두에서 통계적으로 유의미하게 높았다(t = -3.
대상 데이터
- 2009년 9월 1일부터 2010년 8월 31일 까지 청주의 한 병원과 천안의 한 병원에 입원하였던 환자 중 본 연구의 목적과 과정에 대한 설명을 들은 후 동의를 한 40세 미만의 환자를 대상으로 하였다. 대상 환자들에게 정신장애진단통계편람 제4판(Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders 4th Edition)에 의거한 구조화된 면담(Structured Clinical Interview for DSM-IV, 이하 SCID-IV)을 실시하였으며 알코올 의존의 진단 기준에 부합되는 95명(남자 73명, 여자 22명)의 환자가 연구에 참여하였다.
- 대상자로부터 5 mL의 정맥혈을 채취 후 Solgent Genomic DNA prep kit(Solgent, Daejeon, Korea)를 이용하여 genomic DNA를 추출하였다. DNA를 주형으로 유전자의 정해진 시발체를 이용하였다. PCR 생성물은 전기영동에 의해 분리하여 자외선 투사기로 관찰하고 촬영하였다.
- 대상 환자들에게 정신장애진단통계편람 제4판(Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders 4th Edition)에 의거한 구조화된 면담(Structured Clinical Interview for DSM-IV, 이하 SCID-IV)을 실시하였으며 알코올 의존의 진단 기준에 부합되는 95명(남자 73명, 여자 22명)의 환자가 연구에 참여하였다. 대상 알코올 의존 환자들 중 SCID-IV를 시행하여 주요우울장애나 기분부전장애가 진단된 32명의 환자는 우울집단으로, 나머지 63명의 환자는 비우울집단으로 결정하여 연구를 진행하였다. 우울장애를 제외한 조현병과 양극성 장애 같은 주요 정신장애, 기질성 정신장애, 지적장애, 카페인과 니코틴을 제외한 다른 약물 남용의 진단이 동반된 환자는 제외하였다.
- 2009년 9월 1일부터 2010년 8월 31일 까지 청주의 한 병원과 천안의 한 병원에 입원하였던 환자 중 본 연구의 목적과 과정에 대한 설명을 들은 후 동의를 한 40세 미만의 환자를 대상으로 하였다. 대상 환자들에게 정신장애진단통계편람 제4판(Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders 4th Edition)에 의거한 구조화된 면담(Structured Clinical Interview for DSM-IV, 이하 SCID-IV)을 실시하였으며 알코올 의존의 진단 기준에 부합되는 95명(남자 73명, 여자 22명)의 환자가 연구에 참여하였다. 대상 알코올 의존 환자들 중 SCID-IV를 시행하여 주요우울장애나 기분부전장애가 진단된 32명의 환자는 우울집단으로, 나머지 63명의 환자는 비우울집단으로 결정하여 연구를 진행하였다.
데이터처리
- 우울군과 비우울군 간의 삼대립 5-HTTLPR 빈도는 교차분석을 시행하였고 5-HTTLPR 다형성과 생활사건 스트레스 간의 관련성을 보기 위해서 비모수 검정인 Kruskal Wallis 검정을 시행하였다. 삼대립 5-HTTLPR의 대립유전자에 따른 생활사건 스트레스의 빈도와 심각도와 우울증 동반 유무를 확인하기 위하여 교차분석(Mentel-Haenszel 검정)을 시행하였으며 동질성을 확인하기 위해 Breslow-Day 방법을 사용하였다. 통계분석은 SPSS 12.
- 신뢰도를 높이기 위해서 Fisher’s 직접확률검정을 시행하였고 역시 유의미한 차이를 보이지 않았다(χ2 = 0.715, p = 0.915).
- 알코올 의존 환자 중 우울군과 비우울군의 인구 통계학적 차이를 교차분석, t 검정을 시행하여 분석하였으며 BDI, BAI, 생활사건 스트레스 빈도 점수, 생활사건 스트레스 심각도 점수는 t 검정을 사용하였다.
- 우울군과 비우울군 간의 삼대립 5-HTTLPR 빈도는 교차분석을 시행하였고 5-HTTLPR 다형성과 생활사건 스트레스 간의 관련성을 보기 위해서 비모수 검정인 Kruskal Wallis 검정을 시행하였다. 삼대립 5-HTTLPR의 대립유전자에 따른 생활사건 스트레스의 빈도와 심각도와 우울증 동반 유무를 확인하기 위하여 교차분석(Mentel-Haenszel 검정)을 시행하였으며 동질성을 확인하기 위해 Breslow-Day 방법을 사용하였다.
이론/모형
- 또한 승산비의 동질성은 Breslow-Day 방법으로 검정하여 동질성을 확인하였다(χ2 =0.264, p = 0.607)(Table 4)(Fig. 1).
- 삼대립 5-HTTLPR의 유전자형 빈도는 우울집단과 비우울 집단에서 하디-와인버그 평형 검증(Hardy-Weinberg Equation, 이하 HWE)을 벗어나지 않았다. 삼대립 5-HTTLPR의 S’S’, L’S’, L’L’ 유전자형 빈도가 우울집단에서는 65.
- 우울과 불안의 정도를 알아보기 위해 벡 우울 척도(Beck Depression Inventory, 이하 BDI)와 벡 불안 척도(Beck Anxiety Inventory, 이하 BAI)를 시행하였다. 생활 사건에 대한 평가는 Jun과 Kim17)이 개발한 생활 스트레스 척도 중 대인관계 스트레스를 주로 다루기 위해 Shin18)이 일부 발췌하여 수정 보완한 것을 사용하였다. 이 척도는 초기 성인기에 흔히 겪게 되는 36가지 생활사건을 빈도 4점 척도(0~3점), 심각도 4점 척도(0~3점)로 평가하고 빈도 척도의 총합이 생활사건 빈도 점수가 되고 1점 이상의 빈도를 보인 항목의 심각도 점수의 총합이 심각도 점수가 된다.
- 우울과 불안의 정도를 알아보기 위해 벡 우울 척도(Beck Depression Inventory, 이하 BDI)와 벡 불안 척도(Beck Anxiety Inventory, 이하 BAI)를 시행하였다. 생활 사건에 대한 평가는 Jun과 Kim17)이 개발한 생활 스트레스 척도 중 대인관계 스트레스를 주로 다루기 위해 Shin18)이 일부 발췌하여 수정 보완한 것을 사용하였다.
성능/효과
- 2) 44bp의 삽입과 결손은 L 대립유전자(long allele :528bp)와 S 대립유전자(short allele : 484bp)로 각각 표시하는데, S 대립유전자는 L 대립유전자에 비해 mRNA의 전사율을 감소시켜서 5-HTT 의 발현을 감소시킨다.3)4)
- 또한 본 연구에서는 스트레스의 빈도, 심각도 평균이 비우울군보다 우울군에서 더 높았다. 이는 스트레스의 빈도가 많고 그것을 스스로 심각하게 받아들일수록 우울증 동반이 더 많다는 것으로 우울증은 스트레스에 대한 보편적인 반응이라는 스트레스와 관련된 기존의 여러 연구 결과22)23)를 뒷받침하는 결과이기도 하다.
- 본 연구에 포함된 알코올 의존 환자 집단에서 5-HTTLPR S’ 대립유전자 빈도는 우울군과 비우울군에서 각각 81.2%, 84.1%, L’ 대립유전자 빈도는 각각 18.8%, 15.9%로 Caspi 등10) 이 유럽인을 대상으로 한 연구(S 대립유전자 빈도 : 43~47%, L 대립유전자 빈도 : 53~57%)와 차이를 보였다.
- 본 연구에서 삼대립 5-HTTLPR에 따른 알코올 의존 환자의 우울증 동반 여부는 유의미한 차이가 나지 않았으나 삼대립 5-HTTLPR S’S’ 유전자형를 가진 경우 스트레스에 대한 반응으로 우울장애가 더 많이 동반되었다.
- 본 연구에서는 스트레스의 빈도는 5-HTTLPR에 따른 우울증 동반 여부에 영향을 미치지 않았으나 스트레스의 심각도는 영향을 미치는 것으로 확인되었다. 본 연구의 결과로 스트레스에 대한 주관적 해석 및 경험이 유전자-환경 상호작용에서 객관적인 스트레스의 빈도보다 더 중요한 역할을 한 것으로 해석할 수 있겠다.
- 본 연구에서는 알코올 의존 환자의 33.7%가 우울장애에 동반 이환된 결과를 보였다. 이는 국내의 일반 성인 인구의 주요 우울장애 유병률인 3.
- 본 연구에서는 스트레스의 빈도는 5-HTTLPR에 따른 우울증 동반 여부에 영향을 미치지 않았으나 스트레스의 심각도는 영향을 미치는 것으로 확인되었다. 본 연구의 결과로 스트레스에 대한 주관적 해석 및 경험이 유전자-환경 상호작용에서 객관적인 스트레스의 빈도보다 더 중요한 역할을 한 것으로 해석할 수 있겠다. 그러나 본 연구의 생활사건 스트레스 척도가 자가 보고형이기 때문에 우울장애 환자에서 회상 오류로 인하여 생활사건 스트레스가 높게 평가되는 등의 오류가 존재한다.
- 우울군과 비우울군 간의 우울, 불안척도 생활사건 스트레스 척도를 비교하였다. 우울군의 BDI 점수, BAI 점수, 스트레스 빈도 점수, 스트레스 심각도 점수는 비우울군에 비해 네 항목 모두에서 통계적으로 유의미하게 높았다(t = -3.605, p =0.001 ; t = -3.005, p = 0.000 ; t = -2.540, p = 0.024 ; t =-1.941, p = 0.047)(Table 2).
- 이는 본 연구의 대립 유전자 빈도와 비슷한 결과이다. 위의 여러 연구 결과들을 바탕으로 서양 코카시안의 경우 L 대립유전자의 빈도가 높고 동양인에서는 S 대립유전자의 빈도가 높은 특징을 가지는, 인종 간의 세로토닌 수송체 유전자 다형성 분포 차이가 있다고 보여진다.
- 전체 95명의 알코올 의존 환자군중 주요우울장애와 기분부전장애의 진단 기준을 만족한 우울군은 32명(33.7%), 비우울군은 63명(66.3%)이었다. 무직인 경우가 우울군에서 75%로 비우울군의 49.
- 91이었다. 전체 대상군 중 생활사건 스트레스 척도의 빈도 점수와 심각도 점수가 중앙값에 해당하는 32점, 34점을 기준으로 하여 스트레스의 높고 낮음을 구별하였다.
- 이와 유사하게 유전자-환경 이론을 뒷받침하는 몇가지 결과들이 있다. 첫 번째로 쥐실험에서 SS, SL 세로토닌 수송체 유전자 다형성을 가진 쥐의 경우 LL 유전자형을 가진 쥐보다 스트레스에 더 공포스러운 반응을 보이고 스트레스 호르몬인 혈장 adrenocorticotropin이 더 많이 분비가 되었지만 스트레스가 없을 경우에는 유전자형에 따른 차이를 보이지 않았다는 연구 결과29)가 있었다. 이에 따르면 세로토닌 수송체 유전자 다형성이 스트레스 호르몬에 영향을 주어서 우울증 발생에 영향을 미친다고도 설명할 수 있을 것이다.
- 하지만 스트레스의 심각도 척도의 고, 저에 따른 임상적진단으로 판단된 우울장애의 동반 유무는 S’S’ 군에서 통계적으로 유의미한 차이를 보였다.
후속연구
- 셋째, 알코올 의존 환자에서 우울증의 동반에 영향을 미치는 유전적, 환경적 요인을 보다 명확하게 하기 위해서는 건강 대조군이 필요한데 본 연구에서는 건강 대조군이 없다는 점이 한계점이라 하겠다. 넷째, 알코올 의존에서 우울증의 동반에 영향을 미칠 수 있다고 이전에 알려진 음주행태나 사회적 지지 등의 요인들에 대한 정보가 부족하여 알코올 의존 환자 중 우울증 동반된 환자군에 대한 다양한 분석이 어려웠으며 알코올 의존의 심각도를 측정하지 못하여 심각도가 우울증과 스트레스에 어떤 영향을 미쳤는지 파악하지 못하였다.
- 본 연구의 제한점으로는 첫째, 대상군을 선정할 때 알코올 전문병원에 입원한 환자를 대상으로 하였는데 전체 알코올 의존 환자 중 입원이 필요할 정도로 심각한 알코올 의존 환자들을 대상으로 하였다는 점에서 선택 오류의 가능성을 배제하지 못한다. 둘째, 알코올 의존 환자가 95명이고 그중 우울증이 있는 군이 32명으로 대상군의 수가 적었고 L 대립유전자의 수가 너무 적어서 그 영향을 일반화하기에는 한계가 있었다는 점이다. 따라서 이런 점을 보완하기 위해서는 향후 대규모의 연구가 이루어져야 할 것으로 생각된다.
- 둘째, 알코올 의존 환자가 95명이고 그중 우울증이 있는 군이 32명으로 대상군의 수가 적었고 L 대립유전자의 수가 너무 적어서 그 영향을 일반화하기에는 한계가 있었다는 점이다. 따라서 이런 점을 보완하기 위해서는 향후 대규모의 연구가 이루어져야 할 것으로 생각된다. 셋째, 알코올 의존 환자에서 우울증의 동반에 영향을 미치는 유전적, 환경적 요인을 보다 명확하게 하기 위해서는 건강 대조군이 필요한데 본 연구에서는 건강 대조군이 없다는 점이 한계점이라 하겠다.
- 그러나 본 연구의 생활사건 스트레스 척도가 자가 보고형이기 때문에 우울장애 환자에서 회상 오류로 인하여 생활사건 스트레스가 높게 평가되는 등의 오류가 존재한다. 따라서 향후 생활사건 스트레스에 대한 객관적인 평가는 정신과 의사의 대면 면담을 통해서 확인하는 작업을 통해서 객관적 스트레스와 주관적 스트레스가 유전자와 관련하여 우울증의 발생에 영향을 미치는지 확인하는 후속 연구가 필요할 것이다.
- 본 연구의 제한점으로는 첫째, 대상군을 선정할 때 알코올 전문병원에 입원한 환자를 대상으로 하였는데 전체 알코올 의존 환자 중 입원이 필요할 정도로 심각한 알코올 의존 환자들을 대상으로 하였다는 점에서 선택 오류의 가능성을 배제하지 못한다. 둘째, 알코올 의존 환자가 95명이고 그중 우울증이 있는 군이 32명으로 대상군의 수가 적었고 L 대립유전자의 수가 너무 적어서 그 영향을 일반화하기에는 한계가 있었다는 점이다.
- 따라서 이런 점을 보완하기 위해서는 향후 대규모의 연구가 이루어져야 할 것으로 생각된다. 셋째, 알코올 의존 환자에서 우울증의 동반에 영향을 미치는 유전적, 환경적 요인을 보다 명확하게 하기 위해서는 건강 대조군이 필요한데 본 연구에서는 건강 대조군이 없다는 점이 한계점이라 하겠다. 넷째, 알코올 의존에서 우울증의 동반에 영향을 미칠 수 있다고 이전에 알려진 음주행태나 사회적 지지 등의 요인들에 대한 정보가 부족하여 알코올 의존 환자 중 우울증 동반된 환자군에 대한 다양한 분석이 어려웠으며 알코올 의존의 심각도를 측정하지 못하여 심각도가 우울증과 스트레스에 어떤 영향을 미쳤는지 파악하지 못하였다.
- 본 연구는 알코올 의존 환자 95명 중 우울군 63명과 비우울군 32명으로 대상으로 삼대립 5-HTTLPR과 생활사건 스트레스가 우울증 동반이환에 미치는 영향을 살펴 본 연구이다. 연구에 참여한 대상 연령을 40세 미만의 초기 청년기 성인으로 한정하여 이 시기의 알코올 의존 환자들의 우울증 발생에 미치는 영향을 확인할 수 있는 기회가 되었다. 본 연구에서 삼대립 5-HTTLPR에 따른 알코올 의존 환자의 우울증 동반 여부는 유의미한 차이가 나지 않았으나 삼대립 5-HTTLPR S’S’ 유전자형를 가진 경우 스트레스에 대한 반응으로 우울장애가 더 많이 동반되었다.
- 이러한 제한점에도 불구하고 본 연구는 알코올 의존 환자의 우울증 동반에 영향을 미치는 유전자-환경 요인을 조사한 국내 최초의 연구로 향후 국내에서 우울증이 동반 이환되는 알코올 의존 환자들의 유전적, 환경적 요인을 파악하는데 필요한 자료를 제시하고 있다는 점에서 의의가 있을 것이다.
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