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문제 정의
- 본 연구에서는 α-디아조카보닐 화합물 (4)로부터 팔라듐 촉매를 이용한 커플링 반응으로 Lespedezol A1의 중요 합성 중간체인 3-아릴-크로마논(3)을 간결하게 높은 수율로 합성할 수 있었고(Fig. 2), 향후 다양한 테로카판류 합성에 응용할 수 있을 것으로 사료되기에 이를 보고하고자 한다.
제안 방법
- 피나콜보란(7)(300 mg, 0.72 mmol)의 아세톤(5 ml) 및 물(5 ml)용액에 NaIO4(462 mg, 2.16 mmol) 및 NH4Ac(122 mg, 1.58 mmol)을 가하였다. 상온에서 12시간 교반 후, 감압 농축하여 아세톤을 완전히 제거한다.
- 레조시롤(8)(2.0 g, 18.16 mmol)과 3-브로모프로판산(2.8 g, 18.30 mmol)에 트리플로로메탄설폰산(5 ml)을 빠르게 가하였다. 온도를 천천히 올려서 50℃에서 3시간 교반하였다.
- 상온에서 CH2Cl2로 희석한 후, 천천히 물을 가하였다. 유기층을 분리한 후, 물층을 여러 번 CH2Cl2로 추출하였다. 모은 유기층을 감압 농축하여 바로 다음 반응에 정제 없이 사용하였다.
- 히드록시크로마논(9)(480 mg, 2.92 mmol)의 무수 아세톤(20 ml)용액에 K2CO3(1.2 g, 8.76 mmol)와 CH3I(0.24 ml, 3.86 mmol)을 가한 후 24시간 동안 환류하였다. 감압 농축하여 용매를 완전히 제거한 후 EtOAc에 녹인 후 감압여과하였다.
- 디아조크로마논(4)(50 mg, 0.24 mmol), 1,4-벤조퀴논(40 mg, 0.37 mmol) 및 보론산(2)(160 mg, 0.48 mmol)의 톨루엔(6 ml) 용액에 i-Pr2NH(0.17 ml, 1.2 mmol) 및 Pd(PPh3)4(14 mg, 0.012 mmol)을 가하고 5시간 환류한다. 상온으로 냉각 후 EtOAc와 물을 가하였다.
- 012 mmol)을 가하고 5시간 환류한다. 상온으로 냉각 후 EtOAc와 물을 가하였다. 유기층을 물과 brine으로 씻어주고 MgSO4로 수분을 제거한 뒤 감압 농축하여 잔사를 컬럼 크로마토그래피(THF : n-hexane=1 : 10~1 : 7)로 정제하여 흰색 고체 92 mg(83%)를 얻었다.
- 보론산(2)을 합성하기 위해 4-브로모 레조시놀(5)의 페놀기를 벤질기로 보호화하여 브로모벤젠(6)을 합성하였다. 우선 브로모벤젠(6)에서 할로겐-금속치환반응을 이용한 보론산 합성법을 시도하였다.
- Palladium 촉매를 이용한 coupling반응에 필요한 디아조크로마논(4)를 합성하기 위해, 레조시놀(8)으로 부터 알려진 방법대로 위치선택적인 Friedel-Craft 아실화반응 및 분자내 O-알킬화 반응을 통해 크로마논(9)을 합성하였다.14) 페놀에 메틸화 반응을 수행하여 메톡시크로마논(10)을 얻었다.
- 14) 페놀에 메틸화 반응을 수행하여 메톡시크로마논(10)을 얻었다. 다음으로 메톡시크로마논(10)으로 부터 다양한 디아조 전위(diazo transfer)반응을 수행하였다. 열역학적인 조건(NaOMe 또는 KOH, 상온)에서 formylation을 통한 deformylative 디아조 전위 반응15-16)을 수행했을 때는 목적하는 디아조크로마논(4)을 얻을 수 없었다.
- 한편, 디아조 화합물은 반응성이 높은 카빈의 전구체로서 다양한 반응에 사용되어 왔다. 이번 연구에서는 이들 디아조 화합물과 보론산의 palladium 촉매를 이용한 coupling 반응을 활용 하여 대표적인 테로카펜계 천연물인 lespedezol A1의 합성을 수행할 수 있었다. 기존의 Suzuki 반응과 같은 vinyl halide 화합물을 이용한 coupling 전략은 거의 목적화합물을 얻을 수 없었던 것에 비해, 디아조크로마논 화합물을 이용한 이번 합성에서는 높은 수율로 목적 화합물을 얻을 수 있었다.
대상 데이터
- Column chromatography용 silica gel(230-400 mesh, Merk)를 사용하였고 TLC(Thin Layer Chromatography)는 Kieselgel 60 F254 plate(Merk)를 사용하였다. 본 실험에서 사용한 무수 용매 중 THF(terahydrofuran)는 sodium과 benzophenone 을 이용하여 증류하여 사용하였고, 언급하지 않은 시약은 부차 적인 정제과정 없이 시판품을 사용하였다.
이론/모형
- 보론산(2)을 합성하기 위해 4-브로모 레조시놀(5)의 페놀기를 벤질기로 보호화하여 브로모벤젠(6)을 합성하였다. 우선 브로모벤젠(6)에서 할로겐-금속치환반응을 이용한 보론산 합성법을 시도하였다. 이 경우, 자리이성질체를 포함한 다양한 부산물들이 생성되어 원하는 보론산(2)을 좋은 수율로 얻을 수 없었다.
성능/효과
- 반면에, 속도론적인 조건(LHMDS, -78º C)에서 trifluoroacetylation을 통한 디아조 전위반응17)을 수행했을 때는 목적하는 디아조크로마논(4)을 적절한 수율로 얻을 수 있었다. 마지막으로 앞서 얻은 디조크로마논(4)과 보론산(2)의 palladium촉매를 이용한 coupling 반응으로 목적한 lespedezol A1 합성의 핵심 중간체(3)을 높은 수율(83%)로 얻을 수 있었다(Scheme 2).
- 기존의 Suzuki 반응과 같은 vinyl halide 화합물을 이용한 coupling 전략은 거의 목적화합물을 얻을 수 없었던 것에 비해, 디아조크로마논 화합물을 이용한 이번 합성에서는 높은 수율로 목적 화합물을 얻을 수 있었다. 또한 coupling에 필요한 디아조크로마논 화합물을 kinetic 조건하에서 trifluoroacetylation 을 통한 디아조 전위반응으로 적절한 수율로 얻을 수 있었다. 이와 같은 디아조크로마논 화합물과 다양한 보론산의 coupling을 활용한다면, 기존의 Claisen 축합반응을 통한 chalcone 유도체 합성 및 산화적 전이반응을 경유하는 직선적인 합성 방법에 비해, 다양한 테로카판계 천연물 및 그 유도체를 좀더 용이하게 합성할 수 있을 것으로 기대된다.
후속연구
- 이들 중 테로카펜 골격은 11a-6a번 탄소이중결합의 환원 또는 6번 탄소의 산화를 통해 각각 테로카판 또는 코메스탄 골격으로 전환이 가능하다.6) 따라서, 다양한 테로카판류 천연물 및 유도체의 합성을 위해서는 효율적인 테로카펜 골격의 합성법이 필요할 것으로 생각된다. 최근까지도 테로카펜 골격의 다양한 합성 방법들이 보고되고 있는데,6-8) 대표적인 합성법으로는 chalcone 유도체의 산화적 전이반응 및 환원으로 생성된 3-아릴-크로마논의 분자 내 축합반응을 통한 방법이 있다.
- 또한 coupling에 필요한 디아조크로마논 화합물을 kinetic 조건하에서 trifluoroacetylation 을 통한 디아조 전위반응으로 적절한 수율로 얻을 수 있었다. 이와 같은 디아조크로마논 화합물과 다양한 보론산의 coupling을 활용한다면, 기존의 Claisen 축합반응을 통한 chalcone 유도체 합성 및 산화적 전이반응을 경유하는 직선적인 합성 방법에 비해, 다양한 테로카판계 천연물 및 그 유도체를 좀더 용이하게 합성할 수 있을 것으로 기대된다.
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