[논문]바이러스성 간질환 치료약

김충섭

바이러스성 간질환 치료약
Drugs for the Treatment of Viral Hepatitis 원문보기

약학회지 = Yakhak hoeji, v.57 no.1, 2013년, pp.43 - 54

김충섭 (한국과학기술 정보연구원)

Abstract ▼ AI-Helper

Viral hepatitis is the inflammation of liver cells caused by viruses, and still one of the major health-care problems worldwide. A number of viruses to cause hepatitis are type A, B, C, D, E or G. Among these viruses leading to hepatitis, B and C are more troublesome being more prone to chronic illness which can cause the potentially fatal conditions of hepatocellular carcinoma (HCC) and/or liver failure. If immediate treatment is not initiated, liver transplant is the only option left. Over the past few decades there has been remarkable progress in diagnose and monitor all hepatitis virus infections for treatment and prevention. Nonetheless, important challenges remain to develop more effective and safe vaccines for prevention as well as antiviral agents to reduce viremia/viral load by inhibiting viral replication. The development and evaluation of antiviral agents through carefully designed clinical trials over the last 25 years has heralded a new dawn in the treatment of patients chronically infected with the hepatitis B and C viruses, but not so for the D virus. The introduction of Direct Acting Antivirals (DDAs) for the treatment of HBV carriers has permitted the long term use of these compounds for the continuous suppression of viral replication. This review aims to summarize the current status and development approaches of antiviral drugs for the treatment of viral hepatitis and future perspectives.

주제어

AI 본문요약
AI-Helper

* AI 자동 식별 결과로 적합하지 않은 문장이 있을 수 있으니, 이용에 유의하시기 바랍니다.

문제 정의

특히 virosome은 목표 면역세포에 특이항체를 전달하거나 DNA/RNA가 부호화된 특이 면역단백질을 제공하여 세포면역반응과 항체를 동시에 유도하는 인체 면역계 양쪽을 활성화 시키는 새로운 인공백신 제조기술이다. 이 기술은 전염성이 매우 강하고 만성으로 되기 쉬운 바이러스성 간염 같은 백신을 개발하기 위한 우수한 수단이다.^4,5) Virosome기술을 이용한 백신은 생체분해성이고, 투여경로가 다양하며, 순도가 높고 효과와 안전도가 우수하여 어린이나 면역력이 저하된 사람에게도 사용 할 수 있다.

대상 데이터

Hepatitis B Foundation(http://www.hepb.org/)의 2006~2008, "ABCs of Viral Hepatitis"에서 인용.

성능/효과

전 세계적으로는 바이러스성 만성간질환 환자가 약 5억 명에 이르고, 특히 B와 C형의 만성 간염 환자는 1억5천 명 정도로 이들은 간경변이나 간암으로 발전하여 매년 백만 명이 사망하고 있다.¹⁾ 국내의 바이러스성 간질환 환자는 2010년 국민건강통계에 의하면 19세 이상 인구의 3% 정도가 바이러스성 간염환자이며 이중 B형 간질환 환자가 50%이고 C형이 25% 정도 이다. A형 간염 급성환자도 급격하게 증가하고 있으며, 동남아시아에 많은 E형 감염도 점점 증가하고 있다.
이 기술은 전염성이 매우 강하고 만성으로 되기 쉬운 바이러스성 간염 같은 백신을 개발하기 위한 우수한 수단이다.^4,5) Virosome기술을 이용한 백신은 생체분해성이고, 투여경로가 다양하며, 순도가 높고 효과와 안전도가 우수하여 어린이나 면역력이 저하된 사람에게도 사용 할 수 있다.
5 Kb 게놈의 양의 방향 단선나사 정20면체 RNA 바이러스(positive-sense single stranded RNA icosahedral virus)로 크기는 32~34 nm이고 바깥 표면이 없는 구조를 가지며 열에 약하고 배양되지 않는다.⁶⁰⁾ E형 간염은 주로 보건위생 시설이 취약한 동남아 지역에 감염환자가 많이 발생하고 있으며 최근에는 국내는 물론이고 전 세계로 점점 확산되고 있다.

후속연구

B형 간염에 대한 향후 연구방향은 상품화되어있는 DAA의 단점을 개선하고 HBV에 대한 내성을 감소시키는 바이러스 entry 억제제, APOBEC3 cytidine deaminase, glycosidase 억제제, heteroaryl dihydropyrimidine 유도체, HLA-DP분자, cccDNA형성 억제, RNAi와 siRNA와 관련된 표적과 면역조절 단백질로 바이러스에 대한 저항력과 중화능력을 가진 예방과 치료효과를 가진 백신에 대한 연구가 활발하게 이루어지게 될 것이다.³²⁾
간염 예방백신은 바이러스 life cycle의 기초연구결과를 응용하여 감염 전과 감염 후에도 여러 유전자형의 항원을 효과적으로 중화하는 유전자 재조합 DNA항체치료백신 개발연구가 활성화되고 있어 미래에 치료와 예방을 위한 백신은 물론이고 C형 간염의 백신개발도 기대된다. 또한 현재 중국에서만 사용되고 있는 E형 백신도 전 세계적으로 사용될 수 있는 성능을 인정받은 백신이 개발될 수 있을 것 이다.
특히 현재 임상에서 사용되고 있는 DAA 약제에 대한 내성발현을 억제하는 수단으로 특정 바이러스가 세포 내에 들어와 증식하기위해서 반드시 필요로 하는 숙주단백질의 기능을 표적으로 하는 항바이러스제의 연구가 활발하게 이루어지고 있다. 그 결과 미래에는 모든 유형의 바이러스가 인체세포로의 진입을 차단하고 숙주세포에서 번역과 증식을 억제하는 새로운 항바이러스제 개발이 기대 된다.
간염 예방백신은 바이러스 life cycle의 기초연구결과를 응용하여 감염 전과 감염 후에도 여러 유전자형의 항원을 효과적으로 중화하는 유전자 재조합 DNA항체치료백신 개발연구가 활성화되고 있어 미래에 치료와 예방을 위한 백신은 물론이고 C형 간염의 백신개발도 기대된다. 또한 현재 중국에서만 사용되고 있는 E형 백신도 전 세계적으로 사용될 수 있는 성능을 인정받은 백신이 개발될 수 있을 것 이다.
바이러스성 간질환에 대한 국내의 일반적인 예방 백신제조기술은 선진국과 비슷한 수준이라고 할 수 있지만 바이러스성 간염과 이들 바이러스에 대한 기초연구를 근거로 하는 새로운 표적의 창의적인 개념을 가진 백신이나 치료제 개발은 어려운 상황이다. 모든 유전자형의 바이러스에 효과를 나타내고 내성에 강한 치료제를 개발하기 위해서는 간질환을 일으키는 바이러스에 대한 분자생물학적인 규명과 바이러스감염에 대한 기초연구가 뒷받침 되어야 한다.

질의응답

핵심어	질문	논문에서 추출한 답변
	바이러스성 간질환이란 무엇인가?	바이러스성 간질환은 바이러스가 인체의 간에 침입하여 여러가지 병적인 증상을 나타내는 전염성이 매우 강한 질병으로, 바이러스의 종류에 따라 A, B, C, D, E, G형으로 분류한다. 전 세계적으로는 바이러스성 만성간질환 환자가 약 5억 명에 이르고, 특히 B와 C형의 만성 간염 환자는 1억5천 명 정도로 이들은 간경변이나 간암으로 발전하여 매년 백만 명이 사망하고 있다.
	A형 간염백신의 불활성화 백신은 어떻게 제조되는가?	A형 간염백신은 제조방법에 따라 바이러스를 불활성화 한 백신과 virosome 기술을 이용한 합성백신이 있다. 불활성화 백신은 환자로 부터 분리한 바이러스종(HM175, CR326F, GBM, RGSB strain)을 원숭이나 인체의 신장세포나 또는 인체의 폐섬유아 세포(MRC-5; human lung fibriblast cell)에 감염시켜 배양한 후 바이러스만을 분리 정제하여 포르마린으로 불활성화 시켜서 백신보조제(vaccine adjuvant), alum을 첨가하여 제조한다.3)
	Virosome의 역할은 무엇인가?	Virosome은 바이러스 단백질과 지질을 함유한 바이러스막의 인공 고분자입자로서 백신운반체와 첨가제 두 가지 역할을 한다. 특히 virosome은 목표 면역세포에 특이항체를 전달하거나 DNA/ RNA가 부호화된 특이 면역단백질을 제공하여 세포면역반응과 항체를 동시에 유도하는 인체 면역계 양쪽을 활성화 시키는 새로운 인공백신 제조기술이다.

참고문헌 (67)

HB El-Serag : Epidemiology of viral hepatitis and hepatocellular carcinoma. Gastroenterology 142, 1264 (2012).
Karayiannis, P. : Direct Acting Antivirals for the treatment of chronic viral hepatitis. Scientifica Review 1 (2012).
European Pharmacopoeia 5.0, (2005), Hepatitis A Vaccine (inactivated, adsorbed).
Pevion Biotech Ltd., Website: www.pevion.com/images/content/pevion_virosomesheet_vaccines_Oct4.pdf, :Virosomal Vaccine Plaftforms. Oct. 2012.
Christian Moser, Ian C Metcalfe and Jean-Franois Viret : Virosomal adjuvant antigen delivery systems. Expert Reviews Vaccine 2, 189 (2003).
Valrie D'Acremont, Christian Herzog and Blaise Genton : Immunogenicity and safety of a virosomal hepatitis A vaccine ( $Epaxal^{(R)}$ ) in the elderly. J. of Travel Medicine 13, 78 (2006).
Steven G. Reed, Sylvie Bertholet, Rhea N. Coler and Martin Friede : New horizons in adjuvants for vaccine development. Trends in Immunology 30, 23 (2009).

상세보기
GamaSTAN Website http://www.talecris-pi.info/inserts/gamastans-d.pdf, "Immune globulin (Human)", April. 2012.
박상훈 : A형간염 : 과거와 현재. J. Kor. Med. Assoc. 52, 996 (2009).
정숙향 : A형 간염백신. Hanyang Medical Rewiew 28, 16 (2008).
이응준 : 최근 2년간 발생한 급성 A형간염의 임상특성에 관한 연구. 대한소화기학회지 52, 298 (2008).

상세보기
Moon, H. W., Cho, J. H., Hur, M., Yun, Y.-M., Choe, W. H., Kwon, S. Y. and Lee, C. H. : Laboratory characteristics of recent hepatitis A in Korea : Ongoing epidemiological shift. World J. Gastroenterol. 16, 1115 (2010).
Lee, H., Cho, H. K., Kim, J. H. and Kim, K. H. : Seroepidemiology of Hepatitis A in Korea : Changes over the Past 30 Years. J. Korean Med. Sci. 26, 791 (2011).

상세보기
Barakat, A. B., Shoman, A. S., Dina, N. and Alfarouk, O. R. : Antiviral activity and mode of action of Dianthus caryophyllus L. and Lupinus termes L. seed extracts against in vitro herpes simplex and hepatitis A viruses infection. J. Microb. & Antimicrobials 2, 23 (2010).
Dandri, M. and Locarnini, S. : New insight in the pathobiology of hepatitis B virus infection. Gut 61, i6 (2012).
D. Shouval, Hepatitis B vaccines. Journal of Hepatology 39, S70 (2003).
Dynavax Website, http://www.dynavax.com/hepatitis_bv.html.
Marcellin, P., Chang, T. T., Lim, S. G., Tong, M. J., Sievert, W., Shiffman, M. L., Jeffers, L., Goodman, Z., Wulfsohn, M. S., Xiong, S., Fry, J. and Brosgart, C. L. : Adefovir Dipivoxil 437 Study Group. : Adefovir dipivoxil for the treatment of hepatitis Be antigen-positive chronic hepatitis B. N. Engl. J. Med. 348, 8081 (2003).
Sims, K. A. and Woodland, A. M. : Entecavir a new nucleoside analog for the treatment of chronic hepatitis B infection. Pharmacotherapy 269, 1745 (2006).
Lai, C. L., Gane, E., Liaw, Y. F. and Hsu, C. W. : Pharmacokinetics and dosing recommendation of tenofovir disoproxil fumarate in hepatic or renal impairment. Clin. Pharmacokinet. 45, 11151 (2006).
Lai, C. L., Gane, E., Liaw, Y. F. and Hsu, C. W. : Telbivudine versus lamivudine in patients with chronic hepatitis B. N. Eng. J. Med. 257, 2576 (2007).
Yuen, M. F. and Lai, C. L. : Current and future antiviral agents for chronic hepatitis B. J. Antimicrobial Chemotherapy 51, 481 (2003).
Lee, K., Chang, S. and Su, Y. : Clinical and virologic outcomes after switch to tenoforvir/lamibudine of HIV infected patients with hepatitis B virus (HBV) resitance to lamibudine in an hyperendemic area for HBV infection, 52nd Intersci. Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy, San Francisco, Abstract H-218 (2012).
Perrillo, R. P. and Marcellin, P. : Effect of newer oral antiviral agents on future therapy of chronic hepetitis B. Antiviral Therapy 15, 13 (2010).

상세보기
Woo, G., Tomlinson, G., Nishikawa, Y., Kowgier, M., Sherman, M., Wong, D. K., Pham, B., Ungar, W. J., Einarson, T. R., Heathcote, E. J. and Krahn, M. : Tenofovir and entecavir are the most effective antiviral agents for chronic hepatitis B: A systematic review and bayesian meta-analyses. Gastroenterology 139, 1218 (2010).
Lee, H. S., Chung, Y. H., Lee, K., Byun, K. S., Paik, S. W., Han, J. Y., Yoo, K., Yoo, H. W., Lee, J. H. and Yoo, B. C. : A 12-week clevudine therapy showed potent and durable antiviral activity in HBeAg- positive chronic hepatitis B. Hepatology 43, 982 (2006).
Lau, G. K. and Leung, N. : Forty-eight weeks treatment with clevudine 30 mg qd versus lamivudine 100 mg qd for chronic hepatitis B infection: a double-blind randomized study. Korean J. Hepatol. 16, 315 (2010).

상세보기
Yuen, M. F., Han, K. H., Um, S. H., Yoon, S. K., Kim, H. R., Kim, J., Kim, C. R. and Lai, C. L. : Antiviral activity and safety of LB80380 in hepatitis B e antigen-positive chronic hepatitis B patients with lamivudine-resistant disease. Hepatology 51, 767 (2010).
Brunelle, M. N., Lucifora, J., Neyts, J., Holy, V. A., Trepo, C. and Zoulim, F. : In vitro activity of 2,4-diamino-6-[2-(phosphomethoxy) ethoxy]pyrimidine against multidrug resistant hepatitis B virus mutants. Antimicrob Agents Chemotherapy 51, 2240 (2007).
Balzarini, J., Pannecouque, C., Naesens, L., Andrei, G., Snoeck, R., Clercq, E. D. and Hockova, D. : A 6-[2-phosphonomethoxy) alkoxy]-2,4-diaminopyrimidines: a new class of acyclic pyrimidine nucleoside phosphonates with antiviral activity. Nucleotides Nucleic Acids 23, 1321 (2004).
Kim, S. H. : HBV neutralizing human monoclonal antibody (GC1102) for liver transplantation & chronic hepatitis B treatment. 한국생물공학회 학술대회 초록, p. 91 (2010).
Grimm, D., Thimme, R. and Blum, H. E. : HBV life cycle and novel drug target. Hepatol. Int. 5, 644 (2011).

상세보기
Ryu, D.-K., Ahn, B.-Y. and Ryu, W.-S. : Proximity between the cap and 5' ${\varepsilon}$ stemploop structure is critical for the suppression of pgRNA translation by the hepatitis B viral polymerase.Virology 406, 56 (2010).

상세보기
Chou, L. : Hepatitis B Drugs i9n Development. TAG 2010 Pipe Line Report, pp. 70-76 (2010).
Seto, W. K., Fung, J., Yuen, M. F. and Lai, C. L. : Future prevention and treatment of chronic hepatitis B infection. J. Clin. Gastroenterol. 46, 725 (2012).

상세보기
Hofmann, W. P. and Zeuzem, S. A. : New standard of care for the treatment of chronic HCV infection. Nature Reviews Gastroenterology & Hepatology 8, 257 (2011).

상세보기
Jason Grebely, Gail V. Matthews and Gregory J. Dore : Treatment of acute HCV infection. Nat. Rev. Gastroenterol. and Hepatol. 8, 265 (2011).

상세보기
Asselah, T. and Marcellin, P. : Direct acting antivirals for the treatment of chronic hepatitis C: one pill a day for tomorrow. Liver International 32, 88 (2012).

상세보기
Owsianka, A. M., Tarr, A. W. and Keck, Z. Y. : Broadly neutralizing human monoclonal antibodies to the hepatitis C virus E2 glycoprotein. J. Gen. Virol. 89, 6536 (2008).
Giang, E., Dorner, M. and Prentoe, J. C. : Human broadly neutralizing antibodies to the envelope glycoprotein complex of hepatitis C virus. PNAS 109, 6205 (2012).

상세보기
Kong, L., Giang, E. and Robbins, J. B. : Structural basis of hepatitis C virus neutralization by broadly neutralizing antibody HCV1. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 109, 9499 (2012).

상세보기
Barnes, E., Folgori, A., Capone, S., Swadling, L. and Aston, S. : Novel adenovirus-based vaccines induce broad and sustained T cell responces to HCV in man. Sci. Transl. Med. 4, 115ra1 (2012).
Greenhill, Hepatitis: HCV vaccine is successful in phase I study in healthy volunteers. Nat. Rev. Gastroenterol Hepatol. 9, 126 (2012).
Harrison, Viral disease: Steps towards an HCV vaccine. Nat. Rev. Drug Discov. 11, 187 (2012).
Sharma SD, Hepatitis C virus: Molecular biology and current therapeutic options. Indian J. Med. Res. 131, 17 (2010).
Leung, D., Abbenante, G. and Fairlie, D. P. : Protease inhibitors: Currenr status and future prospects. J. Med. Chem. 43, 305 (2000).

상세보기
Hofmann, W. P. and Zeuzem, S. : A new standard of care for the treatment of chronic HCV infection. Nat. Rev. Gastroenterol. and Hepatol. 8, 257 (2011).

상세보기
Proceedings of the 5th Paris Hepatitis Conference. International Conference of the Management of Patients with Viral Hepatitis: Special Edition Hepatitis C. Liver International 32, 1 (2012).
Jana Schuetter : New drugs hit the target. Nature 474, 55 (2011).
Rice : New insights into HCV replication: potential antiviral targets. Topics in Antiviral Med. 19, 117 (2011).
Manja : New Immunomodulators. 1st Global Work Shop on HCV Therapy Advances, 119-10, Oct. 2011, Madrid, Spain.
www.hcvdrug.com. : Hepatitis C New Drug Pipeline; Clayden : Hepatitis C drug development goes from pony ride to rocket launch, TAG 2012 Pipeline Report, pp. 137-184 (2012).
Jean-Michel Pawlotsky : New Antiviral Agents for Hepatitis C, F1000 Biology Reports 2012, 4:5.
Muir, A. J., Shiffman, M. L., Zaman, A. and Yoffe, B. : Phase 1b study of pegylated interferon lambda 1 with or without ribavirin in patients with chronic genotype 1 hepatitis C virus infection. Hepatology 52, 822 (2010).
Guidance for Industry, Chronic Hepatitis C Virus Infection: Developing Directing-Acting Antiviral Agents for treatment, U.S. FDA, Center for Drug Evaluation and Research.
Pham, L. V., Ngo, H. T., Lim, Y. S. and Hwang, S. B. : Hepatitis C virus non-structural 5B protein interacts with cyclin A2 and regulates viral propagation. Journal of Hepatology 57, 960 (2012).

상세보기
Park, J., Kang, W., Ryu, S.-W., Kim, W.-I., Chang, D.-Y. and Lee, D. H. : Hepatitis C virus infection enhances TNF- ${\alpha}$ induced cell death via suppression of NF- ${\kappa}B$ . Hepatology 56, 831 (2012).
Jeong : CD11b+GDr1+bone marrow cells ameliorate liver fibrosis by producing interleukin-10 in mice. Hepatology, Accepted manuscript online: 27 APR (2012).
Eskandar Hajiani, Seyed Mohammad Alavi : A review on epidemiology, diagnosis and treatment of hepetitis D virus infection. Jundishapur J. of Microbiology 4, s1 (2011).
V Chandra, S Taneja, M Kalia : Molecular biology and pathogenesis of hepatitis E virus. J. Biosci. 33, 451 (2008).
Feng-Cai Zhu, Jun Zhang, Xue-Feng Zhang, Cheng Zhou : Efficacy and safety of a recombinant hepatitis E vaccine in healthy adults: a large-scale, randomised, double-blind placebo-controlled, phase 3 trial. The Lancet 376, 895 (2010).
Shrestha, M. P., Scott, R. Mc., Joshi, D. M., Mammen, M. P., Welsch1, C. and Jesudian, A. : Safety and efficacy of a recombinant hepatitis E vaccine. N. Engl. J. Med. 356, 895 (2007).

상세보기
Fellay, G. D. : Genetic variation in IL28B predicts hepatitis C treatment-induced viral clearance. Nature 46, 399 (2009).
Kimer, N., Dahl, E. K., Gluud, L. L. and Krag, A. : Antiviral therapy for prevention of hepatocellular carcinoma. BMJ Open 2 (2012).
Jahan, S., Ashfa, U. A., Qasim, M., Khaliq, S., Saleem and Nadeem, M. J. : Hepatitis C virus to hepatocellular carcinoma. Infectious Agents and Cancer 7:2 (2012).

상세보기
Tran, G. : The role of hepatitis C virus in the pathogenesis of hepatocellular carcinoma. BioscienceHorizones 1, 167 (2008).
Welsch, C., Jesudian, A. and Zeuzem, S. : New directacting antiviral agents for the treatment of hepatitis C virus infection and perspectives. Gut 61, i36 (2012).

표제어: PCR

동의어: Packet Collision Rate

용어 설명 출처 목록 (6)

용어 설명: PCR은 세균 특이성이 있는 primer를 이용하여 적은 수의 세균이 있을지라도 쉽게 검출할 수 있는 유용한 방법이며, 이를 이용하여 구강 내 치면세균막이나 타액에서 직접 세균을 검출할 수 있게 되었다[8].

내보내기 구분	파일저장 인쇄 메일전송
구성항목	기본정보 상세정보 관리번호, 논문명, 저널/프로시딩명, 저자 , 발행년, 권, 호, 시작페이지, 끝페이지, 발행기관 관리번호, 논문명, 대등논문명, 저자 , 저널/프로시딩명, 발행기관, 발행년, 발행언어, 권, 호, 시작페이지, 끝페이지, ISBN, ISSN, 주제분야, 키워드, 초록(한글), 초록(영문), 저자(소속기관)
저장형식	Text(ASCII format) Excel format RefWorks Direct Export RIS format (for Reference Manager, ProCite, EndNote), Scholar's Aids, Mendeley
메일정보	받는사람 (필수) @ 보내는사람 (선택) @ 제목 내용 KISTI 검색결과 이메일 서비스
안내	총 건의 자료가 검색되었습니다. 다운받으실 자료의 인덱스를 입력하세요. (1-10,000) 검색결과의 순서대로 최대 10,000건 까지 다운로드가 가능합니다. 데이타가 많을 경우 속도가 느려질 수 있습니다.(최대 2~3분 소요) 다운로드 파일은 UTF-8 형태로 저장됩니다. 파일의 내용이 제대로 보이지 않을실 때는 웹브라우저 상단의 보기 -> 인코딩 -> 자동선택 여부를 확인하십시오. ~ Text(ASCII format) Excel format

연합인증