Leptin, a 16-kDa cytokine, is secreted by adipose tissue in response to the surplus of fat store. Thereby, the brain is informed about the body's energy status. In the hypothalamus, leptin triggers specific neuronal subpopulations (e.g., POMC and NPY neurons) and activates several intracellular sign...
Leptin, a 16-kDa cytokine, is secreted by adipose tissue in response to the surplus of fat store. Thereby, the brain is informed about the body's energy status. In the hypothalamus, leptin triggers specific neuronal subpopulations (e.g., POMC and NPY neurons) and activates several intracellular signaling events, including the JAK/STAT, MAPK, PI3K, and mTOR pathway, which eventually translates into decreased food intake and increased energy expenditure. Leptin signal is inhibited by a feedback inhibitory pathway mediated by SOCS3. PTP1B involves another inhibitory pathway of leptin. Leptin potently promotes fat mass loss and body weight reduction in lean subjects. However, it is not widely used in the clinical field because of leptin resistance, which is a common feature of obesity characterized by hyperleptinemia and the failure of exogenous leptin administration to provide therapeutic benefit in rodents and humans. The potential mechanisms of leptin resistance include the following: 1) increases in circulating leptin-binding proteins, 2) reduced transport of leptin across the blood-brain barrier, 3) decreased leptin receptor-B (LRB), and/or 4) the provocation of processes that diminish cellular leptin signaling (inflammation, endoplasmic reticulum stress, feedback inhibition, etc.). Thus, interference of the cellular mechanisms that attenuate leptin signaling improves leptin action in cells and animal models, suggesting the potential utility of these processes as points of therapeutic intervention. Various experimental trials and compounds that improve leptin resistance are introduced in this paper.
Leptin, a 16-kDa cytokine, is secreted by adipose tissue in response to the surplus of fat store. Thereby, the brain is informed about the body's energy status. In the hypothalamus, leptin triggers specific neuronal subpopulations (e.g., POMC and NPY neurons) and activates several intracellular signaling events, including the JAK/STAT, MAPK, PI3K, and mTOR pathway, which eventually translates into decreased food intake and increased energy expenditure. Leptin signal is inhibited by a feedback inhibitory pathway mediated by SOCS3. PTP1B involves another inhibitory pathway of leptin. Leptin potently promotes fat mass loss and body weight reduction in lean subjects. However, it is not widely used in the clinical field because of leptin resistance, which is a common feature of obesity characterized by hyperleptinemia and the failure of exogenous leptin administration to provide therapeutic benefit in rodents and humans. The potential mechanisms of leptin resistance include the following: 1) increases in circulating leptin-binding proteins, 2) reduced transport of leptin across the blood-brain barrier, 3) decreased leptin receptor-B (LRB), and/or 4) the provocation of processes that diminish cellular leptin signaling (inflammation, endoplasmic reticulum stress, feedback inhibition, etc.). Thus, interference of the cellular mechanisms that attenuate leptin signaling improves leptin action in cells and animal models, suggesting the potential utility of these processes as points of therapeutic intervention. Various experimental trials and compounds that improve leptin resistance are introduced in this paper.
* AI 자동 식별 결과로 적합하지 않은 문장이 있을 수 있으니, 이용에 유의하시기 바랍니다.
문제 정의
렙틴저항성 기전은 완전히규명되어 있지 않지만, 렙틴이 지방세포에서 분비된 다음BBB를 통과하고 시상하부의 렙틴 수용체와 결합하며, 그 신호가 세포내로 전달되는 각 단계에서의 구조적 결함, 소포체스트레스, 염증 또는 되먹이기성 억제(feedback inhibition)등에 의한 결함들이 원인일 수 있다. 저자는 렙틴저항성을개선시킨 후 렙틴을 처치하면 렙틴의 항비만 효과를 얻을수 있을 것으로 생각하여, 본론에서 렙틴저항성을 개선시킨연구 결과들을 위의 각 단계별로 구분하여 소개하고자 한다.
제안 방법
9,10 중성지방에 의한 렙틴 수송 감소는gemfibrozil로 중성지방을 감소시켰을 때 회복되었으며, n-3PUFA는 occludin이라는 단백질 발현을 증가시켜 렙틴의BBB 수송을 억제하는 것으로 보고되고 있다. Dietrich 등에따르면 megalin이 렙틴과 결합하여 BBB를 통과하는데, megalin은 노령이나 알츠하이머병에서 감소하는 것으로 나타나서렙틴의 BBB 통과 조절에 관여할 가능성을 제시하였다.11 저자 등은 고지방식이 비만 쥐에서 metformin을 처치한 후 렙틴의 뇌척수액과 혈중 농도 간의 비가 유의하게 증가됨을관찰하였다.
성능/효과
그러나 정상 쥐 뇌실로 렙틴을 주사한 경우와18 시상하부에 렙틴 유전자를 과발현시킨 모델에서는18 LRb 발현의변화를 볼 수 없어서 인슐린과 같은 렙틴과 다른 신호도 LRb발현에 관여하는 것으로 짐작된다.19,20 LRb 발현이 증가된C57BL/6J 마우스는 고지방식이 시 체중 증가가 억제되었으며,21 렙틴 수용체 결함이 있는 fa/fa 쥐에 LRb 유전자를 과발현시킴으로써 렙틴 신호를 증가시켰을 때 체중감소가 유도되었다는 연구 결과는 렙틴수용체가 렙틴저항성 개선의 목표점이 될 수 있다는 것을 의미한다.22 그러나 Gamber 등은POMC 뉴런에 렙틴수용체를 과발현시킨 경우에 비만이 촉진됨을 확인하여,23 렙틴저항성은 렙틴수용체 단계에서 결정되는 것이 아니라, 렙틴 신호전달까지를 통합하여 과도한신호전달에 대한 되먹이기성 억제로 나타날 가능성을 시사하고 있다.
시상하부 뉴런의 염증성 반응은 IKK와 JNK와같은 염증성 kinase 경로를 통하여 NF-κB와 AP1을 활성화시켜 나타나는데, 지방산 등의 과도한 에너지원 섭취, toll-likereceptor 4를 통한 염증성 신호, 사이토카인 수용체를 통한신호가 이를 활성화시키게 된다.36 고지방식이로 유도한 비만 쥐에 소염제인 아스피린을 투여한 결과 렙틴저항성이 개선되는 효과를 확인하였으며,37 불포화지방산으로 시상하부염증을 경감시켜서 체중 감소를 유도한 결과도 발표되었다.38 또한 IKK를 감소시켜 렙틴감수성을 증가시키는 연구결과도 발표되었다.
41 Ozcan 등은 소포체 능력을 감소시킨 모델에 고지방식이를 하면 비만이 잘 발생하고 화합물질로 된 샤프롱인 4-phenyl butyric acid와 tauroursodeoxy-cholic acid를 주사하여 소포체 스트레스를 감소시키면 렙틴 저항성이 개선되는 것을 확인하여 시상하부의 소포체 스트 레스가 렙틴저항성 유발에 중요한 원인임을 규명하였다. 41,42 가장 많이 사용하는 비만 모델인 고지방식이 유도 비만 쥐에 서 시상하부 염증과 소포체 스트레스가 발생해 있으며, 42 실 험동물의 뇌실로 소포체 스트레스 유도물질인 thapsigargin 을 주입하면 비만이 발생하고 샤페론인 4-phenyl butylic acid 을 투여하였을 때 렙틴저항성이 개선되는 것을 확인하였 다. 43 이러한 결과는 염증과 마찬가지로 소포체 스트레스를 줄 이는 것이 비만 치료에 도움이 된다는 것을 시사하는 것이다.
BBB를 통한 렙틴 수송은 비만과 장기간의 절식 시 감소하는 것으로 보고되고 있다.6 저자의 연구 결과에 따르면 고지방식이유도 비만 쥐에서 혈중 렙틴 농도는 렙틴 저항성 때문에 크게증가해 있지만, 뇌척수액의 렙틴 농도는 정상 대조군에 비하여 유의한 증가가 없어서 뇌척수액에서의 농도와 혈중 농도의 비가 비만 쥐에서 유의하게 낮은 것을 확인할 수 있었다.7특히 고지방식이를 한 마우스에서 말초로 주사한 렙틴에는저항성을 나타내지만, 뇌실로 주사한 렙틴에는 반응하는 말초성 렙틴저항성이 나타나는 결과는 BBB를 통한 렙틴 수송이 렙틴의 작용에 중요하다는 것을 의미한다.
유전적으로 렙틴 결함이 있는 실험동물이나 사람은 심한 비만을 나타내고 렙틴을 주사하면 비만이 현저히 개선되는 효과를 나타내어서, 렙틴의 발견으로 비만은 효과적으로 정복이 되는 질병으로 인식되었다. 그러나 렙틴 치료에 반응하는 렙틴 부족형 비만이 전체 비만에서 차지하는 비중이 매우 적으며, 대부분의 비만 모델에서 렙틴이 이미 증가해 있으며,렙틴 치료에 반응하지 않는 렙틴저항성이 발생해 있다.
질의응답
핵심어
질문
논문에서 추출한 답변
렙틴이란 무엇인가?
렙틴은 약 20년 전에 Rockefeller 대학의 Friedman 교수팀에서 규명한 비만 유전자(ob gene)의 단백 산물로서 167개의아미노산으로 구성되어 있다.2 렙틴은 지방세포에서 분비되며, 혈관뇌장벽(blood-brain-barrier, BBB)을 통과하여 시상하부의 궁상핵(arcuate nucleus)에서 b형 렙틴수용체(LRb)에작용하게 된다.
렙틴은 어디서 분비되어 어디에 작용하는가?
렙틴은 약 20년 전에 Rockefeller 대학의 Friedman 교수팀에서 규명한 비만 유전자(ob gene)의 단백 산물로서 167개의아미노산으로 구성되어 있다.2 렙틴은 지방세포에서 분비되며, 혈관뇌장벽(blood-brain-barrier, BBB)을 통과하여 시상하부의 궁상핵(arcuate nucleus)에서 b형 렙틴수용체(LRb)에작용하게 된다. 전형적인 렙틴의 작용은 LRb와 결합하여 나타나는데, proopiomelanocortin (POMC)의 발현을 증가시키며 또 다른 뉴론에서는 neuropeptide Y를 억제한다.
렙틴과 LRb의 결합으로 인하여 POMC의 발현이 증가되었을 때 신체 내에서 어떤 현상이 일어나는가?
POMC는 α-melanocyte stimulating hormone를 만들어서 뇌실주위핵(paraventricular nucleus)에 있는 제3/4형 melanocortin 수용체에 작용하게 되고, 그 결과 melanocortin system이 활성화되어 식욕은 감소되고, 에너지소비는 증가되어 체중을 감소시키게 된다.3-5
참고문헌 (52)
Proc Natl Acad Sci USA Halaas 94 8878 1997 10.1073/pnas.94.16.8878
AI-Helper
※ AI-Helper는 부적절한 답변을 할 수 있습니다.