[논문]주기적 리듬 조절에 의한 멜라토닌 생산과 생리적 기능의 중요성

김민균; 박슬기; 안순철

doi:10.5352/jls.2013.23.8.1064

[국내논문] 주기적 리듬 조절에 의한 멜라토닌 생산과 생리적 기능의 중요성
Rhythmic Control and Physiological Functional Significance of Melatonin Production in Circadian Rhythm 원문보기

생명과학회지 = Journal of life science, v.23 no.8 = no.160, 2013년, pp.1064 - 1072

김민균 (부산대학교 의학전문대학원 미생물학 및 면역학 교실) , 박슬기 (부산대학교 의학전문대학원 미생물학 및 면역학 교실) , 안순철 (부산대학교 의학전문대학원 미생물학 및 면역학 교실)

초록
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일주기 리듬은 모든 살아있는 유기체의 생리현상을 지배하는 호르몬의 변화에 의해서 조절된다. 포유동물에서 송과체의 주된 기능은 시상 하부 시교차 상핵에서 발생되는 일주기 리듬을 주로 어두울 때 증가하는 순환성 멜라토닌의 리듬 신호로 변화시키는 것이다. 송과체는 직접적인 광감도는 없지만, 망막신경절세포로 하부조직을 포함하는 멀티 시냅스 경로를 통하여 빛에 반응한다. 주기적인 리듬 조절은 주위환경의 빛과 멜라토닌 생성의 리듬조절 효소인 arylalkylamine-N-acetyltransferase (AANAT)의 발현과 긴밀한 관계를 통해 이루어진다. 이전 실험에서 AANAT 단백질이 어두울 때의 발현이 전사 조절, 전사 후 조절, 번역 후 조절 메커니즘으로 설명되었다. AANAT 단백질 발현에 관한 분자적 기전은 멜라토닌의 일주기 리듬에 대한 새로운 견해를 제공한다. 광범위한 동물 연구에서 많은 포유류의 계절 리듬을 위한 송과체 멜라토닌은 일주기 리듬의 조절과 수면 조절에 관련이 있는 것으로 알려졌다. 이것은 시차증이나 교대 근무 수면 장애와 같은 일주기 리듬 수면 장애를 치료하는 데 있어서 가치가 있다. 또한 멜라토닌은 다른 영역에도 영향을 미치는데 특히 몸의 생리적 기능을 조절하는데 영향을 미친다. 게다가 정신의학적 질환뿐 만 아니라 생식기 질환, 심혈관 질환, 면역 조절 질환도 이 호르몬에 의해 영향을 받는 것으로 밝혀졌다.

Abstract ▼ AI-Helper

Circadian rhythm is controlled by hormonal oscillations governing the physiology of all living organisms. In mammals, the main function of the pineal gland is to transform the circadian rhythm generated in the hypothalamic suprachiasmatic nucleus into rhythmic signals of circulating melatonin characterized by a largely nocturnal increase that closely reflects the duration of night time. The pineal gland has lost direct photosensitivity, but responds to light via multi-synaptic pathways that include a subset of retinal ganglion cells. Rhythmic control is achieved through a tight coupling between environmental lighting and arylalkylamine-N-acetyltransferase (AANAT) expression, which is the rhythm-controlling enzyme in melatonin synthesis. Previous studies on the nocturnal expression of AANAT protein have described transcriptional, post-transcriptional, and post-translational regulatory mechanisms. Molecular mechanisms for dependent AANAT expression provide novel aspects for melatonin's circadian rhythmicity. Extensive animal research has linked pineal melatonin for the expression of seasonal rhythmicity in many mammalian species to the modulation of circadian rhythms and to sleep regulation. It has value in treating various circadian rhythm disorders, such as jet lag or shift-work sleep disorders. Melatonin, also, in a broad range of effects with a significant regulation influences many of the body's physiological functions. In addition, this hormone is known to influence reproductive, cardiovascular, and immunological regulation as well as psychiatric disorders.

주제어

AI 본문요약
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문제 정의

이번 총설을 통해 멜라토닌의 주기적 합성 및 분비 조절과 관련하여 AANAT 전사에서부터 AANAT 단백질의 발현까지의 조절 기전 및 내인성 분비 기전에 대한 보다 최신의 정보를 소개하고, 최종적으로는 멜라토닌의 생리학적 기능에 대해 잘 알려진 수면, 체온 조절, 일주기 및 계절 리듬의 조절을 비롯하여 현재 많은 연구가 진행 중인 생식기계, 면역계, 정신의학적 영역에서의 생리적 중요성을 알아보고자 한다.

성능/효과

일반적으로 mRNA의 분해는 3‘ UTR 영역에 작용하는 RNA interference (RNAi)에 의해 나타나고[27], 송과체 내의 AANAT mRNA의 분해에는 이와 더불어 hnRNP R, hnRNP Q, hnRNP L가 함께 작용하여 일어난다. AANAT mRNA의 양은 자정을 넘어서면서 감소하고 위 인자들은 반대로 증가하게 되는데, 위 인자들을 임의로 증가시킨 후 AANAT의 mRNA 양의 반감기를 확인한 결과 빠른 속도로 분해되어 반감기가 크게 감소하였다. 따라서 위의 세 인자들이 주기적인 멜라토닌의 생합성을 조절하여 발현 양을 감소시키는 데 주된 역할을 하는 것으로 밝혀졌다[31].
40여 년 전, 송과체에 대한 소개가 처음으로 이루어진 이후부터 주 생성물이자 분비 물질인 멜라토닌의 구조에서부터 생합성 과정 및 조절을 통한 생리적 역할에 이르기까지 다양한 연구가 진행되었다. 그 결과, 아직 정확한 기전이 충분히 밝혀지지는 않았지만, 사람의 수면을 조절하고 체온이나 생체 주기를 결정짓는 데에 멜라토닌의 주기적 생성과 분비가 중요한 역할을 한다는 사실이 증명되었다. 즉, 멜라토닌은 자연계에 매우 폭넓게 존재하면서 여러 주기적 생리적 기능 조절을 담당하는 신호전달 기전의 중요 물질로서 역할을 하고 있다.
최근 들어 분자생물학적 연구 기법의 발전으로 AANAT 단백질의 야간 발현 증가를 조절하는 여러 단계의 단백질 합성 과정이 분석되었다. 그 결과, 전사 단계의 인산화로 인한 전사 촉진에서부터 번역 단계, 번역 후 단계에서의 AANAT 단백질의 분해에 이르기까지 여러 단계에서 멜라토닌을 생합성하는 주기적 조절 기전이 밝혀졌다. 사람의 일주기에 관여하여 수면 및 체온을 조절하는 주된 호르몬으로서 그 영역이 일주기 및 한 해의 주기적 변화의 신호 전달에 그치지 않고 여러 신체적 기능을 조절하는 중요한 신호 전달 인자로서 작용을 하는 것이 알려졌다.
따라서 AANAT mRNA 5’ UTR 영역의 IRES와 hnRNP Q와의 상호작용에 따라 야간의 단백질 발현 유도 작용이 멜라토닌의 주기적 합성에 영향을 준다는 사실이 밝혀졌다.
이러한 조절은 cAMP에 의해 AANAT 단백질이 안정화되었다가 그 활성이 감소하면서 AANAT 단백 분해가 촉진되는 것으로 나타났다[23, 29]. 따라서 cAMP는 전사를 촉진하는 것과 더불어 AANAT 활성을 유지하는 데에도 관여하는 것으로 알려졌다(Fig. 2B).
반면, 시각적인 자극 없이 멜라토닌의 농도는 24 시간 주기와 약간 차이 나는 주기성을 보인다. 또한 멜라토닌의 일주기성 변화는 지속적인 암흑 상태에서도 일부 주기성을 보이는 것으로 보아 내인성 인자들의 작용으로 주기성이 유지된다는 사실을 알 수 있다. 이러한 주기성은 좌우 눈의 신경이 교차하는 곳의 위쪽에 위치한 신경핵인 suprachiasmatic nucleus (SCN)을 통해 조절되고 신호가 전달되는 것으로 알려졌으며, 주기성을 유지하고 빛/어둠의 주기적 변화를 감지하여 동조화시키는 역할을 한다[34].
그 결과, 전사 단계의 인산화로 인한 전사 촉진에서부터 번역 단계, 번역 후 단계에서의 AANAT 단백질의 분해에 이르기까지 여러 단계에서 멜라토닌을 생합성하는 주기적 조절 기전이 밝혀졌다. 사람의 일주기에 관여하여 수면 및 체온을 조절하는 주된 호르몬으로서 그 영역이 일주기 및 한 해의 주기적 변화의 신호 전달에 그치지 않고 여러 신체적 기능을 조절하는 중요한 신호 전달 인자로서 작용을 하는 것이 알려졌다. 야간 멜라토닌의 합성 부족이 일주기성 수면장애 및 불면증을 야기하고 나아가 생식기계에 변화를 주어 성조숙증을 유발하고 암이나 알츠하이머와 같은 퇴행성 신경질환, 면역관련 질환까지 야기하는 것으로 보고되었다.

후속연구

그러나 생체 실험이나 동물 실험을 진행 시 일부에서는 안전성과 유효성이 항상 보장된 것은 아니므로 주의해서 시도되어야 할 것이다. 나아가 인체 질환과 멜라토닌의 양 또는 주기성과의 연관성에 대해 자세한 기전을 이해하려는 시도가 이루어진다면 임상 의학적 이용의 폭이 더 넓어질 것으로 기대한다.
또한 성선기능저하증 및 불임인 여성, 남성 모두에서 멜라토닌 농도가 높게 나타났다[6]. 하지만 자세한 조절 기전뿐만 아니라 멜라토닌의 사람 생식기 활성에 대한 영향 등은 앞으로도 추가적인 연구가 필요하다고 사료된다.

질의응답

핵심어	질문	논문에서 추출한 답변
	척추동물의 주된 멜라토닌 분비샘은?	멜라토닌은 자연계에 매우 폭넓게 존재하면서 여러 생리적 기능 조절을 담당하는 신호전달 기전의 중요 물질로서 역할을 한다는 사실이 밝혀졌다[53]. 이러한 멜라토닌은 단세포 생물에서 식물, 척추동물에 이르기까지 모든 유기체에서 발견되었으며[25, 26], 척추동물에서는 주된 분비샘인 송과체 이외에도 눈의 망막, 골수세포, 혈소판, 위장관, 피부나 림프절 등에서도 분비가 된다는 사실 역시 밝혀졌다[9, 12, 13, 15, 43, 56].
	하루 주기(일주기) 및 계절의 변화에 따라 작용하는 호르몬들에 대한 많은 연구가 진행된 이유는?	모든 생명체에 있어서 낮과 밤, 계절의 변화는 생존에 큰 영향을 주고, 변화에 대한 적응 과정은 생명체의 생리적 기능 유지에 매우 중요하다. 따라서 하루 주기(일주기) 및 계절의 변화에 따라 작용하는 호르몬들에 대한 많은 연구가 이어져왔다.
	멜라토닌의 역할은?	지금으로부터 40여 년 전, 송과체(pineal gland)에 대한 연구가 처음으로 알려졌고, 그 주 생성물인 멜라토닌에 대한 연구가 병행되었다[33]. 멜라토닌은 자연계에 매우 폭넓게 존재하면서 여러 생리적 기능 조절을 담당하는 신호전달 기전의 중요 물질로서 역할을 한다는 사실이 밝혀졌다[53]. 이러한 멜라토닌은 단세포 생물에서 식물, 척추동물에 이르기까지 모든 유기체에서 발견되었으며[25, 26], 척추동물에서는 주된 분비샘인 송과체 이외에도 눈의 망막, 골수세포, 혈소판, 위장관, 피부나 림프절 등에서도 분비가 된다는 사실 역시 밝혀졌다[9, 12, 13, 15, 43, 56].

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저자의 다른 논문 :

표제어: PCR

동의어: Packet Collision Rate

용어 설명 출처 목록 (6)

용어 설명: PCR은 세균 특이성이 있는 primer를 이용하여 적은 수의 세균이 있을지라도 쉽게 검출할 수 있는 유용한 방법이며, 이를 이용하여 구강 내 치면세균막이나 타액에서 직접 세균을 검출할 수 있게 되었다[8].

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