Objectives : The aim of this study was to examine anti-thrombotic effect of traditional herbal extracts in a rat model of ferric chloride ($FeCl_3$)-induced carotid arterial thrombosis. Methods : Thirty minutes prior to a 35% $FeCl_3$ application, Sprague Dawley(SD) rats were i...
Objectives : The aim of this study was to examine anti-thrombotic effect of traditional herbal extracts in a rat model of ferric chloride ($FeCl_3$)-induced carotid arterial thrombosis. Methods : Thirty minutes prior to a 35% $FeCl_3$ application, Sprague Dawley(SD) rats were injected with the 10 types of traditional herbal extracts (100mg/kg, intraperitoneal injection), respectively. The effect of these herbal extracts was examined for time to occlusion(TTO) using the Laser doppler flow meter and measured for thrombus weight (TW) in $FeCl_3$-induced thrombosis model. Results : In the TTO, Salvia miltiorrhiza (Sm, $2.30{\pm}0.28$ min, p<0.001) and Santalum album (Sa, $2.19{\pm}0.19$ min, p<0.001) showed significantly delayed TTO more than twice compared with Saline-treated group. Cnidium officinale (Co), Psoralea corylifolia (Pc), Scutellatia baicalensis (Sba), Panax notoginseng (Pn), Angelica tenuissima (At), Scrophularia buergeriana (Sbu), Rhus verniciflua (Rv) and Picrasma quassioides (Pq), except for Rhus verniciflua (Rv) also meaningfully impeded TTO more than one fold. In addition, Salvia miltiorrhiza, Santalum album, Cnidium officinale, Psoralea corylifolia and Scutellatia baicalensis significantly reduced TW more than 10% compared with Saline-treated group. Especially, Salvia miltiorrhiza and Santalum album showed the most excellent anti-thrombotic effect among the 10 herbal extracts tested on the restoration of altered TTO and TW. Conclusions : These results suggest that Sm and Sa extracts have outstanding anti-thrombotic effect in $FeCl_3$-induced thrombosis model and is potentially useful as herbal medicines for the treatment and prevention of thrombosis.
Objectives : The aim of this study was to examine anti-thrombotic effect of traditional herbal extracts in a rat model of ferric chloride ($FeCl_3$)-induced carotid arterial thrombosis. Methods : Thirty minutes prior to a 35% $FeCl_3$ application, Sprague Dawley(SD) rats were injected with the 10 types of traditional herbal extracts (100mg/kg, intraperitoneal injection), respectively. The effect of these herbal extracts was examined for time to occlusion(TTO) using the Laser doppler flow meter and measured for thrombus weight (TW) in $FeCl_3$-induced thrombosis model. Results : In the TTO, Salvia miltiorrhiza (Sm, $2.30{\pm}0.28$ min, p<0.001) and Santalum album (Sa, $2.19{\pm}0.19$ min, p<0.001) showed significantly delayed TTO more than twice compared with Saline-treated group. Cnidium officinale (Co), Psoralea corylifolia (Pc), Scutellatia baicalensis (Sba), Panax notoginseng (Pn), Angelica tenuissima (At), Scrophularia buergeriana (Sbu), Rhus verniciflua (Rv) and Picrasma quassioides (Pq), except for Rhus verniciflua (Rv) also meaningfully impeded TTO more than one fold. In addition, Salvia miltiorrhiza, Santalum album, Cnidium officinale, Psoralea corylifolia and Scutellatia baicalensis significantly reduced TW more than 10% compared with Saline-treated group. Especially, Salvia miltiorrhiza and Santalum album showed the most excellent anti-thrombotic effect among the 10 herbal extracts tested on the restoration of altered TTO and TW. Conclusions : These results suggest that Sm and Sa extracts have outstanding anti-thrombotic effect in $FeCl_3$-induced thrombosis model and is potentially useful as herbal medicines for the treatment and prevention of thrombosis.
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문제 정의
본 연구팀은 선행연구를 통해 in vitro 수준에서 361개의 한약재 중 혈소판 응집 억제 활성이 우수한 한약재 10종을 선별하였고, 선별한 10종에 대해 in vivo 수준에서 항혈전 효능을 확인하기 위해 경동맥 혈전 유발 동물모델을 이용한 실험을 통해 효능이 우수한 한약재를 도출하였기에 보고하고자 한다.
저자는 선행연구에서 선별된 혈소판 응집 억제 활성이 우수한 한약재 10점의 항혈전 효능을 규명하기 위하여 in vivo 수준에서 혈전 생성 시간과 혈전 무게를 측정하였다. 그 결과丹蔘, 白檀香, 川芎, 補骨脂, 黃金, 三七, 藁本, 玄蔘 그리고 苦木 추출물 투여군에서 혈전 생성 시간이 대조군과 비교하여 유의성 있게 (p<0.
제안 방법
피 실험동물은 순화 및 실험기간 동안 온도 23±3℃, 상대습도 50 ± 10%, 환기횟수는 시간당 12-16회, 밤낮주기(12시간 light/12시간 dark), 조도는 150-300 Lx로 조절되는 일정한 환경에서 사육하였다.
실험동물의 정중경부를 절개하고 미주신경과 주변 혈관이 손상되지 않도록 주의하여 우측 경동맥을 노출 시킨 후 FeCl3를 적신 정사각형 filter paper (2×2 mm)를 3분간 접촉시켰다.
본 연구는 한국한의학연구원의 실험동물윤리위원회의 승인을 받은 후(승인번호 12-024, 12-033) 실험동물에 대한 지침을 준수하여 가이드라인에 따라 수행하였다. 수컷 Sprague Dawley(SD) rat (220-250 g, 오리엔트바이오, 한국)을 1주일의 순화기간을 거쳐 체중범위에 따른 무작위법에 의하여 군 분리를 실시하여 정상 군, 대조군, 약물 투여군으로 나누어 사용하였다. 피 실험동물은 순화 및 실험기간 동안 온도 23±3℃, 상대습도 50 ± 10%, 환기횟수는 시간당 12-16회, 밤낮주기(12시간 light/12시간 dark), 조도는 150-300 Lx로 조절되는 일정한 환경에서 사육하였다.
SD rat에 한약재 10종의 열수 추출물 100 mg/kg을 혈전 유발 30분 전에 복강투여 하였고, 대조군은 동량의 완충액(Saline)을 복강 투여 하였다.
실험동물의 경동맥 혈전 유발 방법은 경동맥에 FeCl3를 적신 filter paper를 접촉시켜 혈관 내에 혈전을 유발시키는 방법을 이용하였다. 본 연구팀은 선행연구8)에서 35%의 FeCl3로 유도된 동물모델에서 약물 효능 평가시 가장 안정적인 결과를 도출하였기에 본 연구에서도 35%의 FeCl3를 최적 농도로 채택하였다.
모든 실험동물은 2% isoflurane과 7:3의 질소산소 혼합기체로 흡입마취를 유도하였고, 수술을 진행하는 동안 일정한 체온을 유지하기 위하여 수술 pad의 온도를 37℃로 유지하였다. 실험동물의 정중경부를 절개하고 미주신경과 주변 혈관이 손상되지 않도록 주의하여 우측 경동맥을 노출 시킨 후 FeCl3를 적신 정사각형 filter paper (2×2 mm)를 3분간 접촉시켰다.
실험동물의 정중경부를 절개하고 미주신경과 주변 혈관이 손상되지 않도록 주의하여 우측 경동맥을 노출 시킨 후 FeCl3를 적신 정사각형 filter paper (2×2 mm)를 3분간 접촉시켰다. 그 후 filter paper를 제거하고 생리식염수로 닦아낸 다음 혈류측정기를 사용하여 최대 30분 동안 혈류 측정을 시행하였다.
손상된 경동맥 적출 시 출혈을 최소화하기 위해 혈관 양쪽을 봉합사로 단단히 묶고 3∼4 mm 적출하였다.
혈전 생성 시간의 분석은 chart4(ADI, Australia) 프로그램을 사용하였으며, 측정값의 기본 단위는 tissue perfusion unit(TPU) 이다. 혈전 생성 시간은 TPU값이 0까지 완전히 떨어진 시점을 기준으로 하였다.
모든 실험동물은 경동맥 혈전 유발을 실시한 다음 혈전 생성 시간을 측정한 후 혈전이 생성된 혈관 부위를 절개하여 무게를 측정하였다. 손상된 경동맥 적출 시 출혈을 최소화하기 위해 혈관 양쪽을 봉합사로 단단히 묶고 3∼4 mm 적출하였다.
손상된 경동맥 적출 시 출혈을 최소화하기 위해 혈관 양쪽을 봉합사로 단단히 묶고 3∼4 mm 적출하였다. 적출한 손상된 경동맥을 생리식염수에 세척한 다음 혈관 무게를 측정하였다.
FeCl3를 이용한 경동맥 혈전 유발 동물모델에서 한약재 10종의 열수 추출물의 항혈전 효능 검색을 수행하여 다음과 같은 결과를 얻었다.
실험대상으로 선정된 한약재 10종은 옴니허브(대구, 한국)와 광명당(울산, 한국)에서 한약재의 외부형태를 비교 검사한 후 규격 포장한 전형 또는 절단생약으로 구입하였고, 한약재 보관소에 보관하고 실험에 필요할 때 마다 정량하여 사용하였다. 실험에 사용한 한약재 10종의 명칭, 추출에 사용한 부위, 기원 및 수율을 Table 1에 나타내었다.
를 적신 filter paper를 접촉시켜 혈관 내에 혈전을 유발시키는 방법을 이용하였다. 본 연구팀은 선행연구8)에서 35%의 FeCl3로 유도된 동물모델에서 약물 효능 평가시 가장 안정적인 결과를 도출하였기에 본 연구에서도 35%의 FeCl3를 최적 농도로 채택하였다.
본 실험에 사용된 한약재 중에서 川芎, 補骨脂, 黃金, 三七, 藁本, 玄蔘, 苦木의 항산화 효과에 대한 연구28-34)를 바탕으로 본 실험에서 항혈전 효능이 예측되었지만 대조군과 유의성 있게 (p<0.001) 혈전 생성 시간이 지연되고 혈전 무게가 감소한 한약재는 川芎, 補骨脂, 黃金이었다.
데이터처리
모든 측정값은 평균 ± 표준편차로 표시하였고 그룹 간 평균비교는 일원배치 분산분석(one-way ANOVA)으로 분석한 후 tukey로 사후검증 하였다.
이론/모형
흡입마취제 isofluran(포란 액, 중외제약, 한국)은 산소(신흥 산소, 한국)와 질소(신흥산소, 한국)를 혼용하여 사용하였다. 기기는 흡입마취기(VMC Anesthesia Machine, Midmark International, Versailles, Ohio, USA)와 탐침(Powerlab/8sp, ADInstrunments Pty Ltd, Castle Hill, NSW,. Australia) 을 설치한 혈류측정기 Laser doppler flometry(LDF; BFL21, Transonic Instrunment, USA)를 사용하였다.
성능/효과
특히 白檀香, 丹蔘 투여군에서 대조군과 비교하여 혈전 무게가 각각 26.58 ± 4.78%, 21.52 ± 2.82% 감소된 것을 확인할 수 있었다.
한약재 10종의 열수 추출물 투여군에서 대조군과 비교하여 유의성 있게 (p<0.001) 혈전 무게가 감소된 추출물은 白檀香, 丹蔘, 黃金, 川芎, 補骨脂 (0.57 ± 0.03, 0.62 ± 0.01, 0.68± 0.02, 0.68 ± 0.04, 0.70 ± 0.02 mg/mm) 순으로 측정되었다.
Saline 투여군의 혈전 무게는 0.78 ± 0.03 mg/mm로 측정되었고, 본 연구팀의 선행연구8)에서 FeCl3를 처리하지 않은 정상군의 혈전 무게 0.47 ± 0.08 mg/mm와 비교하여 유의성 있게 (p<0.001) 혈전 무게가 증가하여 경동맥 혈전 유발 모델이 확립된 것을 확인하였다.
특히 丹蔘과 白檀香 투여군에서 대조군과 비교하여 혈전 생성 시간이 각각 2.30 ± 0.28 배, 2.19 ± 0.19 배 지연된 것을 확인할 수 있었다.
Saline 투여군의 혈전 생성 시간은 8.00 ± 0.76 min으로 측정되었고, 본 연구팀의 선행연구8)에서 FeCl3를 처리하지 않은 정상군에서 30분의 관찰 시간 내에 혈전이 생성되지 않은 것과 비교하여 유의성 있게 (p<0.001) 혈전 생성 시간이 감소되어 경동맥 혈전 유발 모델이 확립된 것을 확인하였다.
Saline을 투여하고 FeCl3로 경동맥 혈전 유발 동물모델 제작 후 혈전 생성 시간과 혈전 무게를 측정한 결과 FeCl3를 처리하지 않은 정상군과 비교하여 유의성 있게 (p<0.001) 혈전 생성 시간이 감소되고 혈전 무게가 증가되어 경동맥 혈전 유발 모델이 확립된 것을 확인하였다.
1. Saline을 투여하고 FeCl3로 경동맥 혈전 유발 동물모델 제작 후 혈전 생성 시간과 혈전 무게를 측정한 결과 FeCl3를 처리하지 않은 정상군과 비교하여 유의성 있게 (p<0.001) 혈전 생성 시간이 감소되고 혈전 무게가 증가되어 경동맥 혈전 유발 모델이 확립된 것을 확인하였다.
특히 丹蔘, 白檀香 추출물 투여군에서 대조군과 비교하여 혈전 생성 시간이 각각 2.30 ± 0.28 배, 2.19 ± 0.19 배 지연되었고, 혈전 무게가 각각 21.52 ± 2.82%, 26.58 ± 4.78% 감소되어 실험에 사용된 한약재 10종의 열수추출물 중에서 항혈전 활성이 가장 우수한 소재로 丹蔘과 白檀香이 도출되었다.
그 결과丹蔘, 白檀香, 川芎, 補骨脂, 黃金, 三七, 藁本, 玄蔘 그리고 苦木 추출물 투여군에서 혈전 생성 시간이 대조군과 비교하여 유의성 있게 (p<0.001) 지연되었고, 白檀香, 丹蔘, 黃金, 川芎, 補骨脂 추출물 투여군의 혈전 무게가 대조군과 비교하여 유의성 있게 (p<0.001) 감소하는 것으로 나타났다.
따라서 FeCl3를 이용한 경동맥 혈전 유발 동물모델은 한약재 추출물 투여군의 혈전 생성 시간과 혈전 무게를 측정하여 실제 한약재 추출물의 흡수에 따른 혈전 생성 억제 효과를 판단하는 기준으로 삼을 수 있어 본 실험에서 항혈전 효능검색 방법으로 채택되었다. Saline을 투여하고 FeCl3로 경동맥 혈전 유발 동물모델 제작 후 혈전 생성 시간과 혈전 무게를 측정한 결과 FeCl3를 처리하지 않은 정상군과 비교하여 유의성 있게 (p<0.
이상의 결과를 종합해 보면 丹蔘과 白檀香 추출물이 경동맥 혈전 유발 동물모델을 이용한 in vivo 실험에서 우수한 항혈전 효능을 나타내었다. 또한 adenosine diphosphate 유리에 의한 혈소판 응집, arachidonic acid의 대사물질인 Thromboxane A2,에 의한 혈소판 응집, immunoglobulin E에 감작된 호염구가 항원을 감작할 때 분비하는 platelet activating factor에 의한 혈소판 응집36) 과 같은 혈전형성기 전으로부터 丹蔘과 白檀香의 항혈전 기전을 예측해 볼 수 있으며, 추후 연구를 통해 정확한 약동학적 기전 연구가 필요할 것으로 사료된다.
2. 효능 검색에 사용된 한약재 10종의 열수 추출물 중에서 대조군과 비교하여 유의성 있게 (p<0.001) 혈전 생성 시간이 지연된 한약재는 丹蔘, 白檀香, 川芎, 補骨脂, 黃金, 三七, 藁本, 玄蔘, 苦木 순이었으며, 특히 丹蔘과 白檀香 추출물 투여군에서 혈전 생성 시간이 2배 이상 지연되었다.
3. 효능 검색에 사용된 한약재 10종의 열수 추출물 중에서 대조군과 비교하여 유의성 있게 (p<0.001) 혈전 무게가 감소된 한약재는 白檀香, 丹蔘, 黃金, 川芎, 補骨脂 순이었으며, 특히 白檀香과 丹蔘 추출물 투여군에서 혈전 무게가 20% 이상 감소되었다.
후속연구
이상의 결과를 종합해 보면 丹蔘과 白檀香 추출물이 경동맥 혈전 유발 동물모델을 이용한 in vivo 실험에서 우수한 항혈전 효능을 나타내었다. 또한 adenosine diphosphate 유리에 의한 혈소판 응집, arachidonic acid의 대사물질인 Thromboxane A2,에 의한 혈소판 응집, immunoglobulin E에 감작된 호염구가 항원을 감작할 때 분비하는 platelet activating factor에 의한 혈소판 응집36) 과 같은 혈전형성기 전으로부터 丹蔘과 白檀香의 항혈전 기전을 예측해 볼 수 있으며, 추후 연구를 통해 정확한 약동학적 기전 연구가 필요할 것으로 사료된다.
이상의 결과로 미루어 보아 한약재 10종의 열수 추출물 중에서 丹蔘과 白檀香 추출물이 혈전 생성을 예방하고 혈전증의 치료에 사용될 수 있을 것으로 판단되며, 향후 丹蔘과 白檀香 의 항혈전 활성의 정확한 약동학적 기전과 개별성분 또는 추출분획별 항혈전 효능 비교에 대한 연구가 필요할 것으로 사료된다.
질의응답
핵심어
질문
논문에서 추출한 답변
혈전이란?
혈전(thrombus)이란 생체내의 혈관 또는 심장 내에서 불용성의 혈액 응고괴를 말하는 것으로 비만, 고혈압, 당뇨, 고 지혈증, 외상 등으로 인한 혈관내벽의 손상, 혈액조성 및 혈전 용해 인자의 변화, 유전적 요인 등이 복합적으로 관여하여 생성 된다1). 혈전증(thrombosis)은 외인성 또는 내인성 요인에 의한 혈전의 과다 생성으로 비정상적인 혈액순환 상태를 말하며, 혈전이 혈관벽에 점착 되면서 혈류를 방해하고 심근의 산소 수요에 불균형이 일어나 심근경색이나 뇌경색같은 치명적인 질병을 유발하게 된다2).
심혈관계 질환의 예방과 치료에 사용되고 있는 항혈전제의 문제점은?
현재 심혈관계 질환의 예방과 치료에 사용되고 있는 약물요법으로 항혈소판제인 Aspirin, clopidogrel, 혈전용해제인 streptokinase, urokinase, tPA(tissuetype plasminogen activator), 항응고제인 warfarin, coumarin 등이 있다6). 그러나 이들은 고가, 낮은 활성 그리고 urokinase를 제외한 나머지 약물들의 경구투여 불가능 등의 문제점이 있고, 위장장애, 불임, 지혈과다억제와 같은 부작용이 제기되어 왔다7). 따라서 부작용을 최소화 하고 항혈전 효능을 가진 새로운 항혈전제 개발의 필요성이 증대되고 있으며, 아울러 혈전에 의한 질환의 근원적 예방차원에서 치료제 개발이 요구되고 있는 실정이다.
혈전증이란 무엇인가?
혈전(thrombus)이란 생체내의 혈관 또는 심장 내에서 불용성의 혈액 응고괴를 말하는 것으로 비만, 고혈압, 당뇨, 고 지혈증, 외상 등으로 인한 혈관내벽의 손상, 혈액조성 및 혈전 용해 인자의 변화, 유전적 요인 등이 복합적으로 관여하여 생성 된다1). 혈전증(thrombosis)은 외인성 또는 내인성 요인에 의한 혈전의 과다 생성으로 비정상적인 혈액순환 상태를 말하며, 혈전이 혈관벽에 점착 되면서 혈류를 방해하고 심근의 산소 수요에 불균형이 일어나 심근경색이나 뇌경색같은 치명적인 질병을 유발하게 된다2).
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