비만 및 제2형 당뇨병 쥐 모델에서 과당과 포도당의 섭취가 지방간과 NLRP3 염증조절결합체에 미치는 영향 Effects of Dietary Fructose and Glucose on Hepatic Steatosis and NLRP3 Inflammasome in a Rodent Model of Obesity and Type 2 Diabetes원문보기
이상의 결과를 종합해 볼 때, 높은 수준의 포도당 섭취는 공복혈당과 공복혈당면적을 높이고 혈중 인슐린 농도와 아티포넥틴의 수준을 낮추어 혈당조절 능력을 억제시켰다. 반면, 높은 수준의 과당 섭취는 인슐린을 요구하지 않는 과당대사의 특이성으로 인해 혈당조절에는 효과적으로 보인다. 그러나 고과당 섭취는 간 조직 및 혈중 중성지방의 농도를 높이고 염증조절복합체 구성단백질의 발현을 조절하여 전염증인자의 발현을 증가시켰다. 이는 간조직에 있어 과당이 포도당보다 높은 수준의 염증반응을 유도하여 NAFLD의 발병과 진행에 보다 유의적인 영향을 준다는 것을 보여준다. 본 연구의 제한점은 일상에서 과당이나 포도당을 단독으로 섭취하는 경우가 드물다는 점과 3주라는 짧은 중재기간에 의한 실험 결과라는 것이다. 앞으로의 연구는 단순당을 장기간 섭취했을 때 혈청과 간 조직을 포함한 다른 대사 관련조직에서 나타나는 변화에 초점을 맞출 필요가 있으며, 염증조절복합체가 염증인자의 발현을 증가시키는 기전을 구체화하는 것이 요구된다.
이상의 결과를 종합해 볼 때, 높은 수준의 포도당 섭취는 공복혈당과 공복혈당면적을 높이고 혈중 인슐린 농도와 아티포넥틴의 수준을 낮추어 혈당조절 능력을 억제시켰다. 반면, 높은 수준의 과당 섭취는 인슐린을 요구하지 않는 과당대사의 특이성으로 인해 혈당조절에는 효과적으로 보인다. 그러나 고과당 섭취는 간 조직 및 혈중 중성지방의 농도를 높이고 염증조절복합체 구성단백질의 발현을 조절하여 전염증인자의 발현을 증가시켰다. 이는 간조직에 있어 과당이 포도당보다 높은 수준의 염증반응을 유도하여 NAFLD의 발병과 진행에 보다 유의적인 영향을 준다는 것을 보여준다. 본 연구의 제한점은 일상에서 과당이나 포도당을 단독으로 섭취하는 경우가 드물다는 점과 3주라는 짧은 중재기간에 의한 실험 결과라는 것이다. 앞으로의 연구는 단순당을 장기간 섭취했을 때 혈청과 간 조직을 포함한 다른 대사 관련조직에서 나타나는 변화에 초점을 맞출 필요가 있으며, 염증조절복합체가 염증인자의 발현을 증가시키는 기전을 구체화하는 것이 요구된다.
This study is carried out to assess the relative effects of different doses of dietary glucose or fructose on non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD) and hepatic metaflammation in a rodent model of type 2 diabetes. KK/HlJ male mice were fed experimental diets as follows: 1) control (CON), 2) moder...
This study is carried out to assess the relative effects of different doses of dietary glucose or fructose on non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD) and hepatic metaflammation in a rodent model of type 2 diabetes. KK/HlJ male mice were fed experimental diets as follows: 1) control (CON), 2) moderate glucose (MG, 30% of total calories as glucose), 3) high glucose (HG, 60% of total calories as glucose), 4) moderate fructose (MF, 30% of total calories as fructose), and 5) high fructose (HF, 60% of total calories as fructose) for three weeks. Food intake was not affected by treatments. Compared with HF, HG not only increased serum fasting glucose and area under the curve during oral glucose tolerance test, but also decreased the levels of serum insulin and adiponectin. It indicated that glucose control was complicated via high glucose intake. High fructose treatment led to increased triglyceride in the serum and liver. In comparison to HG, high fructose diet activated NOD-like receptor family, pyrin domain containing 3 (NLRP3) inflammasome consisting of apoptosis-associated speck-like protein containing a CARD (ASC), NLRP3 and caspase 1, which increases interleukin (IL)-$1{\beta}$ maturation and secretion. The activation of NLRP3 inflammasome was accompanied by increased levels of tumor necrosis factor alpha (TNF-${\alpha}$) and IL-6. However, the expression of NLRP3 inflammasome components and pro-inflammatory cytokines did not differ between CON and HG. These data suggested that dietary fructose triggers hepatic metaflammation accompanied by NLRP3 inflammasome activation and has deleterious effects on NAFLD.
This study is carried out to assess the relative effects of different doses of dietary glucose or fructose on non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD) and hepatic metaflammation in a rodent model of type 2 diabetes. KK/HlJ male mice were fed experimental diets as follows: 1) control (CON), 2) moderate glucose (MG, 30% of total calories as glucose), 3) high glucose (HG, 60% of total calories as glucose), 4) moderate fructose (MF, 30% of total calories as fructose), and 5) high fructose (HF, 60% of total calories as fructose) for three weeks. Food intake was not affected by treatments. Compared with HF, HG not only increased serum fasting glucose and area under the curve during oral glucose tolerance test, but also decreased the levels of serum insulin and adiponectin. It indicated that glucose control was complicated via high glucose intake. High fructose treatment led to increased triglyceride in the serum and liver. In comparison to HG, high fructose diet activated NOD-like receptor family, pyrin domain containing 3 (NLRP3) inflammasome consisting of apoptosis-associated speck-like protein containing a CARD (ASC), NLRP3 and caspase 1, which increases interleukin (IL)-$1{\beta}$ maturation and secretion. The activation of NLRP3 inflammasome was accompanied by increased levels of tumor necrosis factor alpha (TNF-${\alpha}$) and IL-6. However, the expression of NLRP3 inflammasome components and pro-inflammatory cytokines did not differ between CON and HG. These data suggested that dietary fructose triggers hepatic metaflammation accompanied by NLRP3 inflammasome activation and has deleterious effects on NAFLD.
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문제 정의
따라서 본 연구는 비만 및 제2형 당뇨병 실험동물인 수컷 KK/HlJ 쥐를 대상으로 다른 수준의 포도당과 과당을 섭취하게 한 후, 간과 혈청에서 대사 및 염증 관련 지표들을 분석하여 과당과 포도당의 섭취가 NAFLD에 미치는 영향을 비교해 보고자 한다. 또한 NAFLD에 종종 수반되는 hepatic metaflammation의 조절 인자로서 NOD-like receptor family, pyrin domain containing 3(NLRP3) 염증조절결합체에 미치는 영향을 분석하였다.
제안 방법
3주간 실험식이 급여 후 12시간 절식시키고, Zoletil(10 mg/kg)과 Rompun(5 mg/kg)을 2:1 비율로 혼합하여 복강 내 주사로 마취하였다. 마취 후 흉곽 절개하여 심장에서 혈액을 채취하고, 2시간 후 2,500×g에서 20분간 원심분리 시킨 후 혈청을 -80℃에 다음 분석 시까지 보관하였다.
8주령의 KK/HlJ 수컷 쥐를 Jackson Laboratory(Bar Harbor, ME, USA)에서 공급받아 처음 1주일간 분말 형태의 표준식이(D12450K, Research Diets, New Brunswick, NJ, USA)로 예비 사육하였다. 적응기간 후 1) 대조군(control: CON), 2) 중등 포도당 식이군(총 열량 대비 30% 포도당, moderate glucose: MG), 3) 고포도당 식이군(총 열량 대비 60% 포도당, high glucose: HG), 4) 중등 과당 식이군(총 열량 대비 30% 과당, moderate fructose: MF), 5) 고과당 식이군(총 열량 대비 60% 과당, high fructose: HF)과 같이 총 5군으로 나누었다. 분말 형태의 실험 식이를 3주간 공급하였고, 물과 사료는 자유롭게 섭취하도록 하였다.
H&E으로 염색하고, 광학현미경으로 관찰하였다.
역전사는 SuperScript Ⅲ First-Strand Synthesis System(Invitrogen)을 이용하여 진행하였다. mRNA 발현은 합성된 cDNA에 Power SYBR Green PCR Master Mix(Applied Biosystems, Foster City, CA, USA)와 primer를 합성하여 Real-Time PCR system(StepOnePlus, Life Technologies, Carlsbad, CA, USA)을 이용해 측정하였다. 실험에 사용된 primer의 배열은 Table 2와 같다.
마취 후 흉곽 절개하여 심장에서 혈액을 채취하고, 2시간 후 2,500×g에서 20분간 원심분리 시킨 후 혈청을 -80℃에 다음 분석 시까지 보관하였다. 간 조직을 채취 및 정량 후 급속냉동 시켜 -80℃에 보관하고, 간 조직의 일부는 10% neutral buffered formalin(SigmaAldrich, St. Louis, MO, USA) 용액에 고정시킨 후 histology 분석에 사용하였다.
고과당 섭취군에서 TNF-α와 IL-6의 높은 발현은 NAFLD의 진행과 과당과의 상관성을 보여주며 과당의 장기간 섭취시 혈당조절과 인슐린 저항성에도 문제가 나타날 수 있음을 제안한다.
본 연구는 다른 수준의 포도당과 과당의 섭취가 NAFLD에 미치는 영향을 비만 및 제2형 당뇨병 쥐 모델을 대상으로 실험하였다. 또한 NAFLD 조절의 세부 기전으로서 NLRP3 염증조절결합체에 미치는 영향을 분석하였다. 3주간의 실험 결과 포도당과 과당의 섭취는 혈당조절, 간과 혈청의 중성지방 농도, 염증조절결합체 구성 단백질과 염증인자들의 발현에 있어 다른 양상의 조절작용을 가짐을 보여주었다.
따라서 본 연구는 비만 및 제2형 당뇨병 실험동물인 수컷 KK/HlJ 쥐를 대상으로 다른 수준의 포도당과 과당을 섭취하게 한 후, 간과 혈청에서 대사 및 염증 관련 지표들을 분석하여 과당과 포도당의 섭취가 NAFLD에 미치는 영향을 비교해 보고자 한다. 또한 NAFLD에 종종 수반되는 hepatic metaflammation의 조절 인자로서 NOD-like receptor family, pyrin domain containing 3(NLRP3) 염증조절결합체에 미치는 영향을 분석하였다.
적응기간 후 1) 대조군(control: CON), 2) 중등 포도당 식이군(총 열량 대비 30% 포도당, moderate glucose: MG), 3) 고포도당 식이군(총 열량 대비 60% 포도당, high glucose: HG), 4) 중등 과당 식이군(총 열량 대비 30% 과당, moderate fructose: MF), 5) 고과당 식이군(총 열량 대비 60% 과당, high fructose: HF)과 같이 총 5군으로 나누었다. 분말 형태의 실험 식이를 3주간 공급하였고, 물과 사료는 자유롭게 섭취하도록 하였다. 각 실험식이의 조성은 Table 1과 같다.
실험식이 급여 시작 전후에 경구 당부하 검사를 실시하였다. 실험동물을 12시간 절식시켜 꼬리 정맥에서 채혈하여 공복 혈당을 측정한 후, 포도당 용액(2 g/kg)을 경구투여 하고 15분, 30분, 60분, 120분 후 혈당계(Glucocard X-Meter, Arkray, Kyoto, Japan)를 이용하여 혈당을 측정하였다.
실험식이 급여 시작 전후에 경구 당부하 검사를 실시하였다. 실험동물을 12시간 절식시켜 꼬리 정맥에서 채혈하여 공복 혈당을 측정한 후, 포도당 용액(2 g/kg)을 경구투여 하고 15분, 30분, 60분, 120분 후 혈당계(Glucocard X-Meter, Arkray, Kyoto, Japan)를 이용하여 혈당을 측정하였다.
혈당, 중성지방은 Sigma-Aldrich사에서 공급한 분석 kit로 측정하였고, 인슐린(Crystal Chem, Downers Grove, IL, USA)과 아디포넥틴(AdipoGen, Incheon, Korea)은 ELISA kit로 측정하였다.
대상 데이터
8주령의 KK/HlJ 수컷 쥐를 Jackson Laboratory(Bar Harbor, ME, USA)에서 공급받아 처음 1주일간 분말 형태의 표준식이(D12450K, Research Diets, New Brunswick, NJ, USA)로 예비 사육하였다. 적응기간 후 1) 대조군(control: CON), 2) 중등 포도당 식이군(총 열량 대비 30% 포도당, moderate glucose: MG), 3) 고포도당 식이군(총 열량 대비 60% 포도당, high glucose: HG), 4) 중등 과당 식이군(총 열량 대비 30% 과당, moderate fructose: MF), 5) 고과당 식이군(총 열량 대비 60% 과당, high fructose: HF)과 같이 총 5군으로 나누었다.
본 연구는 다른 수준의 포도당과 과당의 섭취가 NAFLD에 미치는 영향을 비만 및 제2형 당뇨병 쥐 모델을 대상으로 실험하였다. 또한 NAFLD 조절의 세부 기전으로서 NLRP3 염증조절결합체에 미치는 영향을 분석하였다.
데이터처리
One-way ANOVA 분석 후 P<0.05 수준에서 각 실험군 간의 유의차를 표시하였다.
본 실험에서 얻은 모든 결과는 SPSS Statistics 20(International Business Machines, Armonk, NY, USA)을 이용하여 분석하였으며, 모든 실험 결과는 평균±표준오차(mean±SEM)로 나타내었다.
이론/모형
간 조직의 총 RNA는 PureLink RNA Mini kit(Invitrogen, Carlsbad, CA, USA)를 사용해 추출하였다. 역전사는 SuperScript Ⅲ First-Strand Synthesis System(Invitrogen)을 이용하여 진행하였다. mRNA 발현은 합성된 cDNA에 Power SYBR Green PCR Master Mix(Applied Biosystems, Foster City, CA, USA)와 primer를 합성하여 Real-Time PCR system(StepOnePlus, Life Technologies, Carlsbad, CA, USA)을 이용해 측정하였다.
성능/효과
또한 NAFLD 조절의 세부 기전으로서 NLRP3 염증조절결합체에 미치는 영향을 분석하였다. 3주간의 실험 결과 포도당과 과당의 섭취는 혈당조절, 간과 혈청의 중성지방 농도, 염증조절결합체 구성 단백질과 염증인자들의 발현에 있어 다른 양상의 조절작용을 가짐을 보여주었다.
1). HG군의 공복혈당은 모든 군에 비해 유의적으로 높았으며, MF군은 HF군에 비해 유의적으로 공복혈당이 낮았다(Table 4). 인슐린은 대조군과 비교하여 HG군이 유의적으로 낮았고, 두 과당 처리군인 MF군과 HF군과 비교해서도 유의적으로 낮은 수준을 보였다.
4). Hepatic metaflammation 조절 인자 중 하나인 sirtuin 1(Sirt1)과 Sirt6 분석 결과 CON군과 비교하여 HF군에서 Sirt1과 Sirt6가 감소하는 경향을 보였으나, 군간 유의적인 차이는 없었다(Fig. 4).
07). Interleukin 1(IL-1)은 CON군, HG군, MF군에 비해 HF군에서 유의적으로 높은 발현을 보였다. Tumor necrosis factor alpha(TNF-α)는 HF군에서 CON군과 HG군과 비교하여 유의적으로 높은 발현을 보여주었으며, IL-6은 HG군과 비교하여 HF군에서 유의적으로 높은 발현을 보여주었다(Fig.
Tumor necrosis factor alpha(TNF-α)는 HF군에서 CON군과 HG군과 비교하여 유의적으로 높은 발현을 보여주었으며, IL-6은 HG군과 비교하여 HF군에서 유의적으로 높은 발현을 보여주었다(Fig. 4).
간에서의 염증조절 결합체 구성 단백질과 염증인자의 mRNA 분석 결과, 염증조절 복합체 중 하나인 apoptosis-associated speck-like protein containing a CARD(ASC)는 HF군이 CON과 HG군에 비해 높은 발현을 보였다(Fig. 3). 또한 caspase 1은 HF군에서 HG군과 비교하여 유의적으로 높은 발현을 나타냈다.
시르투인은 최근 들어 당뇨병, 대사 증후군, 지방간의 증상들을 개선시킨다고 알려진 인자로서, 시르투인에 의한 염증 반응 조절 효과가 세부 작용기전으로 제안되고 있다(41-43). 다른 수준의 포도당과 과당의 섭취가 hepatic metaflammation을 조절하는 데 있어 시르투인 경로가 관여하는지 알아보기 위해 Sirt1과 Sirt6를 분석한 결과 고과당 섭취 시 대조군에 비해 낮은 경향을 보였으나 유의적인 차이는 없었다. 따라서 고과당 섭취에 의한 hepatic inflammation 조절에 있어 시르투인 경로는 관여하지 않는 것으로 보인다.
또한 간 조직에서의 중성지방 함량은 HF군>HG군>MF군>MG군>CON군 순으로 나타났다. 대조군과 비교하여 HG군, MF군, HF군의 간 조직 중성지방 함량이 유의적으로 높았고, MG군과 HF군간의 간 조직 중성지방 역시 유의적인 차이를 보였다.
3). 또한 caspase 1은 HF군에서 HG군과 비교하여 유의적으로 높은 발현을 나타냈다. NLRP3는 HG군과 비교시 HF군에서 높은 경향을 보여주었다(P=0.
또한 대표적인 전염증인자인 TNF-α와 IL-6도 고포도당군과 비교하여 고과당군에서 유의적으로 높은 발현을 보여주었다.
실험식이 공급 전 실시한 경구 당부하 검사 결과는 모든 군에서 유의적인 차이가 없었다. 실험식이 공급 3주 후, 경구 당부하 검사 혈당반응 곡선면적(area under the curves, AUC) 결과는 대조군과 비교하여 HG군의 AUC가 높았고, HG군과 비교하여 HF군의 AUC는 유의적으로 낮았다(Fig. 1). HG군의 공복혈당은 모든 군에 비해 유의적으로 높았으며, MF군은 HF군에 비해 유의적으로 공복혈당이 낮았다(Table 4).
염증조절결합체 구성단백질인 ASC, caspase1, NLRP3 모두 고포도당을 섭취한 군과 비교했을 때 고과당을 섭취한 군에서 높은 발현을 보였다. 또한 염증조절 사이토카인 중 하나인 IL-1은 염증조절결합체의 조절을 받는데, 이 IL-1의 발현 역시 고과당을 섭취한 군이 CON군과 고포도당군과 비교하여 유의적으로 높았다.
이상의 결과를 종합해 볼 때, 높은 수준의 포도당 섭취는 공복혈당과 공복혈당면적을 높이고 혈중 인슐린 농도와 아티포넥틴의 수준을 낮추어 혈당조절 능력을 억제시켰다. 반면, 높은 수준의 과당 섭취는 인슐린을 요구하지 않는 과당대사의 특이성으로 인해 혈당조절에는 효과적으로 보인다.
HG군의 공복혈당은 모든 군에 비해 유의적으로 높았으며, MF군은 HF군에 비해 유의적으로 공복혈당이 낮았다(Table 4). 인슐린은 대조군과 비교하여 HG군이 유의적으로 낮았고, 두 과당 처리군인 MF군과 HF군과 비교해서도 유의적으로 낮은 수준을 보였다. 혈청 아디포넥틴 역시 대조군과 비교하여 HG군에서 유의적으로 낮았고, 포도당식이를 공급한 MG군과 HG군은 고과당 식이를 섭취한 HF군에 비해 유의적으로 낮은 수준을 보였다.
3주간 사육한 쥐의 체중변화량, 식이섭취량, 간 조직 중량은 Table 3과 같다. 체중변화량은 CON군과 비교하여 모든 처리군에서 유의적인 감소를 보였고, HF군에서 가장 큰 감소를 보였다. CON군을 제외한 모든 처리군에서의 체중변화량은 군간 유의적인 차이를 보이지 않았다.
식이섭취량은 MG군과 MF군간의 차이를 제외하고는 그룹 간 유의적인 차이가 없었다. 체중에 대한 간 조직 무게의 비율을 살펴보았을 때 CON군과 비교하여 MG군과 MF군에서는 유의적으로 감소되었고, 다른 그룹 간의 유의적인 차이는 없었다.
HG군, MF군, HF군의 간 조직에서 지방 축적이 관찰되었다. 특히 CON과 포도당 섭취군과 비교하여 과당 섭취군인 MF군과 HF군에서 보다 분명한 지방 축적을 보였고, HF군의 간 조직이 가장 높은 수준의 지방 축적을 보였다.
인슐린은 대조군과 비교하여 HG군이 유의적으로 낮았고, 두 과당 처리군인 MF군과 HF군과 비교해서도 유의적으로 낮은 수준을 보였다. 혈청 아디포넥틴 역시 대조군과 비교하여 HG군에서 유의적으로 낮았고, 포도당식이를 공급한 MG군과 HG군은 고과당 식이를 섭취한 HF군에 비해 유의적으로 낮은 수준을 보였다.
혈청과 간 조직의 중성지방 농도는 Table 5와 같다. 혈청 중성지방 농도는 HF군이 가장 높았으며, 이것은 CON군과 비교하였을 때 유의적인 차이를 보였다. 또한 간 조직에서의 중성지방 함량은 HF군>HG군>MF군>MG군>CON군 순으로 나타났다.
후속연구
이는 간조직에 있어 과당이 포도당보다 높은 수준의 염증반응을 유도하여 NAFLD의 발병과 진행에 보다 유의적인 영향을 준다는 것을 보여준다. 본 연구의 제한점은 일상에서 과당이나 포도당을 단독으로 섭취하는 경우가 드물다는 점과 3주라는 짧은 중재기간에 의한 실험 결과라는 것이다. 앞으로의 연구는 단순당을 장기간 섭취했을 때 혈청과 간 조직을 포함한 다른 대사 관련 조직에서 나타나는 변화에 초점을 맞출 필요가 있으며, 염증 조절복합체가 염증인자의 발현을 증가시키는 기전을 구체화하는 것이 요구된다.
본 연구의 제한점은 일상에서 과당이나 포도당을 단독으로 섭취하는 경우가 드물다는 점과 3주라는 짧은 중재기간에 의한 실험 결과라는 것이다. 앞으로의 연구는 단순당을 장기간 섭취했을 때 혈청과 간 조직을 포함한 다른 대사 관련 조직에서 나타나는 변화에 초점을 맞출 필요가 있으며, 염증 조절복합체가 염증인자의 발현을 증가시키는 기전을 구체화하는 것이 요구된다.
질의응답
핵심어
질문
논문에서 추출한 답변
세계보건기구는 첨가당 섭취에 대해 뭐라고 권고하고 있는가?
4 g에 비해 20% 증가하였다(4). 이처럼 당 섭취량이 크게 증가됨에 따라 세계보건기구(World Health Organization)에서는 첨가당(added sugar)의 섭취를 전체 에너지 섭취의 10%가 넘지 않도록 권고하고 있다(5).
첨가당 음료의 섭취는 어떤 질환 발병과 밀접한 관련이 있는가?
첨가당 음료의 섭취는 2형 당뇨병, 지방간, 심혈관계 질환의 발병과 인슐린 저항성 증가와 밀접한 관련이 있으며(6-9), 많은 역학 연구들에서 포화지방, 콜레스테롤과 함께 비만의 주요한 원인으로서 과다한 당 섭취를 제안하고 있다(10,11). 첨가당은 설탕, 고과당 옥수수 시럽(high-fructose corn syrup)의 형태로 식품산업에서 많이 이용되어진다.
포도당과 비교하여 과당의 대사는 어떤 특징을 갖는가?
포도당과 달리 90% 이상이 간에서 대사되는 과당은 해당 과정의 속도조절 단계인 6-phosphofructokinase 단계를 거치지 않고 바로 glyceraldehyde와 dihydroxyacetone phosphate로 분해된다. 즉 포도당보다 즉각적으로 대사되고 중성지방 합성을 촉진하여 간의 지방축적을 유도한다. 이같은 고과당 섭취에 의한 간에서의 지방축적 증가는 인슐린 저항성을 일으키고, 아디포카인의 생성 및 분비양상을 변화시켜 과도한 염증반응을 일으킨다(16-18).
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