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문제 정의
- 본 연구는 일반적으로 요로계의 기형과 그람 양성균에 의한 요로감염이 흔하게 나타날 수 있는 신생아를 포함한 1세 이하의 어린 영아를 대상으로 첫 발열성 요로감염에서 그람 양성균의 존재가 요로감염의 중증도 및 동반 요로계 기형과 연관이 있는지 알고자 하였으며, 결과적으로 지역 사획 획득 요로감염에서 그람 양성균의 존재는 발열 기간의 연장 및 방관요관역류의 존재와 연관이 있었다. 영아기 요로 감염은 비특이적인 증상으로 인해 진단이 늦어지거나 초기 항생제 치료가 지연 되는 경우 그리고 방광요관역류와 같은 요로계 기형이 동반된 경우에는 반복적인 요로감염과 신손상으로 인해 고혈압, 만성 신부전과 같은 합병증이 병발하게 되므로 정확한 조기 진단과 적절한 치료가 중요하다[6-8].
- 이에 저자들은 지역사회 획득 발열성 소아 요로감염에서 그람 양성균의 존재가 요로감염의 중증도 및 동반 요로계 기형과 연관이 있는지 알아보고자 하였다.
제안 방법
- 과거력 상 신반흔이 이미 형성되었을 가능성이 있는 요로감염의 기왕력이 있는 경우와, 원내감염 환아, 정확한 발열 기간과 항생제 사용 기간을 알 수 없는 경우, 신우요관이행부폐색 및 신저형성 등의 요로계 기형이 있는 소아는 연구 대상에서 제외하였다. 대상 환자 566명을 소변 내 세균의 그람 염색 결과에 따라 그람 양성균 군과 그람 음성균 군으로 분류하였으며 후향적 환자대조군 연구방식에 따라서 의무기록을 바탕으로 환아의 성별과 연령, 개인력과 과거 병력, 가족력, 입원 당시 임상증상과 입원 전후 발열 기간, 말초 혈액 내 백혈구 수, 혈청 C-반응성 단백, 수신증의 유무, 신스캔에서 초기 신결손과 신반흔의 유무, 방광요관역류의 유무 등의 항목들에 대하여 두군간에 비교분석을 시행하였다.
- 5℃ 이상인 경우로 정의하였고 대상 환아의 소변 및 혈액 검체는 내원 후 즉시 채취되었으며 항생제 투여는 소변 검체 채취 이후에 시작되었다. 모든 대상 환아의 소변은 치골 상부 방광 천자 및 도뇨관 채뇨에 의해 채취 되었으며 배양에 앞서 원심 침전시킨 후 도말하여 그람 염색으로 소변 내 세균 및 백혈구를 보았다. 이후에 5% 면양 혈액한천배지와 MacConkey 한천배지에 채취한 요를 0.
- 신반흔은 초기 신 결손을 보였던 소아에서 3-6개월 후 DMSA 신스캔을 재시행하여 결손이 보이는 경우로 정의하였으며[15] 추적 DMSA 신스캔을 시행하기까지의 기간 동안에 요로감염이 재발된 소아는 제외되었다. 배뇨 중 방광요도조영술(voiding cystourethrography, 이하 VCUG)은 요로감염 후 1-2주 사이에 시행하였다. 각 검사의 수신증, 방광요관 역류 여부는 한 명 이상의 소아 신장 전문의와 영상 의학 전문의에 의해 판독되었으며, 신스캔 역시 한 명 이상의 소아 신장 전문의와 핵 의학 전문의에 의해 확인되었다.
- 본 연구에서는 그람 양성균과 그람 음성균에 의해 발생한 요로감염의 증증도 및 예후를 비교하기 위해 말초 백혈구 수, 혈청 C-반응단백, 발열 기간, 수신증의 존재, 신결손 및 신반흔의 형성, 방광요관역류의 빈도를 두 군간에 비교하였다. 일반적으로 말초 백혈구 수는 세균 감염과 관련이 있다고 알려져 있으며[31, 32], Jung 등[33]은 발열성 소아 요로감염에서 입원시 C-반응단백 수치와 백혈구 수가 항생제 치료 후 발열일의 증가 및 신결손 및 신반흔 등을 예측할 수 있다고 하였다.
- 모든 대상 환아의 소변은 치골 상부 방광 천자 및 도뇨관 채뇨에 의해 채취 되었으며 배양에 앞서 원심 침전시킨 후 도말하여 그람 염색으로 소변 내 세균 및 백혈구를 보았다. 이후에 5% 면양 혈액한천배지와 MacConkey 한천배지에 채취한 요를 0.001 mL씩 접종하여 36℃, 5% CO2의 배양기에서 48시간 배양한 후 형성된 군락을 생화학적 분석법으로 동정하여 소변 1 mL당 세균 수를 산출하였다. 농뇨는 소변 침사 현미경검사에서 백혈구 수가 고배율 시야당 5개 이상인 경우로 정의하였으며 소변 배양 검사 양성은 소변에서 105 CFU/mL 이상의 균주 집락이 배양될 때 양성으로 판단하였다.
대상 데이터
- 2008년 1월부터 2013년 5월까지 5년 5개월간 37.5℃ 이상의 발열 및 비뇨기적 증상을 주소로 고려대학교 의료원 소아 청소년과 외래와 응급실을 통해 입원한 1세 이하의 소아 요로 감염 환자 중 소변 침사 현미경 검사에서 농뇨가 확인되고 소변 배양 검사에서 105 CFU/mL 이상의 균주가 배양되어 요로감염으로 치료 받았던 566명의 의무기록을 후향적으로 조사하였다. 과거력 상 신반흔이 이미 형성되었을 가능성이 있는 요로감염의 기왕력이 있는 경우와, 원내감염 환아, 정확한 발열 기간과 항생제 사용 기간을 알 수 없는 경우, 신우요관이행부폐색 및 신저형성 등의 요로계 기형이 있는 소아는 연구 대상에서 제외하였다.
- 2008년 1월부터 2013년 5월까지 고려대학교 안산병원과 구로병원 소아 청소년과에 입원하여 발열성 요로감염으로 치료받은 1세 이하의 소아 중 연구 기준을 만족하는 소아는 566명으로 남아는 425명(75.1%), 여아는 141명(24.9%)로 남녀 성비는 3.01:1이였고, 평균 연령은 3.9±2.3개월이었다.
- 총 대상 환아 566명의 평균 발열 일수는 2.9±1.6일 이었고 말초 혈액 내 평균 백혈구 수는 16,110±9,686/mm3, 평균 혈청 C-반응성 단백의 평균값은 5.2±5.0 mg/dL 이었다(정상 범위; 0.3 mg/dL 미만).
- 소변 배양 검사 상 전체 대상 환아 중 564명은 한 가지 종류의 균종만 배양되었고 2명은 두 종의 원인균에 의한 혼합 감염(Enterococcus faecalis와 Streptococcus agalactiae, Enterococcus faecalis와 Streptococcus agalactiae)이었다(Table 2). 혼합감염을 포함하여 배양된 568주의 균종 중 그람 음성 균이 543주(95.6%)로 대부분이었고, 그람 양성 균주는 총 25주(4.4%)가 배양 되었다. 그람 음성 균주 중 Escherichia coli가 493주(86.
데이터처리
- 연속형 변수들(발열 기간, 말초 혈액 백혈구 수치와 C-반응 단백)의 분석에서는 각 표본이 정규성을 만족하지 않아 비모수 검정법인 Mann-Whitney 검정을 이용해 분석 하였으며 결과 값은 평균±표준 편차로 기술되었다. 수신증, 방광요관역류, 신반흔 발생 등의 명목형 변수는 Fisher의 정확도 검정을 이용한 카이 제곱 검정으로 분석하였다. P-value가 0.
- 연속형 변수들(발열 기간, 말초 혈액 백혈구 수치와 C-반응 단백)의 분석에서는 각 표본이 정규성을 만족하지 않아 비모수 검정법인 Mann-Whitney 검정을 이용해 분석 하였으며 결과 값은 평균±표준 편차로 기술되었다.
- 통계분석은 통계 프로그램인 SPSS for Windows (version 18, SPSS, Chicago. IL, USA)을 사용하여 통계 처리 및 자료 분석을 하였다. 연속형 변수들(발열 기간, 말초 혈액 백혈구 수치와 C-반응 단백)의 분석에서는 각 표본이 정규성을 만족하지 않아 비모수 검정법인 Mann-Whitney 검정을 이용해 분석 하였으며 결과 값은 평균±표준 편차로 기술되었다.
성능/효과
- 결론적으로 본 연구에서 저자들은 위양성의 빈도가 낮은 도뇨관 및 방광 천자법으로 배양된 그람 양성균에 의한 지역사회 획득 발열성 요로감염에서 감염의 중증도 및 동반 비뇨기계 기형들의 특징을 알고자 하였으며, 그람 양성 균주의 존재는 발열 기간의 연장 및 방관요관역류의 존재와 연관이 있었다. 따라서, 지역사회 획득 요로감염에서 그람 양성균은 동반 요로계 기형을 예측하는 하나의 요소로 고려 될 수 있으며, 특히 1세 이하의 어린 영아들은 첫 발열성 요로감염시에 배뇨 중 방광요도조영술을 비롯한 다양한 영상 검사가 필요 할 것으로 사료된다.
- 그람 양성균 군의 평균 발열 일수는 3.4±1.2일 이었으며, 그람 음성균 군은 2.9±1.6일로 그람 양성균 군에서 더 길었으며 유의한 차이를 보였다(P<0.05)(Table 1).
- 4%)가 배양 되었다. 그람 음성 균주 중 Escherichia coli가 493주(86.8%)로 가장 많았으며, 그람 양성 균주는 Enterococcus faecalis가 20주(3.5%)로 가장 많았다(Table 2).
- 그러나, 배뇨 중 방광요도조영술 상 그람 양성균 군에서 방광요관역류가 확인된 환아가 10명(55.6%), 그람 음성균 군에서는 89명(17.8%)으로 그람 양성균 군에서 방광요관역류의 빈도가 유의하게 높았다(P<0.05) (Table 1).
- 7%) 으로 두 군 사이에 유의한 차이는 없었다(Table 1). 두 군간의 DMSA 신스캔 결과를 비교 하였을 때 그람 양성균 군에서 초기 신결손을 동반한 경우가 7명(31.8%), 그람 음성균 군에서 초기 신결손이 동반된 경우가 213명(39.4%)으로 유의한 차이를 보이지 않았다(Table 1). 초기 신결손을 보였던 220명 중 3-6개월 후 시행한 추적 DMSA 신스캔 결과 추적 소실된 109명의 환자를 제외한 111명 중에서 29명(26.
- 보다 Enterococcu 에 의한 첫 요로 감염에서 VUR의 빈도가 높았다고 주장하였다. 본 연구 역시 그람 양성균 군에서 E. faecalis가 높은 빈도로 관찰되었으며 VUR의 빈도가 55.6%로 그람 음성균 군보다 유의하게 높았다. 이는 Bitsori 등[10]이 지역 사회 획득 요로감염에서 Enterococcus의 존재가 그람음성균에 비해 방광요관역류 및 요로계 기형의 좋은 예측 인자라고 보고한 연구 결과와 일치하였으며, 또한 최근 국내에서 Kim 등[30]은 18세 미만의 지역사회 획득 요로감염에서 11명의 E.
- 4%의 빈도를 보였다. 본 연구에서 그람 양성균 군은 566명의 대상 환아 중 23명(4.06%)로 이전에 연구된 결과에 비해 낮은 감염 빈도를 보였는데, 이는 이전의 연구들과는 달리 연구 대상을 1세 이하의 일반병동으로 입원한 지역사회 환아들로 제한해 조사하였기 때문이라 고려되며 이 결과는 지역사회 획득 요로감염 소아에서 5.1%의 Enterococcus 빈도를 보였던 국외의 연구 결과와 유사하였다[10]. 또한, 본 연구에서는 대상 환아 모두 도뇨관 및 치골 상부 방광 천자에 의해 소변이 채취 되었으며 소변 배양 양성 기준도 105 CFU/mL 이상의 균주 집락이 배양될 때 만을 포함시켜 진단 기준을 보다 엄격히 하였기 때문이라 생각된다.
- 본 연구에서 그람 양성균의 존재는 수신증, 초기 신결손, 신반흔의 유무와 통계학적으로 의의를 보이지 않았다. 이는 그람 양성균의 존재 여부가 발열성 요로감염시 신손상 및 일부 비뇨기계 기형과 연관성이 없음을 나타내는 결과일 수 있으나 초기 신결손을 보였던 소아들 중 많은 수인 16명이 추적 소실되었기 때문에 분석자료가 미흡하며, Giovanii 등[40]에 따르면 신반흔을 명확히 알 수 있으려면 요로감염 후 신스캔을 12개월 경에 다시 시행하고 반흔이 나타난 환아에게는 혈압, 단백뇨 유무 등 신기능 평가가 포함 되어야 한다고 하였다.
- 일반적으로 말초 백혈구 수는 세균 감염과 관련이 있다고 알려져 있으며[31, 32], Jung 등[33]은 발열성 소아 요로감염에서 입원시 C-반응단백 수치와 백혈구 수가 항생제 치료 후 발열일의 증가 및 신결손 및 신반흔 등을 예측할 수 있다고 하였다. 본 연구에서 말초 백혈구 수, 혈청 C-반응단백 두 항목은 두 군간에 유의한 차이를 보이지 않았으나 그람 양성균 군에서 발열 기간은 통계적으로 유의하게 길었다. 이는 대상 환아들은 경험적 항생제인 cefotaxime (150 mg/kg/day)으로 치료 시작 후 48-72시간 후에 발열 및 농뇨가 지속될 경우 gentamicin 등의 aminoglycoside 계열의 항생제를 추가 받았으며 이 후 요 배양 검사상 그람 양성균이 확인 된 경우 항생제 감수성 결과에 따라 적합한 항생제가 투여 되었기에 3세대 cephalosporin 및 gentamicin 같은 경험적 항생제에 적합하지 않은 그람 양성균 군에서 발열 기간이 길었을 가능성이 있어 보인다.
- 소변 배양 검사 상 전체 대상 환아 중 564명은 한 가지 종류의 균종만 배양되었고 2명은 두 종의 원인균에 의한 혼합 감염(Enterococcus faecalis와 Streptococcus agalactiae, Enterococcus faecalis와 Streptococcus agalactiae)이었다(Table 2). 혼합감염을 포함하여 배양된 568주의 균종 중 그람 음성 균이 543주(95.
- 4%)으로 유의한 차이를 보이지 않았다(Table 1). 초기 신결손을 보였던 220명 중 3-6개월 후 시행한 추적 DMSA 신스캔 결과 추적 소실된 109명의 환자를 제외한 111명 중에서 29명(26.1%)에서 신반흔이 확인되었다. 이들을 두 군으로 나누어 살펴보면 각각 그람 양성균 군이 2명(28.
후속연구
- 하지만, 최근의 연구에서 그람 양성균에 의한 요로감염이 과거에 비해 많이 증가하였으며, 그 중 특히 Enterococcus의 비중이 많이 증가하였고[11] 복잡성 요로 감염, 선천성 요로계 해부학적 기형, 장기간의 도뇨관 사용과 연관되어 있다고 알려져 있다[10, 12]. 그러나, 이러한 결과들은 연구 대상에 성인이 포함 되어 있거나 소아의 경우 병원내 요로감염에 제한된 연구였기에 어린 소아에서 그람 양성균에 의한 지역사회 획득 발열성 요로감염에서 임상적 의의를 알기에는 한계가 있었다.
- 항생제 치료에 있어서도 Enterococcus는 소아의 요로감염에 흔히 사용되는 aminoglycosides, cephalosporin 등에 대해 내성을 갖고 있어 일반적인 초기 경험적 항생제를 사용하였을 경우 치료에 실패 할 수 있으므로 요 배양 검사에 따른 적절한 항생제의 사용이 중요하다[10]. 따라서, 발열을 비롯한 임상 증상의 호전이 지연 될 경우 발병 초기에 채취한 소변의 gram stain 검사로 그람 양성균을 조기에 확인하고 그에 따른 항생제의 변경 여부도 신중히 생각해 보아야 할 것이다. 또한, vancomycin에 내성을 보이는 장구균(vancomycin-resistant enterococci, VRE)은 vancomycin 내성 유전자를 Staphylococcus aureus에 전달하여 vancomycin 내성 S.
- 결론적으로 본 연구에서 저자들은 위양성의 빈도가 낮은 도뇨관 및 방광 천자법으로 배양된 그람 양성균에 의한 지역사회 획득 발열성 요로감염에서 감염의 중증도 및 동반 비뇨기계 기형들의 특징을 알고자 하였으며, 그람 양성 균주의 존재는 발열 기간의 연장 및 방관요관역류의 존재와 연관이 있었다. 따라서, 지역사회 획득 요로감염에서 그람 양성균은 동반 요로계 기형을 예측하는 하나의 요소로 고려 될 수 있으며, 특히 1세 이하의 어린 영아들은 첫 발열성 요로감염시에 배뇨 중 방광요도조영술을 비롯한 다양한 영상 검사가 필요 할 것으로 사료된다. 향후 그람 양성균이 발열성 요로감염에 미치는 영향을 더 정확히 파악하기 위해서는 앞서 기술했던 미흡한 점들에 대한 추가적인 연구가 요구되며, 이를 바탕으로 소아 요로감염에서 다양한 영상 검사들의 시행과 함께 적절한 경험적 항생제의 선택이 이루어 진다면 어린 영아에서 요로감염으로 인한 신손상을 최소화 하는데 도움이 될 것이다.
- 이는 대상 환아들은 경험적 항생제인 cefotaxime (150 mg/kg/day)으로 치료 시작 후 48-72시간 후에 발열 및 농뇨가 지속될 경우 gentamicin 등의 aminoglycoside 계열의 항생제를 추가 받았으며 이 후 요 배양 검사상 그람 양성균이 확인 된 경우 항생제 감수성 결과에 따라 적합한 항생제가 투여 되었기에 3세대 cephalosporin 및 gentamicin 같은 경험적 항생제에 적합하지 않은 그람 양성균 군에서 발열 기간이 길었을 가능성이 있어 보인다. 또한 혈액내 백혈구 수와 혈청 C-반응단백에서 차이가 보이지 않았더라도 그람 양성균에 의한 요로감염이더 높은 중증도를 보일 잠재적 가능성도 고려해 볼 수 있을 것이다.
- 본 연구는 12개월 이후의 신스캔 및 혈압, 단백뇨 등 신기능 평가에 대한 분석이 없어 이에 대한 추가 연구가 필요할 것으로 사료 된다. 또한, 본 연구는 후향적으로 조사 되었기에 요로감염에서 임상 호전의 중요한 지표가 될 수 있는 농뇨의 소실 시기에 대한 그람 양성균과 음성균의 비교 연구는 진행되지 못하였다.
- 이는 그람 양성균의 존재 여부가 발열성 요로감염시 신손상 및 일부 비뇨기계 기형과 연관성이 없음을 나타내는 결과일 수 있으나 초기 신결손을 보였던 소아들 중 많은 수인 16명이 추적 소실되었기 때문에 분석자료가 미흡하며, Giovanii 등[40]에 따르면 신반흔을 명확히 알 수 있으려면 요로감염 후 신스캔을 12개월 경에 다시 시행하고 반흔이 나타난 환아에게는 혈압, 단백뇨 유무 등 신기능 평가가 포함 되어야 한다고 하였다. 본 연구는 12개월 이후의 신스캔 및 혈압, 단백뇨 등 신기능 평가에 대한 분석이 없어 이에 대한 추가 연구가 필요할 것으로 사료 된다. 또한, 본 연구는 후향적으로 조사 되었기에 요로감염에서 임상 호전의 중요한 지표가 될 수 있는 농뇨의 소실 시기에 대한 그람 양성균과 음성균의 비교 연구는 진행되지 못하였다.
- 따라서, 지역사회 획득 요로감염에서 그람 양성균은 동반 요로계 기형을 예측하는 하나의 요소로 고려 될 수 있으며, 특히 1세 이하의 어린 영아들은 첫 발열성 요로감염시에 배뇨 중 방광요도조영술을 비롯한 다양한 영상 검사가 필요 할 것으로 사료된다. 향후 그람 양성균이 발열성 요로감염에 미치는 영향을 더 정확히 파악하기 위해서는 앞서 기술했던 미흡한 점들에 대한 추가적인 연구가 요구되며, 이를 바탕으로 소아 요로감염에서 다양한 영상 검사들의 시행과 함께 적절한 경험적 항생제의 선택이 이루어 진다면 어린 영아에서 요로감염으로 인한 신손상을 최소화 하는데 도움이 될 것이다.
- aureus, VRSA)를 유발 할 수 있다고 알려져 있으며[29], 1986년 유럽에서 처음 보고된 이후 발생 빈도가 급속히 증가하였고[26], 성인에서는 VRE에 의한 지역사회 획득 요로감염도 보고가 되고 있다[30]. 향후 소아에서도 VRE 및 VRSA에 의한 지역사회 획득 요로감염이 발생할 가능성이 있으며, 소변에서 VRE가 배양된 경우 항생제 치료의 유무에 대해서 아직 이견이 엇갈리고 있고 이와 관련된 국내외의 연구가 많지 않은 점을 고려해 볼 때 Enterococcus를 비롯한 그람 양성균에 의한 요로감염에서 유발 인자 및 임상 양상과 예후를 명확하게 하는 것이 중요하다 하겠다.
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