여성에게 특히 높은 발병률을 보이는 유방암은 다양한 인자에 의해 암세포 침투와 전이가 발생한다. 그중에서 MMP-9은 유방암에서 높은 발현율을 나타내며, 유방암 세포의 침투와 전이에 주요하게 작용한다. MMP-9은 다양한 성장인자와 사이토카인, PMA 등에 의해 발현이 유도되며 세포 내 자연적으로 발생된 내생적 억제인자인 TIMP-1과 -2에 의해 그 활성 및 발현이 조절된다. MMP-9의 활성 및 발현을 저해하기 위해 사용한 물질은 모링가 추출물로 모링가의 모든 부위가 다양한 질환을 치료하는 것으로 알려져 있다. 이 연구에서는 대표적으로 모링가씨, 뿌리, 잎, 열매 추출물질을 이용하여 MMP-9의 활성억제 유무를 연구하였으며, MCF-7 세포에서 모링가 뿌리추출물이 MMP-9을 가장 효과적으로 억제하였다. 또한 MDA-MB-231을 이용한 비교실험에서도 세포특이성 없이 MMP-9의 활성 및 발현이 모링가 뿌리 추출물에 의해 억제되었고 단백질과 mRNA 발현에서도 동일한 결과가 도출되었다. 뿐만 아니라 암세포 침투실험에서도 모링가 뿌리 추출물에 의해 암세포 침투가 50% 이상 감소 되었으나, TIMP-1과 -2 mRNA 발현은 모링가 뿌리 추출물에 의해 저해되지 않았으므로 모링가 뿌리 추출물이 MMP-9 활성 및 발현 저해를 통해 암세포 침투를 저해시키는 것으로 예상된다. 그리고 MMP-9 활성 및 발현 조절기전을 확인하기 위해 MAP kinase의 인산화를 확인한 실험에서 모링가 뿌리 추출물이 ERK와 JNK의 인산화를 억제시킴을 확인하였다. 결론적으로 이 실험을 통해 모링가 추출물 중 뿌리 추출물이 MMP-9 활성 및 발현저해에 가장 효과적이며, ERK와 JNK의 인산화 조절을 통해 MMP-9의 활성 및 발현을 직접적으로 조절함을 확인할 수 있었다.
여성에게 특히 높은 발병률을 보이는 유방암은 다양한 인자에 의해 암세포 침투와 전이가 발생한다. 그중에서 MMP-9은 유방암에서 높은 발현율을 나타내며, 유방암 세포의 침투와 전이에 주요하게 작용한다. MMP-9은 다양한 성장인자와 사이토카인, PMA 등에 의해 발현이 유도되며 세포 내 자연적으로 발생된 내생적 억제인자인 TIMP-1과 -2에 의해 그 활성 및 발현이 조절된다. MMP-9의 활성 및 발현을 저해하기 위해 사용한 물질은 모링가 추출물로 모링가의 모든 부위가 다양한 질환을 치료하는 것으로 알려져 있다. 이 연구에서는 대표적으로 모링가씨, 뿌리, 잎, 열매 추출물질을 이용하여 MMP-9의 활성억제 유무를 연구하였으며, MCF-7 세포에서 모링가 뿌리추출물이 MMP-9을 가장 효과적으로 억제하였다. 또한 MDA-MB-231을 이용한 비교실험에서도 세포특이성 없이 MMP-9의 활성 및 발현이 모링가 뿌리 추출물에 의해 억제되었고 단백질과 mRNA 발현에서도 동일한 결과가 도출되었다. 뿐만 아니라 암세포 침투실험에서도 모링가 뿌리 추출물에 의해 암세포 침투가 50% 이상 감소 되었으나, TIMP-1과 -2 mRNA 발현은 모링가 뿌리 추출물에 의해 저해되지 않았으므로 모링가 뿌리 추출물이 MMP-9 활성 및 발현 저해를 통해 암세포 침투를 저해시키는 것으로 예상된다. 그리고 MMP-9 활성 및 발현 조절기전을 확인하기 위해 MAP kinase의 인산화를 확인한 실험에서 모링가 뿌리 추출물이 ERK와 JNK의 인산화를 억제시킴을 확인하였다. 결론적으로 이 실험을 통해 모링가 추출물 중 뿌리 추출물이 MMP-9 활성 및 발현저해에 가장 효과적이며, ERK와 JNK의 인산화 조절을 통해 MMP-9의 활성 및 발현을 직접적으로 조절함을 확인할 수 있었다.
The moringa (Moringa oleifera Lam.) plant is used as food and as an anti-allergic agent. In this study, we studied the inhibitory effect of moringa root extract on the expression of PMA-induced matrix metalloproteinase-9 (MMP-9), which is the main factor implicated in the invasion and metastasis of ...
The moringa (Moringa oleifera Lam.) plant is used as food and as an anti-allergic agent. In this study, we studied the inhibitory effect of moringa root extract on the expression of PMA-induced matrix metalloproteinase-9 (MMP-9), which is the main factor implicated in the invasion and metastasis of cancer cells in MCF-7 cells. At first, various moringa extracts were examined in the MCF-7 cells. Both moringa root extract and leaf extracts inhibited PMA-induced MMP-9 activity, but the root extract suppressed PMA-induced MMP-9 activity to a greater extent than the leaf extract. The moringa root extract also inhibited PMA-induced MMP-9 protein expression and cell invasion. According to RT-PCR, the treatment of the MCF-7 cells with moringa root extract decreased levels of PMA-induced MMP-9 mRNA expression, but not the expression of TIMP-1 and -2, indicating that moringa root extract prevents the transcription of MMP-9 in response to PMA. In addition, moringa root extract specifically suppressed the phosphorylation of ERK/JNK, but not p38. We suggest that moringa root extract abolishes MMP-9 activity/expression through ERK/JNK. In conclusion, moringa root extract suppressed PMA-induced MMP-9 activity/expression by inhibiting the phosphorylation of ERK/JNK in MCF-7 cells. These results indicate that moringa root extract may be a potential antimetastatic and anti-invasive agent. Future clinical research is needed on the anticancer properties of moringa root extract.
The moringa (Moringa oleifera Lam.) plant is used as food and as an anti-allergic agent. In this study, we studied the inhibitory effect of moringa root extract on the expression of PMA-induced matrix metalloproteinase-9 (MMP-9), which is the main factor implicated in the invasion and metastasis of cancer cells in MCF-7 cells. At first, various moringa extracts were examined in the MCF-7 cells. Both moringa root extract and leaf extracts inhibited PMA-induced MMP-9 activity, but the root extract suppressed PMA-induced MMP-9 activity to a greater extent than the leaf extract. The moringa root extract also inhibited PMA-induced MMP-9 protein expression and cell invasion. According to RT-PCR, the treatment of the MCF-7 cells with moringa root extract decreased levels of PMA-induced MMP-9 mRNA expression, but not the expression of TIMP-1 and -2, indicating that moringa root extract prevents the transcription of MMP-9 in response to PMA. In addition, moringa root extract specifically suppressed the phosphorylation of ERK/JNK, but not p38. We suggest that moringa root extract abolishes MMP-9 activity/expression through ERK/JNK. In conclusion, moringa root extract suppressed PMA-induced MMP-9 activity/expression by inhibiting the phosphorylation of ERK/JNK in MCF-7 cells. These results indicate that moringa root extract may be a potential antimetastatic and anti-invasive agent. Future clinical research is needed on the anticancer properties of moringa root extract.
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문제 정의
이처럼 모링가의 모든 부위가 다양한 질환을 치료하는 것으로 확인되었으나 암 전이의 저해 효과에 대한 연구는 아직 미흡한 실정이다. 따라서 이 연구에서는 대표적으로 모링가씨, 뿌리, 잎, 열매 추출물질을 이용하여 유방암 세포의 침투와 전이에 중요하게 작용하는 MMP-9의 활성 및 발현조절에 미치는 영향을 확인하고 작용기전을 연구하였다.
제안 방법
MMP-9은 유방암을 비롯하여 전립선암, 피부암 등의 암세포 침투와 전이에 주요하게 작용하는 인자이며, in vitro와 in vivo 실험에서도 anti-sense MMP-9 처리에 의해 암세포의 침투가 저해된다[9]. 따라서 이 실험에는 모링가 뿌리 추출물의 MMP-9 활성 억제를 통한 암세포 침투와 전이의 저해 효과를 확인하기 위해 cell invasion assay를 수행하였다. PMA 처리에 의해 증가된 암세포 침투가 모링가 뿌리 추출물 200 μg/ml 처리에 의해 침투율이 50% 이상 감소되었다(Fig.
그 중에서도 대표적으로 PMA 처리에 의해 증가된 MMP-9의 활성 및 발현을 조절하는 기전은 MAP kinase가 알려져 있다[11, 15]. 따라서 이 실험에서는 이들 작용기전을 확인하기 위해 모링가 뿌리 추출물에 의한 MAP kinase의 인산화 정도를 확인하였다. PMA 처리에 의해 증가된 ERK와 p38, JNK의 인산화가 모링가 뿌리 추출물에 농도의존적으로 ERK와 JNK의 인산화만이 저해되었다.
MMP-9은 암세포에서 세포 내에 존재하는 내생적 억제인자인 TIMP-1과 -2에 의해 발현 및 활성이 조절되는 것으로 알려져 있다[27]. 이에 실험에서는 모링가 뿌리 추출물에 의한 작용인자를 확인하기 위해 MMP-9과 TIMP-1과 -2의 mRNA 발현을 확인 하였다. 그 결과 모링가 뿌리 추출물에 농도의존적으로 MMP-9의 mRNA 발현이 억제됨을 확인 할 수 있으며, TIMP-1과 -2는 모링가 뿌리 추출물에 의해 발현이 저해되지 않는 것으로 확인되었다(Fig.
대상 데이터
본 실험에 사용한 모링가는 스리랑카에서 구입하여 부위별로 분말화 된 시료를 주식회사 유림물산(대구시 달서구 월암동 1-83)에서 제공받아 사용하였다. 시료 무게의 10배(w/v)의 80% 메탄올에 가하여 24시간 동안 정치하여 총 3 회 반복추출하였다.
실험에 사용한 유방암세포주인 MCF-7과 MDA-MB-231세포는 American type culture collection (Manassas, VA, USA)에서 구입하여 사용하였으며 10% 혈청(fetal bovine serum; FBS) (Invitrogen Co., Grand Island, NY, USA)과 1% 항생제(antibiotic/antimycotic) (Invitrogen)를 첨가한 Dulbecco's modified Eagle's medium (DMEM, Invitrogen)을 사용하여 5% CO2, 37℃ 조건에서 배양하였다.
데이터처리
실험 결과의 통계적 처리는 student's t test 및 analysis of variance (ANOVA)로 하였으며, p<0.05를 유의한 차이의 한계로 하였고, 실험결과의 표현은 means±S.E로 하였다.
이론/모형
다양한 암에서 발생되고 암 발병 시 나쁜 예후를 유도하는 대표적인 인자로 MMP-9을 제시할 수 있으며[21], 이는 암세포 전이에 주요하게 작용하는 활성 인자로도 알려져 있다[7]. 따라서 모링가 추출물에 의한 MMP-9 활성 저해 정도를 확인하기 위해 zymography assay를 수행하였다. MCF-7 세포에 MMP-9 유도물질인 PMA 처리 후 모링가 추출물을 부위별로 처리한 결과 4 가지 부위 중 뿌리와 잎 추출물에 의해 MMP-9 활성이 농도 의존적으로 저해되었다.
성능/효과
또한 western blot을 이용한 단백질 발현 실험에서 모링가 뿌리 추출물에 농도 의존적으로 MCF-7 세포의 MMP-9 발현이 저해되어(Fig. 2B) 이 결과들로 모링가 추출물 중 뿌리 추출물이 MMP-9 활성 및 발현을 가장 효과적으로 저해시키는 것으로 확인되었다.
따라서 모링가 추출물에 의한 MMP-9 활성 저해 정도를 확인하기 위해 zymography assay를 수행하였다. MCF-7 세포에 MMP-9 유도물질인 PMA 처리 후 모링가 추출물을 부위별로 처리한 결과 4 가지 부위 중 뿌리와 잎 추출물에 의해 MMP-9 활성이 농도 의존적으로 저해되었다. 또한 뿌리와 잎 추출물 중 뿌리 추출물 200 μg/ml 처리조건에서 MMP-9 활성이 가장 많이 감소하는 것으로 확인 되었다(Fig.
그리고 이 결과를 재확인 하고자 몇 가지 유방암 세포주를 사용하여 실험을 수행하였다. MCF-7과 MDA-MB-231 유방암 세포에 각각 모링가 뿌리 추출물을 다양한 농도로 처리하여 비교한 결과 MCF-7과 MDA-MB-231 세포 모두 모링가 뿌리 추출물에 농도 의존적으로 MMP-9 활성이 감소되어 모링가 뿌리 추출물의 MMP-9 억제 효과가 세포 비특이적인 것으로 확인되었다(Fig. 2A).
따라서 이 실험에서는 이들 작용기전을 확인하기 위해 모링가 뿌리 추출물에 의한 MAP kinase의 인산화 정도를 확인하였다. PMA 처리에 의해 증가된 ERK와 p38, JNK의 인산화가 모링가 뿌리 추출물에 농도의존적으로 ERK와 JNK의 인산화만이 저해되었다. 또한 각 kinase total-form의 발현이 모링가 뿌리 추출물에 의해 저해되지 않아 모링가 뿌리 추출물이 kinase 활성 만을 저해시킴을 알 수 있다(Fig.
이에 실험에서는 모링가 뿌리 추출물에 의한 작용인자를 확인하기 위해 MMP-9과 TIMP-1과 -2의 mRNA 발현을 확인 하였다. 그 결과 모링가 뿌리 추출물에 농도의존적으로 MMP-9의 mRNA 발현이 억제됨을 확인 할 수 있으며, TIMP-1과 -2는 모링가 뿌리 추출물에 의해 발현이 저해되지 않는 것으로 확인되었다(Fig. 4).
앞서 발표된 연구결과에서도 TIMP-1과 -2의 발현에는 영향 없이 MMP-9의 전사조절을 통하여 MMP-9 단백질 발현 및 활성을 저해한다는 것이 확인되었다[7]. 따라서 이 결과로 모링가 뿌리 추출물이 TIMP-1과-2의 발현유도를 통해 간접적으로 MMP-9 활성 및 발현을 조절하는 것이 아니라 직접적으로 MMP-9 전사억제를 통하여 단백질 발현조절에 작용함을 예상할 수 있다.
5). 이 결과로 모링가 뿌리 추출물이 ERK와 JNK의 활성 저해를 통해 MMP-9의 발현 및 활성을 조절하고 결과적으로 MCF-7의 암세포 침투를 저해시키는 것으로 예상된다. 또한 MCF-7 세포에 PMA를 처리하여 MMP-9활성 및 발현 조절기전을 확인한 다른 연구에서 MAP kinase 신호기전을 경유하여 전사인자인 AP-1 작용 조절을 통해 MMP-9의 활성 및 발현이 조절된다는 연구결과가 확인되어[14] 모링가가 ERK의 인산화 조절을 통해 AP-1을 비롯한 하위 전사인자 발현을 조절하여 MMP-9의 발현을 조절할 것이라 예상된다.
3). 이 결과로 모링가 뿌리 추출물이 MMP-9 활성 및 발현 억제를 통해 유방암 세포의 침투 저해에 작용하는 것으로 예상된다.
후속연구
또한 모링가 뿌리 추출물은 궤양과 같은 위장질환을 완화시키고[8] 항산화[3] 및 항염증 효과를 나타낸다. 그러나 모링가 추출물을 이용하여 암세포 침투와 전이에 주요한 인자인 MMP-9에 대한 억제 효과는 아직 일반적으로 확인되지 않아 이 연구결과의 의미가 더욱 중요할 것이라 판단된다.
이 결과로 모링가 뿌리 추출물이 ERK와 JNK의 활성 저해를 통해 MMP-9의 발현 및 활성을 조절하고 결과적으로 MCF-7의 암세포 침투를 저해시키는 것으로 예상된다. 또한 MCF-7 세포에 PMA를 처리하여 MMP-9활성 및 발현 조절기전을 확인한 다른 연구에서 MAP kinase 신호기전을 경유하여 전사인자인 AP-1 작용 조절을 통해 MMP-9의 활성 및 발현이 조절된다는 연구결과가 확인되어[14] 모링가가 ERK의 인산화 조절을 통해 AP-1을 비롯한 하위 전사인자 발현을 조절하여 MMP-9의 발현을 조절할 것이라 예상된다.
질의응답
핵심어
질문
논문에서 추출한 답변
본 연구에서 모링가 추출물 처리 조건 중 MMP-9 활성 저해 정도가 가장 높은 것은?
MCF-7 세포에 MMP-9 유도물질인 PMA 처리 후 모링가 추출물을 부위별로 처리한 결과 4 가지 부위 중 뿌리와 잎 추출물에 의해 MMP-9 활성이 농도 의존적으로 저해되었다. 또한 뿌리와 잎 추출물 중 뿌리 추출물 200 μg/ml 처리조건에서 MMP-9 활성이 가장 많이 감소하는 것으로 확인 되었다(Fig. 1).
유방암에서 MMP-9의 특징은?
여성에게 특히 높은 발병률을 보이는 유방암은 다양한 인자에 의해 암세포 침투와 전이가 발생한다. 그중에서 MMP-9은 유방암에서 높은 발현율을 나타내며, 유방암 세포의 침투와 전이에 주요하게 작용한다. MMP-9은 다양한 성장인자와 사이토카인, PMA 등에 의해 발현이 유도되며 세포 내 자연적으로 발생된 내생적 억제인자인 TIMP-1과 -2에 의해 그 활성 및 발현이 조절된다.
MMP-9의 발현을 조절하는 인자는?
그중에서 MMP-9은 유방암에서 높은 발현율을 나타내며, 유방암 세포의 침투와 전이에 주요하게 작용한다. MMP-9은 다양한 성장인자와 사이토카인, PMA 등에 의해 발현이 유도되며 세포 내 자연적으로 발생된 내생적 억제인자인 TIMP-1과 -2에 의해 그 활성 및 발현이 조절된다. MMP-9의 활성 및 발현을 저해하기 위해 사용한 물질은 모링가 추출물로 모링가의 모든 부위가 다양한 질환을 치료하는 것으로 알려져 있다.
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