[논문]분자영상의 적용분야 및 전망

최규락; 이상복

doi:10.7742/jksr.2014.8.3.123

분자영상의 적용분야 및 전망
Application and Prospects of Molecular Imaging 원문보기

한국방사선학회 논문지 = Journal of the Korean Society of Radiology, v.8 no.3, 2014년, pp.123 - 136

초록
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본 논문에서는 분자영상을 분류하고 적용 분야와 미래를 예측해 보고자 하였다. 분자영상은 생체 내에서 분자수준과 세포수준에서 일어나는 변화를 영상화하는 것으로써 분자세포생물학과 첨단영상기술이 발전하여 접목된 새로운 분야이다. 분자영상은 형광, 생물발광, SPECT, PET, MRI, Ultrasound 등의 영상 기법들을 이용하여 유전자 치료 모니터링, 세포추적, 세포 치료 모니터링, 항체영상, 약제 개발, 분자 상호작용 영상, 근적외선 형광 물질을 이용한 암 형광 영상, Bacteria 를 이용한 종양 표적 영상, 치료효과 조기 평가, 치료 효과 예측 등에 적용되고 있다. 분자 영상의 미래는 분자세포 생물학, 유전학, 화학, 약학, 물리학, 전산학, 의공학, 핵의학, 영상의학, 임상의학 등 여러 학문 분야가 융합되어 상호협조와 공동연구를 통하여 발전해 나갈 것이다. 분자영상의 태동으로 미래의 의료의 모습은 질병의 조기진단과 개인 맞춤형 치료가 가능하게 될 것이다.

Abstract ▼ AI-Helper

In this paper, we study to classify molecular imaging and applications to predict future. Molecular imaging in vivo at the cellular level and the molecular level changes taking place to be imaged, that is molecular cell biology and imaging technology combined with the development of the new field. Molecular imaging is used fluorescence, bioluminescence, SPECT, PET, MRI, Ultrasound and other imaging technologies. That is applied to monitoring of gene therapy, cell tracking and monitoring of cell therapy, antibody imaging, drug development, molecular interaction picture, the near-infrared fluorescence imaging of cancer using fluorescence, bacteria using tumor-targeting imaging, therapeutic early assessment, prediction and therapy. The future of molecular imaging would be developed through fused interdisciplinary research and mutual cooperation, which molecular cell biology, genetics, chemistry, physics, computer science, biomedical engineering, nuclear medicine, radiology, clinical medicine, etc. The advent of molecular imaging will be possible to early diagnosis and personalized treatment of disease in the future.

주제어

AI 본문요약
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문제 정의

. 그리고 광학영상의 미래를 밝게 하는 연구결과들 중 영상화를 목표로 하는 특정 효소에 의해서만 반응하여 활성화되는 형광보고자(fluorescent reporter)의 개발이다. Weissleder 그룹에서 개발한 cathepsin B probe^[18]나 MMP(matrix metalloproteinase) probe^[19]가 대표적인 예이다.
본 논문에서는 분자영상의 종류와 분자영상의 적용 분야를 살펴보고 분자영상 미래를 예측해 보고자 한다.

제안 방법

Ga-68 RGD PET영상은 정상인에서 작은 분자량으로 인해 주사후 30분이내 대부분 신장을 통해 배설되어 신장, 방광을 제외하면 다른 장기에는 낮은 섭취를 보인다. 17명의 아바스틴을 포함한 항암치료 환자군에서 시행한 치료전 Ga-68 RGD PET 는 치료효과를 예측하였다.
다만 방사성동위원소 표지 신약이 화학적, 약리학적으로 신약과 동일하여야 한다는 전제가 필요하다. 방사성동위원소가 표지된 약물을 체내에 투여한 후 동적(dynamic) PET영상을 얻으면 체내분포, 배설경로, 생물학적 반감기를 평가할 있다. 신경계 작용하는 약물을 개발할 경우 뇌혈류장벽(blood brain barrier; BBB)을 통과하는 정도를 PET영상으로 평가하여 지용성 정도를 최적화할 수 있다.
1은 Nude 생쥐의 복부에 심은 종양 세포에 HSV amplicon을 이용하여 Renilla 루시페라제 유전자를 삽입시킨 후 3일 뒤 루시페린을 정맥주사 하였을때 발산하는 빛을 10분간 포착한 영상이다. 빛이 발산 되는 위치마다 그 양에 따라 영상처리 프로그램으로 무지개색을 코딩하였다. 좌측 생주의 종양에 비해 루시페라제 유전자가 5배 많이 주입된 우측 생쥐의 종양이 루시페라제 영상에서 빛을 약 5배 많이 방출함을알 수 있다, 반면에 유전자가 삽입되지 않은 종양과 생체의 다른 부위에는 전혀 노이즈가 없음을 알 수 있다.
신약에 방사성동위원소를 표지한 PET 영상을 이용하여 방사성신약의 체내분포를 추적함으로써 신약의 전신장기 및 표적부위 약동학을 평가할 수 있다. 다만 방사성동위원소 표지 신약이 화학적, 약리학적으로 신약과 동일하여야 한다는 전제가 필요하다.
생물발광영상은 화학적으로 생체 내에서 빛을 만들어 방출하고 방출되는 빛을 이용하여 영상화하는 방법으로 대표적인 예로는 반딧불이(firefly)의 루시페린(luciferin)이라는 발광물질이 루시페라제(luciferase)라는 효소에 의해 산화되면서 빛을 내게 되는 경우이다. 연구자는 루시페라제를 추적관찰하기 원하는 세포나 조직 또는 유전자에 주입(transfection)시키고 효소작용에 필요한 기질인 루시페린을 투여하는 방법으로 영상을 만든다. Fig.
. 이 모델에서는 bacterial luciferase(Lux)를 통하여 빛을 만들어내는 soil bacterium Photorhabdus luminescens의 lux operon을 살모넬라 균에 도입하였다. 다섯 개의 유전자로 구성되어 있는 lux operon은 하나의 프로모터로부터 5개의 유전자를 코딩하고 있는데, lux A, B 두개의 유전자는 luciferase 효소를 생산해내고, lux C, D, E는 3개의 기질을 합성하는 효소를 생산한다.

대상 데이터

PET는 양전자를 방출하는 방사성의약품을 체내에 투여한 후, 투여된 물질의 분포를 영상화한다. PET용 방사성동위원소는 생물학적 주요 구성 성분인 불소(18F), 탄소(11C), 산소(15O) 등을 이용한다. 이들 양전자 방출 방사성동위원소를 이용하여 화학적 성질의 변화 없이 체내 성분대사, 약물대사, 수용체 등을 영상으로 만든다.
핵의학 분자영상은 γ-카메라, SPECT, PET, Fusion장비 등에 의하여 획득된다.

성능/효과

초기 선도물질(lead compound)로부터 개발된 신약 후보가 여럿 있을 때 인체에서 가장 효과가 있을만한 후보를 골라내는 내 유용하다. 가장 가능성이 높은 신약 후보를 충분한 독성검사를 함으로써 신약 개발의 비용을 절감하며 속도를 높일 수 있다. 0기 임상시험에 해당하며 미국, 일본에서는 이미 시행을 하고 있고 우리나라 식품의약품안전청도 곧 도입할 예정이다.
특히 암세포에 있는 특정 바이오마커를 표적하여 치료하는 수용체티로신키나아제(receptor tyrosine kinase; RTK)계열 신약은 세포를 죽이지 않고 증식을 억제하므로 기존의 CT나 MRI 등에서 측정하는 종양 크기 변화로 효과를 평가하기 어렵다. 반면 GIST치료에 글리벡(imatinib mesylate)을 사용하면 하루 만에 포도당대사가 감소하는 것을 FDG PET 인체영상으로 확인할 수 있으며, 동물영상에서는 2시간 만에 감소하였다. 같은 기간 CT 에서는 종양의 크기변화를 볼 수 없었으며 표적치료제의 선택을 조기에 결정하는 데 큰 역할을 할 것으로 기대된다.
허셉틴의 경우 유방암조직에서 Her2과발현 여부를 평가하기 위하여 생검 조직에서 항Her2항체로 면역화학염색을 하여 암세포 표면의 Her2단백의 과발현을 보거나 형광동소보합법(fluorescence in situ hybridization, FISH)을 사용하여 Her2 유전자의 과발현을 평가한다. 비소세포성 폐암치료제인 이레사의 경우 서양인에서는 효과가 적은데 비해 동양인 비흡연자에 효과가 있어 연구를 한 바 유전체 검사를 통하여 유전자의 변이로 EGFR RTK 과발현이 있는 경우만 효과가 있음을 밝혔다. 이에 Her2 과발현을 영상화하는 I-124 허셉틴 PET, RTK에 이레사보다 더 강하게 부착되는 morpholino-[I-124]-IPQA(iodophenyl quinazoline)를 이용한 PET가 임상연구 중이다.
악성림프종 환자에서 FLT의 표준섭취계수(SUV)는 조직에서 세포증식을 반영하는 면역화학염색마커인 Ki-67과 양성 상관관계를 보였다.
빛이 발산 되는 위치마다 그 양에 따라 영상처리 프로그램으로 무지개색을 코딩하였다. 좌측 생주의 종양에 비해 루시페라제 유전자가 5배 많이 주입된 우측 생쥐의 종양이 루시페라제 영상에서 빛을 약 5배 많이 방출함을알 수 있다, 반면에 유전자가 삽입되지 않은 종양과 생체의 다른 부위에는 전혀 노이즈가 없음을 알 수 있다.
CCD 카메라 영상은 최근의 발전에도 불구하고 여전히 몇 가지 주요 결점을 가지고 있다. 첫째, 불투명한 동물에서 빛의 투과 효율이 낮아 조직의 유형이나 조직에서의 산란에 크게 영향을 받는다. 즉, 피부나 근육과 같은 조직은 투과효율이 높아 파장에 비례하여 투과력이 개선될 수 있지만, 간과 비장같이 혈류가 많은 기관은 헤모글로빈이나 산화 헤모글로빈에서의 광흡수 작용에 의해 빛의 투과율이 매우 낮다.
형질전환된 ’빛나는 대장균‘은 피하 종양이 이식된 마우스의 정맥을 통하여 주사되었는데, 주사 후 첫날은 주로 간에 모여있다가 주사 후 이틀째부터 종양 조직으로 이동하여 생존하고 분열하는 것을 관찰할 수 있었다.

후속연구

더 나아가 의학적 임상적용 전에는 안전성/유효성 검증을 위하여 독성시험, 생체분포, 진단성능 평가 등전임상시험 과정이 필요한데 나노입자는 수일에서 수주동안 생체 내에 머물러 장반감기 PET용 방사성동위원소를 이용한 영상화가 꼭 필요하다.
약물에 함유된 초음파 조영제를 특정 혈관이나 조직에서 초음파를 이용하여 파열시키면, 효과적인 약물 투여 효과를 얻을 수 있다. 더불어 초음파 조영제는 초음파 공동 효과를 조절할 수 있기 때문에 공동 현상을 이용하는 초음파 암 수술 효과를 개선하는 용도로도 활용할 수 잇을 것이다. 초음파 영상 조영제는 목적하는 방향에 따라 여러 방향으로 개발이 진행 중이다.
분자 영상의 미래는 분자세포 생물학, 유전학, 화학, 약학, 물리학, 전산학, 의공학, 핵의학, 영상의학, 임상의학 등 여러 학문 분야가 융합되어 상호협조와 공동연구를 통하여 발전해 나갈 것이다. 분자영상의 태동으로 미래의 의료의 모습은 질병의 조기진단과 개인 맞춤형 치료가 가능하게 될 것이다.
FDG는 염증세포에도 잘 섭취되므로 단핵세포(monocyte)의 체내이동을 추적한 연구가 국내에서 시행된 바 있으며, HSV1-tk리포터 유전자를 주입한 T 림프구를 투여하여 항암반응을 micro-PET를 이용하여 영상화하였다. 이 방법으로 세포의 이동경로와 생존정도를 평가함으로서 병리를 이해하고 항암이나 면역치료의 평가에 사용할 수 있을 것이다.
. 이렇게 분자영상 기법으로 영상화 한다면 질병을 조기에 진단하여 치료의 효율을 높일 수 있게 될 것이며 질병의 근본적인 원인의 규명도 가능하게 될 것이다. 또한 치료 중에 치료의 효과를 조기에 판정함으로써 환자 개개인의 맞춤 치료가 가능하게 된다^[5].
이를 위하여 MRI(Magnetic Resonance Imaging), CT(Computed Tomography), PET(Positron Emission Tomography)등과 결합함으로써 상호 단점을 보완하는 방법이 있을 수 있고^[9], 영상화를 위한 가시광선을 더 많이 방출하는 루시페라제를 개발하는 노력도 필요할 것이다.
형질전환된 ’빛나는 대장균‘은 피하 종양이 이식된 마우스의 정맥을 통하여 주사되었는데, 주사 후 첫날은 주로 간에 모여있다가 주사 후 이틀째부터 종양 조직으로 이동하여 생존하고 분열하는 것을 관찰할 수 있었다. 향후 종양 영상 및 치료 목적으로 종양 세포를 선택적으로 표적할 수 있는 물질로 개발될 예정이다.

질의응답

핵심어	질문	논문에서 추출한 답변
	CCD 카메라 영상은 어떠한 결점을 가지고 있는가?	CCD 카메라 영상은 최근의 발전에도 불구하고 여전히 몇 가지 주요 결점을 가지고 있다. 첫째, 불투명한 동물에서 빛의 투과 효율이 낮아 조직의 유형이나 조직에서의 산란에 크게 영향을 받는다. 즉, 피부나 근육과 같은 조직은 투과효율이 높아 파장에 비례하여 투과력이 개선될 수 있지만, 간과 비장같이 혈류가 많은 기관은 헤모글로빈이나 산화 헤모글로빈에서의 광흡수 작용에 의해 빛의 투과율이 매우 낮다. 둘째, 냉각 CCD 카메라에서는 2차원적인 영상이 생성되어 영상 신호의 깊이에 대한 정보가 결핍되어 있다. 이러한 결점을 보완하기 위해 회전 CCD 카메라가 개발되고 있거나, 단일 CCD 카메라로 여러 각도에서 이미지를 획득하여 체적 영상을 얻는 방법이 고안되고 있다.
	분자영상의 종류는 어떠한 것들이 있는가?	분자영상의 종류는 생체에서 생성되는 가시광선, 근적외선 영역의 빛을 영상으로 이용하는 광학영상 (optical imaging), 핵의학에 이용되는 방출단층영상 (emission tomography), 자기장 속에 놓여있는 원자핵에서 발생하는 자기공명신호를 수신하여 영상화하는 MRI, 컴퓨터단층촬영(computed tomography), 마이크로 버블을 이용하는 초음파영상(ultrasonography) 등이 있다[3].
	분자영상이란?	최근에 영상의학은 나노기술과 결합된 분자영상으로 발전하고 있다. 분자영상(Molecular Imaging)은 세포 내에서 일어나는 여러 분자수준의 변화를 영상화하는 기법으로 첨단 영상기술과 분자세포생물학이 접목된 분야로서 의학, 유전학, 분자생물학, 세포학, 화학, 약학, 물리학, 의용 생체공학, 방사선학, 핵의학 등의 융합을 통하여 최근에 급속히 발전하는 분야로서 SPECT(single photon emission computed tomography), PET(positron emission tomography), MRI(magnetic resonance imaging), 초음파영상(ultrasonography), 형광(Fluorescence), 생물발광 (bioluminescence)등의 영상기술과 장비를 이용하여 암의 조기진단, 새로운 의약품의 개발, 유전자치료, 줄기 세포 연구 및 치료, 질병치료 예후예측 등에 활용되고 있다[1]. 분자영상은 생체조직을 손상시키지 않고 반복 적으로 영상화할 수 있는 기법으로서 세포수준의 기초연구를 임상에 쓰일 수 있게 하는 중개연구 (translation research)의 중요한 부분이다.

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저자의 다른 논문 :

표제어: PCR

동의어: Packet Collision Rate

용어 설명 출처 목록 (6)

용어 설명: PCR은 세균 특이성이 있는 primer를 이용하여 적은 수의 세균이 있을지라도 쉽게 검출할 수 있는 유용한 방법이며, 이를 이용하여 구강 내 치면세균막이나 타액에서 직접 세균을 검출할 수 있게 되었다[8].

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