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문제 정의
- 본 연구에서는 덱시부프로펜을 함유하는 서방성 펠렛을 유동층 코팅기의 bottom spray method를 사용하여 그리고 EudragitⓇ RLPO를 이용하여 다중정을 제조하여 약물 방출의 변화 양상과 기전을 평가하여 새로운 formulation 제제의 개발 가능성을 확인하였다.
제안 방법
- 1차 방출 조절 코팅막인 EC의 비율에 따른 약물의 용출변화를 검토하기 위하여 EC를 15, 20 및 25%로 각각 코팅한 서방성 다중 펠렛을 제조하여 용출 실험한 결과를 그림 2에 나타내었다. 덱시부프로펜 서방성 다중정의 용출기준은 1시간 후 25～55%, 3시간 후에 35～65%, 24시간 후에 80%이상이다.
- 덱시부프로펜 300㎎을 50～60℃에서 용융시키고 이를 교반하면서 경질무수규산 110 ㎎을 서서히 첨가한 후, 약 45분간 교반하여 균질하게 분산이 이루어지도록 하였다. 균질하게 분산이 이루어지면 계속하여 교반하면서 상온까지 냉각시켜 덱시부프로펜 고체분산체를 제조하였다.
- 3 ㎎(덱시부프로펜으로서 110 ㎎)에 표 3의 조성에 따라 lactose, Avicel PH 101, CMC-Na, 경질무수규산 및 탈크를 가하여 혼합하여 20호체로 사과한 후, 경도 약 2～3 KP로 타정하여 속방층 정제를 제조하였다. 그 위에 고체분산체 259.7 ㎎(덱시부프로펜으로서 190 ㎎)와 Eudragit RLPO와 HPMC SH-4000과 같은 방출 조절제를 첨가하여 경도 약 8～10 KP로 2차 타정을 실시하여 서방성 다중정을 제조하였다.
- 5%(w/w)의 덱시부프로펜을 함유하는 1차 약물층을 코팅하였다. 그리고 약물의 방출을 제어하기 위하여 덱시부프로펜이 포함된 1차 약물층에 에칠셀룰로오스 (15, 20 및 25%)와 가소제 트리아세틴으로 이루어진 1차 서방출막, 18.2%(w/w)의 덱시부프로펜을 함유하는 2차 약물층(속방층) 그리고 HPMC와 트리아세틴으로 이루어진 보호 코팅막으로 구성되어지는 코팅을 실시하여 300 ㎎/cap을 함유하는 다중층 펠렛을 제조하였다. 이 때 layering과 코팅에 사용된 코팅기의 조건과 조성 물질의 양은 표 1과 2에 나타내었고, 1차 서방출성 코팅 과정에서 에칠셀룰로오스와 가소제의 양은 layering 된 전체중량의 비율에 따라 실시하였다.
- 덱시부프로펜 300 ㎎ 해당량을 채취하여 메탄올을 가해 전량을 100 ㎖로 한 다음 soniation하여 원심분리한후 상증액 10 ㎖를 취해 물로 희석하여 0.45 ㎛ 실린지 필터로 여과하여 HPLC에 주입하여 분석하였다. 이때 컬럼은 Micosorb-MV 86200-15 (particle size 5㎛, 3.
- 덱시부프로펜 300㎎을 50～60℃에서 용융시키고 이를 교반하면서 경질무수규산 110 ㎎을 서서히 첨가한 후, 약 45분간 교반하여 균질하게 분산이 이루어지도록 하였다. 균질하게 분산이 이루어지면 계속하여 교반하면서 상온까지 냉각시켜 덱시부프로펜 고체분산체를 제조하였다.
- 덱시부프로펜을 함유하는 서방성 다중 펠렛과 다중정을 제조하여 약물 방출의 양상 및 기전을 평가하여 다음과 같은 결론 얻었다.
- 89인 경우 anomalous transport(diffusion과 relaxation이 함께 작용)를 따른다고 정의하고 있다. 또각 다중정의 약물 방출 양상을 비교하기 위하여 설정된 model로부터 t20%, t40%, t60%를 산출하여 약물의 방출속도를 평가하였다.
- 또한 제조한 서방성 다중 펠렛을 단기가속(40 ℃, RH 75%)와 실온에서 3개월 동안 보관하면서 외관, 함량 및 용출률의 변화를 검토하였다.
- 미리 제조되어진 고체분산체 150.3 ㎎(덱시부프로펜으로서 110 ㎎)에 표 3의 조성에 따라 lactose, Avicel PH 101, CMC-Na, 경질무수규산 및 탈크를 가하여 혼합하여 20호체로 사과한 후, 경도 약 2～3 KP로 타정하여 속방층 정제를 제조하였다. 그 위에 고체분산체 259.
- 용출시험 결과는 용출률(%), 용출시간, 차이인자(difference factor, f1), 유사인자(similarity factor, f2) value, 두 제제간의 각 용출 시간에서의 평균 용출율의 차이를 평가를 시험약과 대조약의 동등성을 확인하였다 [11-16].
- 2%(w/w)의 덱시부프로펜을 함유하는 2차 약물층(속방층) 그리고 HPMC와 트리아세틴으로 이루어진 보호 코팅막으로 구성되어지는 코팅을 실시하여 300 ㎎/cap을 함유하는 다중층 펠렛을 제조하였다. 이 때 layering과 코팅에 사용된 코팅기의 조건과 조성 물질의 양은 표 1과 2에 나타내었고, 1차 서방출성 코팅 과정에서 에칠셀룰로오스와 가소제의 양은 layering 된 전체중량의 비율에 따라 실시하였다. 제조되어진 서방성 다중 펠렛은 24시간 동안 40℃, 오븐에서 aging하였으며 용출 실험 전까지 데시케이터에 보관하였다.
- 제조한 서방성 다중 펠렛 및 다중정(덱시부프로펜으로서 300 ㎎/cap, tablet)을 시험약으로 하고 시판품을 대조약으로 하여 이들 두 제제간의 용출 시험을 행하였다. 즉 대한약전의 용출시험에 제 2법에 따라 37.
- 제조한 서방성 다중 펠렛 및 다중정(덱시부프로펜으로서 300 ㎎/cap, tablet)을 시험약으로 하고 시판품을 대조약으로 하여 이들 두 제제간의 용출 시험을 행하였다. 즉 대한약전의 용출시험에 제 2법에 따라 37.5 ℃, 100 rpm으로 대한약전 붕해시험법의 제 2액(pH 6.8) 900 ㎖를 써서 미리 정해진 시간에 5 ㎖를 취하여 0.45㎛ 맴브레인 필터로 여과하여 HPLC에 주입하여 함량 분석과 같은 조건으로 분석하여 정량하였다.
- 펠렛은 유동층 코팅기(YE-EP-FBD-2BGS, Yenchen, Taiwan)의 bottom method를 이용하여 펠렛 내에서 각각 다른 역할을 하는 여러 층들의 연속적인 코팅 과정을 거쳐 제조하였다[그림 1]. 먼저 inert core(20-30 mesh)에 42.
대상 데이터
- (U.S.A), Corn starch 및 탈크는 파일 약품(Hwasung, Korea)에서, Lactose는 Meggle(Munich, Germany)에서, Avicel PH 101은 FMC Biopolymer(Philadelphia, U.S.A)에서, Calcium phosphate는 삼천약품(Korea)에 서, HPMC 60SH-4000은 Shin-Etsu Chemicals(Tokyo, Japan), Eudragit RLPO는 Evonik(Essen, Germany) 에서, CMC-Na은 보락(Korea)에서 그리고 트리아세틴은 길풍씨앤팜(Korea)에서 구입하여 사용하였고, 비교 용출실험을 위한 대조약으로는 맥시부펜 ER®(한미약품, 제조번호 : 09078)을 사용하였다.
- HPLC용 메탄올 및 아세토니트릴은 J.T Baker사(U.S.A)이었다.
- 유동층 코팅기를 사용하여 함량이 높은 안정한 덱시부프로펜 서방성 다중 펠렛을 제조할 수 있었다.
이론/모형
- 제조된 덱시부프로펜을 함유하는 서방성 다중 펠렛과 다중정으로부터 서방성 고분자에 따른 용출속도를 평가하기 위해서 앞에서 얻은 용출 데이터로부터 Zero-order kinetics, Higuchi model, Hixson-Crowell Cube root law 및 Korsmeyer-peppas의 모델을 적용하여 처방 D는 초기 용출율이 너무 높아 용출 기전을 평가할 수 없어 큰 의미가 없었으나 고분자의 함량에 따라 적용되는 모델은 달라질 수 있을 것으로 평가되었다[표 5]. 본 연구에서는 여러 가지 모델 중Kormeyer-Peppas model을 적용하여 평가하여 표 6에 나타내었다. 대조약과 가장 유사한 용출 패턴을 나타내었던 처방 C와 G의 k와 n은 각각 0.
- 제조된 서방성 다중 펠렛과 다중정으로부터 약물의 방출 메카니즘을 평가하기 위하야 zero order, Higuchi, Korsmeyer-Peppas 그리고 Hixsom- Crowell model을 이용하여 분석하였다. lag time이나 burst effect의 도입 여부에 따라 많은 변형 모델들이 있지만 본 연구에서는 다음과 같은 가장 단순한 형태의 식을 적용하였다 [17].
성능/효과
- 2%의 높은 함량을 나타냄으로써 코팅에 의한 약물 손실은 거의 나타나지 않았다. Sugar seed에 덱시부프로펜이 함유된 약물층에 EC로 코팅했을 때, 수득율이 97% 정도로 거의 손실이 없는 것으로 나타났으며 EC로 코팅된 1차 펠렛과 최종 펠렛을 단기가속(40℃, RH 75%)과 실온에 방치하면서 3개월간 형태의 변화를 관찰한 결과 덱시부프로펜의 용융 현상 또는 외관상의 변화없이 초기 함량을 유지하는 것으로 관찰되어 속방층을 함유하는 2차 약물층의 layering이나 코팅에 영향을 미치지 않을 것으로 사료된다.
- 덱시부프로펜 서방성 다중 펠렛의 함량 분석을 한 결과 101.2%의 높은 함량을 나타냄으로써 코팅에 의한 약물 손실은 거의 나타나지 않았다. Sugar seed에 덱시부프로펜이 함유된 약물층에 EC로 코팅했을 때, 수득율이 97% 정도로 거의 손실이 없는 것으로 나타났으며 EC로 코팅된 1차 펠렛과 최종 펠렛을 단기가속(40℃, RH 75%)과 실온에 방치하면서 3개월간 형태의 변화를 관찰한 결과 덱시부프로펜의 용융 현상 또는 외관상의 변화없이 초기 함량을 유지하는 것으로 관찰되어 속방층을 함유하는 2차 약물층의 layering이나 코팅에 영향을 미치지 않을 것으로 사료된다.
- 7%이었다. 또한 서방성 다중정에서는 HPMC SH-4000 30%를 함유한 경우에는 전혀 용출이 제어되지 않고 2시간 이내에 모두 용출되었으나 EudragitⓇ RLPO 15, 20 및 25%를 함유하는 경우 모두 용출이 제어되었으며 특히 25%에서 가장 유사한 경향을 나타내었다. 펠렛과 다중정 모두 적당한 제어방출제의 양은 25%인 것으로 나타났다.
- 최종적으로 제조되어진 덱시부프로펜을 함유하는 서방성 다중 펠렛과 다중정의 외관, 함량 및 용출률의 변화를 3개월 동안 단기가속과 실온에서 보관하면서 관찰한 결과 용융과 같은 외관상의 변화는 나타나지 않고 함량도 초기함량을 그대로 유지하는 것으로 관찰되었다. 또한 초기, 1 및 3개월 후의 용출률 변화를 관찰한 결과 모든 용출 기준시점에서 거의 같은 용출률을 나타내어 안정성이 유지되는 것으로 평가되었다.
- 방출조절제로서 에칠셀룰로오스와 Eudrgit RLPO를 25% 그리고 가소제로서 트리아세틴을 코팅 중량의 15%를 가하면 초기 방출률을 조절하면서 시판되고 있는 덱시부프로펜 이중정과 유사한 용출 패턴을 나타내는 것을 확인하였다. 약효동등성을 위한 비교 용출실험 결과 차이인자 f1과 유사인자 f2의 값이 0～15와 50～100사이에 있는 것으로 나타나 두 제제간의 제제학적 동등성이 있음을 확인하였다.
- 방출조절제로서 에칠셀룰로오스와 Eudrgit RLPO를 25% 그리고 가소제로서 트리아세틴을 코팅 중량의 15%를 가하면 초기 방출률을 조절하면서 시판되고 있는 덱시부프로펜 이중정과 유사한 용출 패턴을 나타내는 것을 확인하였다. 약효동등성을 위한 비교 용출실험 결과 차이인자 f1과 유사인자 f2의 값이 0～15와 50～100사이에 있는 것으로 나타나 두 제제간의 제제학적 동등성이 있음을 확인하였다. 또한 덱시부프로펜을 함유하는 서방성 다중 펠렛과 다중정의 방출을 설명하기 위해서는 수학적 모델에 의존하여 평가하기보다는 첨가되어지는 양에 따라 달라질 수 있으므로 모델 비의존적인 유사인자와 차이인자를 가지고 설명하는 것이 바람직한 것으로 사료되어진다.
- 덱시부프로펜 서방성 다중정의 용출기준은 1시간 후 25～55%, 3시간 후에 35～65%, 24시간 후에 80%이상이다. 에칠셀룰로오스 15%를 함유한 경우 약물의 용출은 제어되지 않고 시판품과 차이를 나타내었으나 20과 25%에서는 용출이 제어되면서 시판품과 비슷한 용출을 나타내어 특히 25%에서 시판 다층정제와 가장 유사하였다. 즉 1시간 후에 시판품과 에칠 셀룰로오스 25%를 코팅한 펠렛에서 각각 35.
- 용출실험결과와 비슷하게 서방성 이중 펠렛과 이중정은 모두 에칠셀룰로오스와 EudragitⓇ RLPO의 양이 늘어남에 따라 대조약인 멕시부펜 ERⓇ 정과 유사한 경향을 나타내었으며 특히 25% 첨가한 처방 C와 G에서 1시간, 3시간 및 5시간 후에 차이인자와 유사인자는 각각 16.0과 76.2 및 21.6과 71.2, 5,5와 89.2 및 4.5와 91.6 그리고 9.7과 71.4 및 12.3과 68.2으로 대조약과 가장 유사한 용출을 나타내는 것으로 확인되었다.
- 제조된 덱시부프로펜을 함유하는 서방성 다중 펠렛과 다중정으로부터 서방성 고분자에 따른 용출속도를 평가하기 위해서 앞에서 얻은 용출 데이터로부터 Zero-order kinetics, Higuchi model, Hixson-Crowell Cube root law 및 Korsmeyer-peppas의 모델을 적용하여 처방 D는 초기 용출율이 너무 높아 용출 기전을 평가할 수 없어 큰 의미가 없었으나 고분자의 함량에 따라 적용되는 모델은 달라질 수 있을 것으로 평가되었다[표 5]. 본 연구에서는 여러 가지 모델 중Kormeyer-Peppas model을 적용하여 평가하여 표 6에 나타내었다.
- 에칠셀룰로오스 15%를 함유한 경우 약물의 용출은 제어되지 않고 시판품과 차이를 나타내었으나 20과 25%에서는 용출이 제어되면서 시판품과 비슷한 용출을 나타내어 특히 25%에서 시판 다층정제와 가장 유사하였다. 즉 1시간 후에 시판품과 에칠 셀룰로오스 25%를 코팅한 펠렛에서 각각 35.1과 32.9%, 2시간 후에 43.0과 49.9% 그리고 24시간 후에 82.1과 74.7%이었다. 또한 서방성 다중정에서는 HPMC SH-4000 30%를 함유한 경우에는 전혀 용출이 제어되지 않고 2시간 이내에 모두 용출되었으나 EudragitⓇ RLPO 15, 20 및 25%를 함유하는 경우 모두 용출이 제어되었으며 특히 25%에서 가장 유사한 경향을 나타내었다.
- 최종적으로 제조되어진 덱시부프로펜을 함유하는 서방성 다중 펠렛과 다중정의 외관, 함량 및 용출률의 변화를 3개월 동안 단기가속과 실온에서 보관하면서 관찰한 결과 용융과 같은 외관상의 변화는 나타나지 않고 함량도 초기함량을 그대로 유지하는 것으로 관찰되었다. 또한 초기, 1 및 3개월 후의 용출률 변화를 관찰한 결과 모든 용출 기준시점에서 거의 같은 용출률을 나타내어 안정성이 유지되는 것으로 평가되었다.
- 또한 서방성 다중정에서는 HPMC SH-4000 30%를 함유한 경우에는 전혀 용출이 제어되지 않고 2시간 이내에 모두 용출되었으나 EudragitⓇ RLPO 15, 20 및 25%를 함유하는 경우 모두 용출이 제어되었으며 특히 25%에서 가장 유사한 경향을 나타내었다. 펠렛과 다중정 모두 적당한 제어방출제의 양은 25%인 것으로 나타났다.
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