[논문]암 개인화 치료를 위한 약물 반응성 예측 연구 동향

전민지; 강재우

암 개인화 치료를 위한 약물 반응성 예측 연구 동향 원문보기

정보과학회지 = Communications of the Korean Institute of Information Scientists and Engineers, v.32 no.10, 2014년, pp.11 - 16

전민지 (고려대학교) , 강재우 (고려대학교)

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문제 정의

약물 반응성 연구에 쓰일 수 있는 정보는 유전자 변이 데이터, 유전자 발현도, 또는 단백질 발현도, 특히 인산화 효소의 활동량 등이 있다. 이 논문은 약물 반응성 예측 연구에 쓰인 데이터의 특성과, 분석 기법을 통해 암 개인화 치료를 위한 약물 반응성 예측 연구의 동향에 대해 알아보고자 한다. 또한 앞으로 암 개인화 치료를 위해 해결해야 할 문제를 함께 생각해본다.
타겟 정보도 얻을 수 있다. 이를 발전시켜 유전자 발현도 분석을 통한 약물 반응성 예측 기법을 연구한 사례가 있다[12, 13], 우리는 기계 학습을 이용한 유전자 발현도 기반 약물 반응성 예측 연구를 자세히 알아보도록 하자.

가설 설정

어떠한 약물이 어떠한 인산화 효소를 억제하는지 알고 있다는 가정 하에 약물과 인산화 효소간의 EC₅₃)값을 이용한다. 새로운 셀 라인과 36개의 약물간의 IC₅₀값으로 셀 라인의 약물 반응 경로를 밝혀내고, 가능한 루트를 막는 최적의 약물 조합을 찾는다.

제안 방법

NCI60[9]에서 얻은 셀라인과 4만3천여개의 화학물의 GI50D값을 이용한다. BRAF 유전자의 600번째 위치에서 valine(V)가 glutamic acid (E)로 바뀌는 변이에 대해 민감성을 보이는 약물을 찾는 연구를 수행했다. 암 셀라인을 BRAF(V600E) 변이가 있는 클래스와, 변이가 없는 클래스로 나누고 교사 학습(supervised learning) 알고리즘을 통해 클래스 별 -log10(G40) 값을 비교해 반응이 민감한 약물을 찾아낼 수 있었다.
활동 패턴은 유전자들의 coexpression 정도를 의미한다. 검증 데이터의 약물의 활동 패턴을 관찰하고, 학습 데이터 패턴과 유사성을 계산하여 약물 반응성을 예측한다. 이 연구를 통해 방광암 셀라인 40개(BLA-40)의 cisplatin과 paclitaxel 의 반응성을 예측할 수 있음을 보였다.
어떠한 약물이 어떠한 인산화 효소를 억제하는지 알고 있다는 가정 하에 약물과 인산화 효소간의 EC₅₃)값을 이용한다. 새로운 셀 라인과 36개의 약물간의 IC₅₀값으로 셀 라인의 약물 반응 경로를 밝혀내고, 가능한 루트를 막는 최적의 약물 조합을 찾는다.
BRAF 유전자의 600번째 위치에서 valine(V)가 glutamic acid (E)로 바뀌는 변이에 대해 민감성을 보이는 약물을 찾는 연구를 수행했다. 암 셀라인을 BRAF(V600E) 변이가 있는 클래스와, 변이가 없는 클래스로 나누고 교사 학습(supervised learning) 알고리즘을 통해 클래스 별 -log10(G40) 값을 비교해 반응이 민감한 약물을 찾아낼 수 있었다. 따라서 BRAF(V600E) 변이가 있는 암 셀라인에서는 MEK 억제제가 민감하게 반응함을 알 수 있었다.
데이터를 이용하였다[16]. 이 데이터를 이용해 CART(Classification and Regression Tree)기반 랜덤 포레스트(random forest)를 이용한 통합 분류 모델을 만들었다. 이 모델은 분류뿐만 아니라 예상되는 반응 정도를 수치로 나타낼 수 있어 이전의 연구들의 이진 분류 단점을 해결할 수 있다.

대상 데이터

외가 고안한 유전자 발현도 정보를 통한 암 판별 알고리즘[기을 적용하였다[8]. NCI60[9]에서 얻은 셀라인과 4만3천여개의 화학물의 GI50D값을 이용한다. BRAF 유전자의 600번째 위치에서 valine(V)가 glutamic acid (E)로 바뀌는 변이에 대해 민감성을 보이는 약물을 찾는 연구를 수행했다.
세 번째 연구는 약물을 투여하지 않은 셀라인 고유의 유전자 발현도와 약물의 IC₅₀2)값으로 구성된 NCI60 데이터를 이용하였다[16]. 이 데이터를 이용해 CART(Classification and Regression Tree)기반 랜덤 포레스트(random forest)를 이용한 통합 분류 모델을 만들었다.

이론/모형

Solit, D. 외는 Golub, T. 외가 고안한 유전자 발현도 정보를 통한 암 판별 알고리즘[기을 적용하였다[8]. NCI60[9]에서 얻은 셀라인과 4만3천여개의 화학물의 GI50D값을 이용한다.
이 연구는 인산화 효소를 억제하는 약물로 암 세포의 증식을 막는다는 지식을 이용하였다[17]. 어떠한 약물이 어떠한 인산화 효소를 억제하는지 알고 있다는 가정 하에 약물과 인산화 효소간의 EC₅₃)값을 이용한다.

성능/효과

암 셀라인을 BRAF(V600E) 변이가 있는 클래스와, 변이가 없는 클래스로 나누고 교사 학습(supervised learning) 알고리즘을 통해 클래스 별 -log10(G40) 값을 비교해 반응이 민감한 약물을 찾아낼 수 있었다. 따라서 BRAF(V600E) 변이가 있는 암 셀라인에서는 MEK 억제제가 민감하게 반응함을 알 수 있었다.
검증 데이터의 약물의 활동 패턴을 관찰하고, 학습 데이터 패턴과 유사성을 계산하여 약물 반응성을 예측한다. 이 연구를 통해 방광암 셀라인 40개(BLA-40)의 cisplatin과 paclitaxel 의 반응성을 예측할 수 있음을 보였다. 이 연구도 이진 분류 모델이며 75%의 정확도를 갖는다.

후속연구

첫 번째는 모든 실험이 체외에서 수행(in vitro) 된 것을 바탕으로 컴퓨터에서 예측(in silico) 되었기 때문에 실험 결과로 채택된 약물이 실제 환자의 몸(in vivo)에서 같은 반응을 보일지 확실하지 않다. 두 번째로는 약물의 내성과, 약물과 약물간의 반응에 대해 예측하는 연구가 반드시 뒤따라야 한다. 특히 여러 약물을 동시에 투여할 경우 예상치 못한 약물간의 반응이 있을 수 있기 때문에 부작용이나 투여량들을 고려해야 한다.
이 논문은 약물 반응성 예측 연구에 쓰인 데이터의 특성과, 분석 기법을 통해 암 개인화 치료를 위한 약물 반응성 예측 연구의 동향에 대해 알아보고자 한다. 또한 앞으로 암 개인화 치료를 위해 해결해야 할 문제를 함께 생각해본다.
즉, 후보 약물의 수만큼 반응성 실험을 해야 한다. 또한 어떠한인산화 효소를 억제해야 되는지에 대한 정보는 알려주지만, 어떠한 약을 사용해야하는지는 직접 알려주지 않기 때문에, 실제 적용하기 위해서는 약물과 인산화 효소 관계에 대한 정보가 추가적으로 필요하다.

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