[논문]한약 및 천연물의 항암 임상연구 방법론에 대한 고찰

오혜경; 이지영; 류한성; 윤성우

doi:10.15432/jkto.2015.20.1.011

한약 및 천연물의 항암 임상연구 방법론에 대한 고찰
Review of Clinical Cancer Research Methodology of Botanical Agents 원문보기

大韓癌韓醫學會誌 = Journal of Korean traditional oncology, v.20 no.1, 2015년, pp.11 - 21

오혜경 (강동경희대학교병원 한방암센터 한방내과) , 이지영 (강동경희대학교병원 한방암센터 한방내과) , 류한성 (강동경희대학교병원 한방암센터 한방내과) , 윤성우 (강동경희대학교병원 한방암센터 한방내과)

Abstract ▼ AI-Helper

Objectives : The cancer incidence and cancer burden is increasing. In addition, the use of botanical agents in cancer care is increasing. This article aims to review a research strategy for botanical agents. Methods : The clinical studies of anticancer botanical agents and the papers about clinical research methodology of botanical agents were reviewed. Results : In phase I study, safety confirmation, optimal dose determination and drug interaction study are important. Most botanical agents have low toxicity and some have non-monotone dose response. Therefore, dose-response curve must be evaluated separately from the dose-toxicity curve to determine optimal dose. Although anticancer botanical agents can't shrink tumor size rapidly, they do extend survival. So, in phase II study, response should be evaluated by the survival. Conclusions : Clinical research of botanical agents in cancer is different from traditional methods and strategies. Considering the characteristics of botanical agents and experimental mechanism is necessary in conducting botanical based clinical trials.

주제어

AI 본문요약
AI-Helper

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문제 정의

따라서 본 연구에서는 미국 뉴욕의 Memorial Sloan-Kettering Cancer Center의 임상연구 방법론자인 Andrew J. Vickers가 쓴 논문을 중심으로 한약 및 천연물에 있어 항암 임상연구 방법론에 대해 고찰해보기로 하였다.
그러나 이러한 연구방법을 직접 한약 및 천연물에 적용시키기 어려운 점은 대부분의 한약 및 천연물은 생존율을 연장시킨다고 하더라도 세포독성으로 인한 암의 감소 효과가 없기 때문이다. 따라서 이러한 한약 및 천연물의 임상연구 전략은 달라야 하며 특히 종양크기의 감소보다는 생존율을 중심으로 효과를 평가하여야 하는데, 이를 단계적으로 살펴보고자 한다.¹⁴⁾

제안 방법

그리고 그 다음으로 이 두 용량간 사이 용량을 정하는데 로그스케일(logarithmic scale)로 같은 간격이 되게 2가지 용량을 선정한다. 각각의 용량에 6명의 환자를 투입하여 해당 용량을 복용하여 독성반응이 나타나는지 관찰하여 단계적 확대 계획(dose-escalation schedule)을 결정한다. 만약 6명의 환자 중 2~3명 이상의 환자에서 Grade 3이상의 독성이 관찰되면 연구를 중단하고 그렇지 않다면 다음 용량으로 진행한다.
고정된 일정 수의 환자를 모집하고, 한약 및 천연물을 투여하고, 종말점(end-point)에서 결정된 평가지표로 평가한다. 그 후 사전에 정의된, 결정된 방법에 따라 결과를 분석하여 결론을 도출하며 “bootstrapping” 등의 기술을 이용해 통계학적 검증을 시행하도록 한다.
그러나, 한약 및 천연물의 경우 Figure 2와 같이 독성이 낮아 환자의 33%에서 독성을 보이는 용량을 찾기 위해 시험이 반복된다면 시험적 과다 복용 및 실질적 복용용량이 고려되지 않을 수 있다. 또한 Figure 3과 같이 한약및 천연물은 단일 성분이 아니므로 독성과 효능이 단조롭지 않은(non-monotone) 경우가 있어 적정 용량을 결정함에 있어서도 다른 전략이 필요하며 이를 Vickers⁷⁾가 제시한 바를 참고하여 각기 안전성 검증, 적정 용량 결정, 약물상호작용 조사 단계로 나누어 기술해보기로 하였다.

데이터처리

그 후 사전에 정의된, 결정된 방법에 따라 결과를 분석하여 결론을 도출하며 “bootstrapping” 등의 기술을 이용해 통계학적 검증을 시행하도록 한다.

성능/효과

한약 및 천연물의 임상 I상 연구에 있어 중요한 것 중 하나는 시험 용량의 단계적 확대 계획(dose-escalation schedule)을 세우는 것이다. 첫 번째로 우선 현재 통용되는 용량에 근거하여 안전하게 여겨지고 효과가 있다고 받아들여질 수 있는 가능성이 있는 용량 중 최저 용량을 선택한다. 그리고 두 번째로 약의 제형(pill, capsules, vials, volume 등)을 경구 복용하는 용량에 근거하여 섭취가 가능한 최대 용량을 정한다.
3%, 여자는 148% 증가를 보였다. 통계청에서 발표한 사망원인 통계 결과²⁾에 따르면 2000년도 이후 2013년도까지 암으로 인한 사망률은 28.3%로 뇌혈관질환 9.6%, 심장질환 9.5%에 비교해 가장 높을 뿐 아니라, 2013년 사망원인별 통계를 보면 암으로 인한 사망률은 2003년 대비 13.6% 상승하였고, 전년 대비 1.7%로 꾸준한 증가를 보이고 있어 암에 대한 사회적 관심이 증가하고 있다.
9%로 가장 많았다. 특히 암 진단 전 5.3% 정도이던 한약 및 천연물 이용이 암 진단 후 13.3%로 약 3배가량 증가하여 암 진단 후 한약 및 천연물에 대한 관심이 높아짐을 알 수 있으며, 최근까지 개발된 항암제 중 Vinca alkaloids, Paclitaxel, Epipodophyllotoxin 등 60% 이상이 천연물 기원으로⁵⁾ 항암 약물 개발에 있어서 천연물의 중요성이 적지 않음을 알 수 있다. 그러나 한약 및 천연물을 대상으로 한 임상 연구는 매우 드문 실정으로 이는 받아들일 수 있는 독성 수준에서 유효성을 나타내는 효과적인 용량을 결정하는 임상 I상과 생존율(survival), 재발률(recurrence rate), 암 반응률(tumor response) 등 효능을 평가하는 임상 Ⅱ상의 순차적 연구전략이 항암제 개발에 필요한 과정인 반면, 한약 및 천연물의 경우 단일 성분이 아니며 독성을 갖지 않는 경우가 많아 전통적 의미의 항암제로의 성격을 지니지 않으므로 지금의 임상연구 방법을 그대로 적용하기에는 어려움이 따르기 때문으로 생각된다.

후속연구

그러므로 임상 시험의 반응률(response)에 대한 정의는 생존율과 관련된 지표로 평가하는 것이 바람직할 것이다. 1년간의 생존율, 6개월간의 무진행생존율(progression free survival), 18개월 이내의 재발률(recurrence within 18 months) 등과 같이 시험 기간을 고려하여 평가하도록 하며 한약 및 천연물 중 종양 크기 감소 효과가 있거나 삶의 질 향상에 도움이 된다면 해당 지표도 함께 측정되는 것이 바람직할 것이다. 다만, 이 때 영상학적 검사 및 혈액학적 검사가 뒷받침 되어야 한다.
예를 들어 St John’s wort은 Irinotecan의 농도를 낮추고²⁰⁾ 에스트로겐과 유사성이 있는 경우에는 Tamoxifen과 같은 항암제 작용에 영향을 끼칠 수 있다.²¹⁾ 마지막으로 이러한 연구를 통해 한약 및 천연물에 대한 올바른 정보를 제공하고 의미 있는 치료방향의 가이드라인을 제시하여 선별적으로 임상연구 후보를 결정하는 것이 필요하다. 이상을 정리하면 Table 4와 같다.
임상 Ⅱ상에서는 생존율의 개선을 확인하는 것이 중요한데, 한약 및 천연물의 경우 암 환자의 종양을 빠르게 감소시키지는 못하기 때문에 효능지표로 생존율을 중심으로 살펴보며, 그 외 암 반응률 및 삶의 질 향상 등의 지표를 확인할 수 있겠다. 기존의 연구를 분석하여 기각 값을 설정하여 의미 있는 결과가 도출된다면 임상 Ⅲ상 연구가 진행될 수 있을 것이다.
끝으로 이러한 연구를 시행함에 앞서 반드시 한약 및 천연물의 항암활성에 대한 기전에 대한 이해가 반드시 필요하며 실험실 단위의 연구가 선행되어야 한다. 이러한 체계적인 연구 방법을 바탕으로 더욱 많은 한약 및 천연물의 항암 임상연구가 시행되기를 기대하는 바이다.
다음 Table 2에 정리한 바와 같이 환자의 동의를 얻어 첫 번째 항암화학요법을 시행한 직후에 혈액검사를 통해 약동학(drug pharmacokinetics)을 조사하고 이후 한약 및 천연물 복용을 한 후 다음 차의 항암화학요법을 시행한 직후에 혈액검사를 통해 약동학을 비교하여 약물간의 상호작용에 대한 조사가 필요하다.
그러나 한약 및 천연물을 대상으로 한 임상 연구는 매우 드문 실정으로 이는 받아들일 수 있는 독성 수준에서 유효성을 나타내는 효과적인 용량을 결정하는 임상 I상과 생존율(survival), 재발률(recurrence rate), 암 반응률(tumor response) 등 효능을 평가하는 임상 Ⅱ상의 순차적 연구전략이 항암제 개발에 필요한 과정인 반면, 한약 및 천연물의 경우 단일 성분이 아니며 독성을 갖지 않는 경우가 많아 전통적 의미의 항암제로의 성격을 지니지 않으므로 지금의 임상연구 방법을 그대로 적용하기에는 어려움이 따르기 때문으로 생각된다. 또한 기존의 항암제와 더불어 사용했을 때의 상호작용 역시 고려되어야 할 부분으로 기존 항암제 개발을 위한 임상연구와는 다른 연구 전략이 한약 및 천연물에 있어 필요할 것으로 사료된다.
생존율, 혈액검사를 통한 면역학적 지표 개선, 삶의 질향상에 대해 두루 고찰하였으나, 황금탕 단독 사용 연구가 아니었다는 한계를 지닌다. 또한 섬수와 Gemcitabine 병용투여와 Advanced pancreatic adenocarcinoma에 관한 연구¹⁶⁾에서도 생존율, 반응률, 삶의 질 향상을 평가함으로써 효능에 대해 고찰하였으나, 이 역시 섬수 단독의 연구가 아니라는 한계를 가진다. 그 외 뇌종양의 방사선 치료 후 Ginkgo biloba를 통해 인지기능 개선 및 삶의 질 향상을 위한 연구¹⁷⁾가 있었으나, 삶의 질이나 기능적 지표만을 분석 대상으로 하였다.
¹⁹⁾ 이러한 방식으로 Trastuzumab, Rituximab 과 같은 항암제가 개발된 것이다. 또한 안전성에 대한 연구 역시 임상연구 전 세포단위에서 연구되어야 하는데, 그동안의 한약 및 천연물 사용은 주로 암 환자에 비해 상대적으로 건강한 사람을 대상으로 사용되어져 왔으며, 항암제와 병용될 경우 항암제의 농도에 영향을 끼침으로 인해 생존율을 줄일 가능성이 있으므로 반드시 시행되어야 한다. 예를 들어 St John’s wort은 Irinotecan의 농도를 낮추고²⁰⁾ 에스트로겐과 유사성이 있는 경우에는 Tamoxifen과 같은 항암제 작용에 영향을 끼칠 수 있다.
우선, 항암활성 한약 및 천연물 중 가장 효과적인 종류 및 구체적인 종에 관해 선행 연구가 시행되어야 하며 이때의 구체적인 항암활성의 근거로 제시될 수 있는 기전에 대한 연구 역시 반드시 필요하다. 예를 들어 글루칸을 포함하는 한약 및 천연물(glucan-containing botanicals)은 항체(antibodies)를 증폭시킴과 동시에 보체 수용체(complement receptor)에 관여함으로써 항암활성을 가진다고 알려져 있다.
끝으로 이러한 연구를 시행함에 앞서 반드시 한약 및 천연물의 항암활성에 대한 기전에 대한 이해가 반드시 필요하며 실험실 단위의 연구가 선행되어야 한다. 이러한 체계적인 연구 방법을 바탕으로 더욱 많은 한약 및 천연물의 항암 임상연구가 시행되기를 기대하는 바이다.
이상에서 임상 I상 연구의 순차적 흐름은 다음 Table 1에 명시한 바와 같으며 안전성 검증과 적정용량 결정 이후 약물 상호작용에 대한 조사 역시 필요하다.

질의응답

핵심어	질문	논문에서 추출한 답변
	임상연구에서 '임상 I상'은 어떤 과정인가?	임상연구에 있어 임상 I상은 해당 약물의 인체에 대한 안전성 검증과 받아들일 수 있는 독성(toxicity) 수준에서 유효성을 나타내는 효과적인 용량을 결정하며 약물 상호작용에 대한 조사가 이뤄지는 중요한 과정이다. 그러나 한약 및 천연물의 경우 “known to be safe”라는 사회적 믿음 하에 사용되고 있기 때문에 안전성 연구가 생략되는 경우가 많다.
	전통적인 임상 Ⅱ상 연구는 어떻게 진행하는가?	전통적인 임상 Ⅱ상 연구는 세포독성이 있는 약물이 암을 감소시켜 환자의 생존율에 영향을 끼친다고 보아 25~60명의 환자를 대상으로 영상학적 검사를 통해 종양 크기의 50% 이상의 감소를 이룬 경우에 반응(response)이라 정의하고 이 비율을 계산하여 목표치보다 높을 경우 임상 Ⅲ상으로 진행하는 것이 일반적이다. 혹은“Simon two-stage design” 방법과 같이 18명의 환자를 대상으로 시행하되 2명 이하의 환자에서 반응을 보인다면 가치가 없다고 판단하고 연구를 종료하며 3명 이상의 환자에서 반응을 보일 경우 추가적으로 25명의 환자를 모집하여 총 43명의 환자 중 8명 이상의 환자에서 반응을 보인 경우 의미 있다고 판단하여 추가적으로 임상 Ⅲ상 연구를 진행하며 7명 혹은 그 이하에서 반응을 보인 경우 기각하는 방식으로 진행해왔다.
	임상 Ⅱ상 연구방법을 한약 및 천연물에 적용하기 힘든 이유는 무엇인가?	혹은“Simon two-stage design” 방법과 같이 18명의 환자를 대상으로 시행하되 2명 이하의 환자에서 반응을 보인다면 가치가 없다고 판단하고 연구를 종료하며 3명 이상의 환자에서 반응을 보일 경우 추가적으로 25명의 환자를 모집하여 총 43명의 환자 중 8명 이상의 환자에서 반응을 보인 경우 의미 있다고 판단하여 추가적으로 임상 Ⅲ상 연구를 진행하며 7명 혹은 그 이하에서 반응을 보인 경우 기각하는 방식으로 진행해왔다. 그러나 이러한 연구방법을 직접 한약 및 천연물에 적용시키기 어려운 점은 대부분의 한약 및 천연물은 생존율을 연장시킨다고 하더라도 세포독성으로 인한 암의 감소 효과가 없기 때문이다. 따라서 이러한 한약 및 천연물의 임상연구 전략은 달라야 하며 특히 종양크기의 감소보다는 생존율을 중심으로 효과를 평가하여야 하는데, 이를 단계적으로 살펴보고자 한다.

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표제어: PCR

동의어: Packet Collision Rate

용어 설명 출처 목록 (6)

용어 설명: PCR은 세균 특이성이 있는 primer를 이용하여 적은 수의 세균이 있을지라도 쉽게 검출할 수 있는 유용한 방법이며, 이를 이용하여 구강 내 치면세균막이나 타액에서 직접 세균을 검출할 수 있게 되었다[8].

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