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문제 정의
- 본 논문은 국내에서는 관련 자료나 연구가 다소 미흡한 PBPK 모델을 소개하고, GastroPlus®라는 in silico 프로그램과 여러 논문들로부터 구한 in vitro 결과를 이용하여 PBPK 모델을 검증하고, 이를 토대로 수행한 소아 PBPK 모델링 및 시뮬레이션 사례를 소개하고자 한다.
- 또한 국내외 많은 관련 기관이나 제약사들은 의약품 개발 과정에 소아 관련 평가를 포함시켜야 할 필요성이 있음을 강조하며 여러 가지 지침을 발표하고 있다.26) 본 연구는 PBPK 모델의 전반적인 소개와 그 응용 사례를 소개하고, 특히 검증된 성인 PBPK 모델을 통한 소아 약물 농도 예측에 대한 응용 가능성을 제시하고자 하였다. PBPK 모델은 성인 데이터가 유용하다면 소아 약물 농도-시간 프로파일을 예측하는데 널리 사용될 수 있으며, 이를 통해 소아 임상시험을 보다 효율적으로 수행하는데 있어서 간접적으로 뒷받침할 수 있다.
가설 설정
- Lorazepam의 청소율 값은 Maharaj 등의 논문을 기준으로 사용했고, 이를 기준으로 몸무게와 나이 등에 따른 PBPK 모델에 따라 자동 조정되는 청소율 값을 사용했다.21) 모델링에 사용된 파라미터는 실측치와 예측치의 차이를 최소화하기 위해 다소 조정되었다. Table I, II에 시뮬레이션에 사용된 파라미터가 표로 나와있다.
제안 방법
- 라는 in silico 프로그램과 여러 논문들로부터 구한 in vitro 결과를 이용하여 PBPK 모델을 검증하고, 이를 토대로 수행한 소아 PBPK 모델링 및 시뮬레이션 사례를 소개하고자 한다. 이를 위해 문헌에 보고된 바 있는 sotalol 및 lorazepam의 성인의 PK를 재검증하고, 이를 통한 소아 PBPK 모델링 및 시뮬레이션 응용, 아울러 PBPK에 대한 장점과 앞으로 개선하여야 할 부분에 대해서 고찰하고자 한다.
- 그리고 약물 농도의 예측 ·실측치 비를 계산하여 구한 후 성인 데이터 시뮬레이션에 대한 정확도를 비교 평가했다.
- 모델 정확도 평가 −예측 혈중농도-시간 프로파일과 실측 혈중농도-시간을 같은 그래프에 표시하여 실측치와 예측치의 일치 정도를 육안으로 평가했다.
- 소아 PBPK model 개발 −성인모델 검증 후 나이에 따른 소아의 해부학적 ·생리학적 파라미터와 청소율 값을 고려하여 소아모델이 시뮬레이션 되었다.
- PK simulation − Sotalol과 lorazepam의 모델 개발 시 사용된 예측 데이터는 100명의 가상 집단으로 분석했고, 각각의 실측 데이터에 따라 성별, 나이, 인종, 용량을 동등하게 하여 분석했다.
- 프로그램에 사용된 값과 참고 논문의 값을 비교해서 표기하였는데 거의 유사했다. 특히 sotalol의 경우 청소율값은 간에서 대사되지 않고 거의 신장으로 배설되기 때문에 신장 청소율(renal clearance) 값을 사용했다. 약물의 흡수는 Gastroplus®내 ACAT® 모델을 사용하여 예측했다.
- (Table III). 혈중농도-시간 프로파일은 평균값을 사용하여 자료 중 대표하는 그래프를 나타내었고, 각 PK 연구로부터의 얻은 농도와 시뮬레이션한 농도를 비교하였다. 소아의 경우 상심실성 빈맥으로 sotalol를 투여받고 있는 80명 환아의 나이, 성별, 키, 몸무게, 투여용량, 혈중 농도를 소아 나이그룹별로 나누어 그 실험치를 사용했고 이는 논문에서 얻은 값이다.
- 혈중농도-시간 프로파일은 평균값을 사용하여 자료 중 대표하는 그래프를 나타내었고, 각 PK 연구로부터의 얻은 농도와 시뮬레이션한 농도를 비교하였다. 소아의 경우 상심실성 빈맥으로 sotalol를 투여받고 있는 80명 환아의 나이, 성별, 키, 몸무게, 투여용량, 혈중 농도를 소아 나이그룹별로 나누어 그 실험치를 사용했고 이는 논문에서 얻은 값이다.16) 이 소아 데이터는 WHO(world health organization) 분류에 따라 6개의 나이 그룹별로 나누어 평가했다.
- 소아의 경우도 2개의 PK 연구로부터 얻은 데이터를 모델개발에 이용했고, 용량별(0.05 mg/kg, 0.1 mg/kg), 평균 나이별(2.7세, 7세)로 나누어 분석했다.19,20)
- 소아 PBPK model 개발 −성인모델 검증 후 나이에 따른 소아의 해부학적 ·생리학적 파라미터와 청소율 값을 고려하여 소아모델이 시뮬레이션 되었다. 성인의 청소율 값을 소아에 스케일링하기 위해 소아의 나이에 따라 체중, 배설 장기의 중량과 혈류, 혈장단백 등에 차이를 software 내에서 분석하여 자동 조정되었다. 소아모델에서도 예측 데이터는 100명의 가상 집단으로 분석되었고 각각의 실측데이터에 따라 성별, 나이, 인종, 용량을 동등하게 하여 분석되었다.
- 모델 정확도 평가 −예측 혈중농도-시간 프로파일과 실측 혈중농도-시간을 같은 그래프에 표시하여 실측치와 예측치의 일치 정도를 육안으로 평가했다. 또한 예측치의 5 percentile과 95percentile로 분석하여 실험치와 비교 평가했다. 그리고 약물 농도의 예측 ·실측치 비를 계산하여 구한 후 성인 데이터 시뮬레이션에 대한 정확도를 비교 평가했다.
- Lorazepam의 소아 PBPK 모델링 및 시뮬레이션 −성인모델 분석 검증 후 나이에 따른 소아의 해부적 ·생리학적 파라미터와 청소율 값을 고려하여 2개의 PK 연구로부터 얻은 데이터를 성인과 같은 방법으로 각각 평균 예측 혈중농도-시간 프로파일과 평균 실측 혈중농도-시간 프로파일로 같은 그래프 안에 나타내었다.
- Sotalol의 소아 PBPK 모델링 및 시뮬레이션 −성인모델 분석검증 후 나이에 따른 소아의 해부학적 ·생리학적 파라미터와 청소율값을 고려하여 PK 연구로부터 얻은 데이터를 소아의 연령별로 구분하여 성인과 같은 방법으로 각각 평균 예측 혈중농도-시간 프로파일과 평균 실측 혈중농도-시간 프로파일로 같은 그래프 안에 나타내었다.
- 2와 같다. 먼저 약물에 대해 기존에 나와있는 논문들의 성인에 대한 sotalol과 lorazepam의 PBPK 모델링을 검증 후 조직이나 기관의 혈류나 부피, 효소 활성 성숙도와 같은 나이에 따른 해부학적, 생리학적 기능을 고려하여 소아 PBPK 모델을 만들어 시뮬레이션 후 소아 모델을 평가했다.
- 5라는 프로그램을 이용하여 분석했다.8) 이 프로그램은 15개의 장기에 있어서 약물의 흡수, 분포, 대사, 배설 과정과 나이에 따른 해부학적, 생리학적 방대한 데이터를 가지고 PBPK 모델링을 한다.2) 성인 모델 파라미터에 사용된 sotalol과 lorazepam의 자료는 Table I, II에 나와 있다.
대상 데이터
- 일례로, 미국의 경우에는 PubMed(http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed)에 1974년 이래로 1257건의 “PBPK” 모델 관련 참고 문헌이 공개되어 있다.
데이터처리
- 그리고 약물 농도의 예측 ·실측치 비를 계산하여 구한 후 성인 데이터 시뮬레이션에 대한 정확도를 비교 평가했다. 이론적으로는 실측치와 예측치가 일치하는 것이 가장 이상적이나 임상적으로 유의한 의미가 있는 실측치를 기준으로 2배 오차 범위(two-fold error range(0.5~2)) 내에서 모델 검증 및 평가 했다.10,21) 또한 모델의 정확도를 수치적으로 표현하기 위해 average fold error (AFE) 를 사용했고 그 공식은 다음과 같다.
- 성인 PBPK model 개발 − Sotalol과 lorazepam의 PBPK 모델링은 Gastroplus®simulator v8.5라는 프로그램을 이용하여 분석했다.
- 4개의 PK 연구 자료를 분석하여 예측한 혈중농도와 실측 혈중농도를 Fig. 4에서 비교했다. 시뮬레이션 모델의 정확도를 수치적으로 표현하기 위해 사용한 AFE 값은 0.
이론/모형
- 약물의 흡수는 Gastroplus®내 ACAT® 모델을 사용하여 예측했다.
- PK simulation − Sotalol과 lorazepam의 모델 개발 시 사용된 예측 데이터는 100명의 가상 집단으로 분석했고, 각각의 실측 데이터에 따라 성별, 나이, 인종, 용량을 동등하게 하여 분석했다. Simulation에 사용된 청소율 값은 sotalol의 경우 J.Poirier 등의 논문을 기준으로 사용했고, 이를 기준으로 몸무게와 나이 등에 따른 PBPK 모델에 따라 자동 조정되는 청소율 값을 사용했다.12) Sotalol은 간에서 대사가 거의 안되고 신장으로 배설되어 간 청소율이 아닌 신장 청소율 만을 사용했다.
- 12) Sotalol은 간에서 대사가 거의 안되고 신장으로 배설되어 간 청소율이 아닌 신장 청소율 만을 사용했다. Lorazepam의 청소율 값은 Maharaj 등의 논문을 기준으로 사용했고, 이를 기준으로 몸무게와 나이 등에 따른 PBPK 모델에 따라 자동 조정되는 청소율 값을 사용했다.21) 모델링에 사용된 파라미터는 실측치와 예측치의 차이를 최소화하기 위해 다소 조정되었다.
- 5~2)) 내에서 모델 검증 및 평가 했다.10,21) 또한 모델의 정확도를 수치적으로 표현하기 위해 average fold error (AFE) 를 사용했고 그 공식은 다음과 같다. AFE 방식으로 데이터를 분석했을 때 2배 오차 범위(two-fold error range)는 ±0.
성능/효과
- PBPK 모델의 가장 큰 장점은 생리학적인 특징과 약물의 특징, 약물과 생체 반응의 특징(대사, 조직과 혈중 분배) 등을 모델링에 도입 가능하므로, 다양한 조건에 따른 혈중 농도 및 표적 장기에서 약물 또는 독성 물질의 농도를 예측할 수 있고, 다양한 동물 실험을 통하여 개발된 PBPK 모델과 사람의 생리학적인 특성을 이용하여 사람의 PBPK 모델을 개발하여 혈액과 표적 장기에서 약물의 농도를 예측할 수 있다는 것이다. 또한 다른 동물종간의 예측, 투여경로 변경에 의한 예측, 투여 간격 등 투여 계획 변화에 따른 약물의 혈중 및 조직 분포 예측 등이 가능하다는 장점도 있다.
- 4) 그 중 시스템 특이적 성질(system-specific properties)은 조직이나 장기의 부피, 혈류, 조직 구성을 포함한다. 약물 특성(drug properties)은 조직 친화성, 혈장 단백 결합력, 세포막 투과성, 효소 안정성, 약물 수송 활성을 포함한다.
- 이 과정에서 PBPK 모델링의 주요 입력 인자에 대한 검증이 중요하며,PBPK 모델링 시뮬레이션 결과값과 in vivo 실험값의 비교를 통해서 검증이 이루어진다. 시뮬레이션 결과값과 in vivo 실험값 간의 차이가 크다면, PBPK 모델링에 중요한 약물동태 과정이 간과되거나 주요 입력 인자에 오류가 있을 수 있다는 것을 의미한다. 예를 들면, 동물과 사람과의 대사경로에 있어서의 차이가 고려되지 않았거나 또는 in vitro 실험에서 제대로 반영이 되지 않은 경우가 해당된다.
- 구체적인 PBPK 모델링 응용은 (1) 전임상/임상 약물동태 예측에 사용되는데, 수동적 분포나 흡수 과정에는 정확도가 높으나, 능동 수송에 의한 흡수와 청소율(clearance) 예측에는 활성 스케일링 인자(activity scaling factor)에 대한 정보가 부족하여 정확도가 낮다. (2) 약물간 상호작용 예측에서, 가역적인 CYPs 단독 억제나 유도의 경우, 예측에 대한 정확성이 중등에서 중상범위를 가지나 가역적인 시간 의존성 CYPs 억제나 유도 경우에는 제한된 임상 데이터로 인해 메카니즘 검증에 어려움이 있어 정확도가 낮다. (3) 특수한 환자 집단 약물동태 예측 측면에서, 신장이나 간장 질환 환자의 약물동태 예측은 검증에 유효한 임상 데이터 부족으로 현재까지 PBPK 정확도가 낮은 편이다.
- Poirier 등의 논문을 기준으로 사용했고, 이를 기준으로 몸무게와 나이 등에 따른 PBPK 모델에 따라 자동 조정되는 청소율 값을 사용했다.12) Sotalol은 간에서 대사가 거의 안되고 신장으로 배설되어 간 청소율이 아닌 신장 청소율 만을 사용했다. Lorazepam의 청소율 값은 Maharaj 등의 논문을 기준으로 사용했고, 이를 기준으로 몸무게와 나이 등에 따른 PBPK 모델에 따라 자동 조정되는 청소율 값을 사용했다.
- 소아모델의 AFE 값은 −0.86이고, 혈중 농도의 실측치와 예측치는 2배 오차 범위를 벗어남을 볼 수 있었다.
- (2) 약물간 상호작용 예측에서, 가역적인 CYPs 단독 억제나 유도의 경우, 예측에 대한 정확성이 중등에서 중상범위를 가지나 가역적인 시간 의존성 CYPs 억제나 유도 경우에는 제한된 임상 데이터로 인해 메카니즘 검증에 어려움이 있어 정확도가 낮다. (3) 특수한 환자 집단 약물동태 예측 측면에서, 신장이나 간장 질환 환자의 약물동태 예측은 검증에 유효한 임상 데이터 부족으로 현재까지 PBPK 정확도가 낮은 편이다. 한편, 소아 환자 약물동태 예측의 정확도는 중하에서 중등도의 범위를 가지는데 그 원인은 영·유아 때의 비CYP 대사 기전과 수송체 매개에 의한 배설 등에 관한 기전, 영·유아가 성장하면서 생성되거나 사라지는 효소나 수송체에 대해 아직 많은 것이 밝혀지지 않은 것으로 유추된다.
- PBPK 모델링으로 나이와 몸무게에 따라 예측된 청소율값을 사용하지 않고 논문19,20)에서 구해진 청소율값으로 수정하여 예측한 결과, Fig. 10과 같은 혈중농도-시간 프로파일을 얻을 수 있었다. 그 결과 실측치가 예측치의 2배 오차 범위 내에 모두 들어왔다.
후속연구
- 즉, PBPK 모델링 입력 인자를 변화시켜 실험값 간의 차이를 줄이는 최적화 단계가 필수적이다. 대사경로에 대한 명확한 이해를 목적으로 추가적인 연구 및 실험을 실시하고, 최적화 단계에서 수정된 PBPK 모델링 입력 인자를 검증하는 반복적인 활동을 통해서, 궁극적으로 PBPK 모델링은 모든 실험 데이터와 일치해야 한다. 이러한 과정에서 매개변수 민감도 분석(PSA, parameter sensitivity analysis)이 효과적으로 활용될 수 있다.
- 그러나 PBPK 모델은 어떤 생리학적, 해부학적 과정의 특징이나 정보에 차이를 나타낼 수 있으며 또한 복잡한 약물동태를 나타내는 약물에 대해서는 그 한계가 있다. 특히 소아 약물 개발에 있어서는 성인과 다른 약물의 흡수, 분포, 대사, 배설 과정에 대한 예측 연구가 보강된다면 보다 예측도가 높은 연구가 가능할 것으로 사료된다.
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