[논문]팔라듐 촉매하 결합반응을 이용한 플루비프로펜의 간결한 합성

한영택

doi:10.17480/psk.2015.59.2.66

[국내논문] 팔라듐 촉매하 결합반응을 이용한 플루비프로펜의 간결한 합성
Concise Synthesis of Flurbiprofen via Palladium-Catalyzed Cross-Coupling Reactions 원문보기

약학회지 = Yakhak hoeji, v.59 no.2, 2015년, pp.66 - 69

한영택 (단국대학교 약학대학)

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A concise synthesis of flurbiprofen, a member of the non-steroidal anti-inflammatory 2-arylpropionic acids, has been accomplished. The key feature of this synthesis involves successive palladium-catalyzed cross coupling reactions. In particular, a 2-arylacylate intermediate, which easily converted to the key 2-arylpropionic acid scaffold, was afforded by a versatile palladium-catalyzed cross coupling reaction between diazopropanate and bisphenylboronic acid. This synthetic procedure would facilitate synthesis of the flurbiprofen and anti-inflammatory 2-arylpropionic acid derivatives.

주제어

AI 본문요약
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제안 방법

Tetrabutylammonium bromide(25 mg, 0.088 mmol) 의 n-hexane(30 ml) 용액에 NaN₃(2.86g, 44mmol)와 2M NaOH 수용액(7ml, 14mmol)을 가하였다. 이 혼합용액에 0oC에서 trifluoromethanesulfonic anhydride(5 g, 17.
디아조프로판네이트(7, 110 mg, 0.86 mmol), 1, 4-벤조퀴논(169 mg, 1.78 mmol) 및 보론산(3, 263 mg, 1.22 mmol) 의 톨루엔(10 ml) 용액에 i-Pr2NH(0.6 ml, 4.30 mmol) 및 Pd(PPh3)4(50 mg, 0.043 mmol)을 가하고 5시간 가열 환류하였다. 상온으로 냉각 후 EtOAc 와 물을 가하였다.
043 mmol)을 가하고 5시간 가열 환류하였다. 상온으로 냉각 후 EtOAc 와 물을 가하였다. 유기층을 물과 brine 으로 씻어주고 MgSO₄로 수분을 제거한 뒤 감압 농축하여 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (EtOAc/n-hexane/CH₂Cl2=1:40:5) 로 정제하여 흰색 고체 (176 mg, 76%)를 얻었다.
특히 Suzuki 반응을 비롯한 palladium 촉매조건에서 보론산과의 결합반응은 보론산의 상업적 구매 편이성 및 합성 용이성 때문에 널리 이용되어 왔다. 이번 연구에서는 a-디아조카보닐 화합물과 페닐보론산의 결합반응으로 a-아릴-a, 0-불포화 카보닐 화합물을 쉽게 합성할 수 있다는 것에 착안하여, 현재도 소염진통제로서 널리 사용되고 있으며 알츠하이머병을 비롯한 신규질환 표적의 의약품 개발에 선도물질로 여겨지는 플루비프로펜의 라세믹 합성을 수행하였다. Palladium 촉매를 이용한 결합반응을 연속적으로 수행함으로써, 라세믹체는 물론 광학 활성 촉매를 사용할 경우 원하는 광학이성질체로 전환이 가능한 2-아릴아크릴산 전구체를 손쉽게 얻을 수 있었다.
층분리하여 유기층을 얻은 후 수층을 Et2O로 3번 재추출하였다. 추출한 유기층을 MgSO₄로 처리하여 수분을 제거한 뒤 감압 농축하여 흰색 고체의 Flurbiprofen(1, 51 mg, 0.21 mmol, 91%)을 얻었다. 1H NMR(CDCl3, 300 MHz) 8 7.
층분리하여 유기층을 얻은 후, 수층을 Et2O 로 2번 재추출하였다. 추출한 유기층을 MgSO《로 처리하여 수분을 제거한 뒤 저온에서 감압 농축하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (EtOAc/n-hexane/CH₂Cl2=1: 5 : 1)로 정제하여 흰색 고체 (575 mg, 86%)를 얻었다.

대상 데이터

Column chromatography 용 silica gel(230~400 mesh, Merk)를 사용하였고 TLC(Thin Layer Chromatography)는 Kieselgel 60 F254 plate(Merk)를 사용하였다. 본 실험에서 사용한 무수 용매 중 THF (terahydrofuran) 는 sodium과 benzophenone 을 이용하여 증류하여 사용하였고, 언급하지 않은 시약은 부차적인 정제과정 없이 시판품을 사용하였다.
층분리하여 얻은 유기층을 MgSO₄로 처리하여 수분을 제거한 뒤 감압 농축하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (EtOAc/n- hexane/CH₂Cl2=1:40:5)로 정제하여 흰색 고체(840 mg, 78%) 를 얻었다. 1H NMR(CDCl3, 300 MHz) 8 7.
추출한 유기층을 MgSO《로 처리하여 수분을 제거한 뒤 저온에서 감압 농축하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (EtOAc/n-hexane/CH₂Cl2=1: 5 : 1)로 정제하여 흰색 고체 (575 mg, 86%)를 얻었다. 1H NMR(CDCl3, 300 MHz) 8 7.
반응이 완결된 후 Celite pad 에 여과 후 여액을 감압 농축하였다. 잔사를 컬럼크로마토그래피 (EtOAc/n-hexane/CH₂Cl2=1: 40 : 5)로 정제하여 흰색의 고체(91 mg, 96%)을 얻었다. 1H NMR(CDCl3, 300 MHz) 8 7.
층분리하여 유기층을 얻은 후, 수층을 Et2。로 2 번 재추출하였다. 추출한 유기층을 MgSO₄로 처리하여 수분을 제거한 뒤 저온에서 감압 농축하여 휘발성의 노란색 액체(778 mg, 69%)을 얻어 정제과정 없이 다음 반응에 사용하였다. 】H NMR(CDCl3, 300 MHz) 8 4.

이론/모형

11) 이 브로모비페닐(5)로부터 간단한 할로겐-금속 치환반응을 통한 보론산 합성법을 이용하여 2-아릴아크릴산 골격의 합성에 필요한 비페닐보론산(3)을 얻을 수 있었다 (Scheme 1). 2-아릴아크릴산 골격을 합성하기 위한 보론산(3)과 palladium catalyzed cross-coupling 반응에 필요한 diazopropanate(7) 은 상업적으로 구매 가능한 ethyl 2-methyl- acetoacetate(6)으로부터 문헌에 보고된 방법으로 합성하였다.12) 이때 얻어진 diazopropanate(7)은 휘발성이 있어 구조확인 후 정제 없이 다음 반응에 사용하였다.
플루비프로펜을 합성하기 위해, 위치선택적인 Suzuki 반응을 이용하여 3-Fluoro-4-iodobromobenzene(4)으로부터 브로모비페닐 화합물(5)을 얻었다.11) 이 브로모비페닐(5)로부터 간단한 할로겐-금속 치환반응을 통한 보론산 합성법을 이용하여 2-아릴아크릴산 골격의 합성에 필요한 비페닐보론산(3)을 얻을 수 있었다 (Scheme 1).

성능/효과

이번 연구에서는 a-디아조카보닐 화합물과 페닐보론산의 결합반응으로 a-아릴-a, 0-불포화 카보닐 화합물을 쉽게 합성할 수 있다는 것에 착안하여, 현재도 소염진통제로서 널리 사용되고 있으며 알츠하이머병을 비롯한 신규질환 표적의 의약품 개발에 선도물질로 여겨지는 플루비프로펜의 라세믹 합성을 수행하였다. Palladium 촉매를 이용한 결합반응을 연속적으로 수행함으로써, 라세믹체는 물론 광학 활성 촉매를 사용할 경우 원하는 광학이성질체로 전환이 가능한 2-아릴아크릴산 전구체를 손쉽게 얻을 수 있었다. 이를 통해 플루비프로펜의 합성은 물론 그 유도체의 합성도 좀더 용이해질 것으로 생각된다.
12) 이때 얻어진 diazopropanate(7)은 휘발성이 있어 구조확인 후 정제 없이 다음 반응에 사용하였다. 다음으로 diazopropanate(7) 와비페닐보론산(3)의 palladium 촉매를 이용한 coupling반응으로 목적한 핵심 중간체인 2-아릴아크릴산 중간체(2)를 적당한 수율 (76%)로 얻을 수 있었다. 앞서 얻은 2-아릴아크릴산 중간체(2)를 Pearlman’s 촉매 (Pd(OH)2/C) 를 이용한 수소화 반응으로 2-아릴프로판산(8)을 얻었다.

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