The HWND_G02 (Salvia miltiorrhiza Bunge, Crataegus pinnatifida, Polygonum multiflorum Thunberg, Cnidium officinale Makino) and HWND_G03 (Cinnamonum cassia Blume, Salvia miltiorrhiza Bunge, Crataegus pinnatifida, Polygonum multiflorum Thunberg, Cnidium officinale Makino, Allium macrostemon Bunge) are new natural mixture composed with several oriental herbs. The aim of the present study was to investigate the effects of HWND extracts on high cholesterol diet (HCD)-induced hyperlipidemic rats. Male Sprague-Dawley rats were divided into five groups: control, HCD, atorvastatin (5 mg/kg, po), ethanolic extracts of HWND_G02 (1,000 mg/kg, po) and HWND_G03 (1,000 mg/kg, po) were administered to the HCD-induced hyperlipidemic rats for 4 weeks to evaluate their anti-hyperlipidemic activities. HWND extracts markedly decreased body and liver wight gain, and recovered serum lipid levels, such as total cholesterol (TC), triglycerides (TG), low density lipoprotein-cholesterol (LDL-C) and high density lipoprotein-cholesterol (HDL-C) in the HCD-induced hyperlipidemic rats. Furthermore, the lipid levels (TC and TG) and the lipid accumulation were significantly lowered in the liver tissue of HWND-administrated rats. After a HCD, each group had a lower atherogenic index (AI) compared to the HCD group. In conclusion, these data suggest that HWND extracts could be the candidate for the material to prevent hyperlipidemia.
The HWND_G02 (Salvia miltiorrhiza Bunge, Crataegus pinnatifida, Polygonum multiflorum Thunberg, Cnidium officinale Makino) and HWND_G03 (Cinnamonum cassia Blume, Salvia miltiorrhiza Bunge, Crataegus pinnatifida, Polygonum multiflorum Thunberg, Cnidium officinale Makino, Allium macrostemon Bunge) are new natural mixture composed with several oriental herbs. The aim of the present study was to investigate the effects of HWND extracts on high cholesterol diet (HCD)-induced hyperlipidemic rats. Male Sprague-Dawley rats were divided into five groups: control, HCD, atorvastatin (5 mg/kg, po), ethanolic extracts of HWND_G02 (1,000 mg/kg, po) and HWND_G03 (1,000 mg/kg, po) were administered to the HCD-induced hyperlipidemic rats for 4 weeks to evaluate their anti-hyperlipidemic activities. HWND extracts markedly decreased body and liver wight gain, and recovered serum lipid levels, such as total cholesterol (TC), triglycerides (TG), low density lipoprotein-cholesterol (LDL-C) and high density lipoprotein-cholesterol (HDL-C) in the HCD-induced hyperlipidemic rats. Furthermore, the lipid levels (TC and TG) and the lipid accumulation were significantly lowered in the liver tissue of HWND-administrated rats. After a HCD, each group had a lower atherogenic index (AI) compared to the HCD group. In conclusion, these data suggest that HWND extracts could be the candidate for the material to prevent hyperlipidemia.
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문제 정의
등을 분석하여 평가하였다. 이에 우리는 HWND_G02 와 G03가 고지혈증 치료에 매우 효과적인 천연물 기반 약물임을 증명함으로써 식의약 소재로 활용하기 위한 기초 자료를 제공하고자 하였다.
제안 방법
HPLC는 alliance e2695 system (Waters, Milford, MA)을이용하여 분석하였다. 각각의 시료 50㎎을 취하여 50% MeOH 10㎖에 용해시키고, 0.
HWND_G02 및 G03이 간 조직의 지질 함량에 어떠한 영향을 주는지 알아보기 위해, 각 실험군의 간 조직에서 TC와 TG의 함량을 측정하였다. 대조군과 비교하여 고지혈증 유발 군의 TC와 TG가 크게 상승하였고, 고지혈증 유발군에 비해 HWND_G02군 (TC: 25.
HWND_G02 및 G03이 간독성 지표에 어떠한 영향을 주는지 알아보기 위해, 각 실험군의 혈액에서 GOT와 GPT의 수치를 측정하였다. 대조군과 비교하여 고지혈증 유발 군에서 크게 상승한 GOT와 GPT 수치가 HWND_G02군 (GOT: 17.
HWND_G02 및 G03이 고지혈증 질환에 미치는 영향을 알아보기 위해, 고콜레스테롤식이로 인해 고지혈증이 유발된 rat 에 하루에 1회, 4주 동안 경구투여하였다. 대조군에 비해 고지혈증이 유발된 군에서 체중과 간중량이 큰 폭으로 증가하였으나, HWND_G02와 G03를 투여한 군에서 현저하게 감소함을 보였다 (Table 4).
, 2014). HWND가 혈액안의 지질과 동맥경화 지수에 미치는 영향을 알아보기 위해 각 실험군의 혈액을 채취하여 TC, TG, HDL-c 및 LDL-c를 측정하였고, 이를 토대로 동맥경화지수를 구하였다. 대조군과 비교하여 고지혈증 유발군에서 높아진 TC, TG, LDL-c 수치가 HWND_G02군 (TC: 29.
구성 약재는 (주)화평디엔에프를 통하여 절편된 것을 구입하였으며, 이들을 정선하여 사용하였다. 각 처방의 구성 약 재 혼합하여 약재 무게의 10배에 해당하는 부피의 30%에 탄올을 첨가하여 100℃에서 4시간 동안 2회 반복 추출하였다. 각각의 추출물은 동결건조하여 수득률을 확인하였다 (HWND_G02: 26.
분석하였다. 각각의 시료 50㎎을 취하여 50% MeOH 10㎖에 용해시키고, 0.2㎛ 실린 지 필터 (Millipore, Seoul, Korea)를 이용하여 HPLC 분석에 사용하였다. HWND의주요성분인 chlorogenic acid, tetrahydroxystilbene, sal.
각각의 혈액은 후대 정맥에서 채혈하여 약 30분간 실온에 보관한 후에 5, 000rpm으로 15분간 원심분리하여 혈청을 수집하였다. 분리한 혈청은 kit 시약을 이용하여 총 콜레스테롤(TC), 중성지방 (TG), high density lipoprotein cholesterol (HDL-c), low density lipoprotein cholesterol (LDL-c), glutamic oxaloacetic transaminase (GOT), glutamic pyruvic transaminase (GPT) 함량을 분석하였다 (Korea Asan Pharm, Seoul, Korea).
고지혈증 유도는 8주간 고콜레스테롤식이를 급이하여 유도하였으며, 체중 및 생화학 지표를 기초하여 총 5군으로 각 군당 5수씩 분리하였다. 실험동물은 대조군(Con)과 고지혈증 유도군 (HCD)으로 구분되며, 고지혈증 유도군은 다시 HCD군, 대조약물 (Lipitrol Tab, Hawonpharm, Seoul, Korea)군 (ATO), HWND_G02, HWND_G03군으로 나누었다.
본 연구에서는 고지혈증을 치료하기 위해 다양한 혼합약물의 예비실험을 통해 압축된 후보 약물 중 새롭게 개발한 혼합추출물인 HWND_G02와 G03을 사용하였으며, 고지혈증이 유발된 rat에서 혈액의 생화학적 변화, 간 조직의 지질 변화, 동맥경화지수 등을 분석하여 평가하였다. 이에 우리는 HWND_G02 와 G03가 고지혈증 치료에 매우 효과적인 천연물 기반 약물임을 증명함으로써 식의약 소재로 활용하기 위한 기초 자료를 제공하고자 하였다.
각각의 혈액은 후대 정맥에서 채혈하여 약 30분간 실온에 보관한 후에 5, 000rpm으로 15분간 원심분리하여 혈청을 수집하였다. 분리한 혈청은 kit 시약을 이용하여 총 콜레스테롤(TC), 중성지방 (TG), high density lipoprotein cholesterol (HDL-c), low density lipoprotein cholesterol (LDL-c), glutamic oxaloacetic transaminase (GOT), glutamic pyruvic transaminase (GPT) 함량을 분석하였다 (Korea Asan Pharm, Seoul, Korea). 제조사가 제공한 매뉴얼에 따라 수행하였으며, 흡광도는 ELISA reader (Spectrostar-nano, BMG Labtech, Offenburg, Germany) 를 사용하여 측정 및 분석하였다.
4% carboxymethyl cellulose (CMC-Na) 용액에 현탁 하여 사용하였으며, 총 4주간 약물을 투여하였다. 실험기간 동안 대조군 (Con: 일반식이 및 0.4% CMC solution 경구 투여), 유발군 (HCD: 고콜레스테롤식이 및 0.4% CMC solution 경구투여), 대 조약물군 (ATO: 고콜레스테롤식이 및 Atorvastatin 5㎎/㎏ 경구투여), 실험군(HWND_G02: 고콜레스테롤 식이 및 HWND_G02 1,000㎎/㎏ 경구 투여, HWND_G03: 고콜레스테롤 식이 및 HWND_G03 1,000㎎/㎏ 경구 투여)으로 분리하여 진행하였다.
1주일간 순화 기간을 가졌다. 실험기간 동안 일반사료 (Rodent NIH031 Open Formula Auto, Zeigler Bros,Pennsylvania, USA)와 고콜레스테롤식이(D12336 with 1.25% cholesterol, Research diets Inc, New Brunswick, USA)를 자유 급이 하였다. 음수는 자유공급하였고, 실온 22.
실험동물은 대조군(Con)과 고지혈증 유도군 (HCD)으로 구분되며, 고지혈증 유도군은 다시 HCD군, 대조약물 (Lipitrol Tab, Hawonpharm, Seoul, Korea)군 (ATO), HWND_G02, HWND_G03군으로 나누었다. 약물은 0.4% carboxymethyl cellulose (CMC-Na) 용액에 현탁 하여 사용하였으며, 총 4주간 약물을 투여하였다. 실험기간 동안 대조군 (Con: 일반식이 및 0.
이용하여 지질을 염색하였다. 염색 후 60% isopropanol으로 세척하였고, 조직의 사진촬영과 분석은 광학현미경 (TS- 100, Nikon, Tokyo, Japan)으로 시행하였다.
분리한 혈청은 kit 시약을 이용하여 총 콜레스테롤(TC), 중성지방 (TG), high density lipoprotein cholesterol (HDL-c), low density lipoprotein cholesterol (LDL-c), glutamic oxaloacetic transaminase (GOT), glutamic pyruvic transaminase (GPT) 함량을 분석하였다 (Korea Asan Pharm, Seoul, Korea). 제조사가 제공한 매뉴얼에 따라 수행하였으며, 흡광도는 ELISA reader (Spectrostar-nano, BMG Labtech, Offenburg, Germany) 를 사용하여 측정 및 분석하였다.동맥경화지수 A.
분리한 혈청은 kit 시약을 이용하여 총 콜레스테롤(TC), 중성지방 (TG), high density lipoprotein cholesterol (HDL-c), low density lipoprotein cholesterol (LDL-c), glutamic oxaloacetic transaminase (GOT), glutamic pyruvic transaminase (GPT) 함량을 분석하였다 (Korea Asan Pharm, Seoul, Korea). 제조사가 제공한 매뉴얼에 따라 수행하였으며, 흡광도는 ELISA reader (Spectrostar-nano, BMG Labtech, Offenburg, Germany) 를 사용하여 측정 및 분석하였다.동맥경화지수 A.
대상 데이터
약재 구성은 Table 1과 같다. 구성 약재는 (주)화평디엔에프를 통하여 절편된 것을 구입하였으며, 이들을 정선하여 사용하였다. 각 처방의 구성 약 재 혼합하여 약재 무게의 10배에 해당하는 부피의 30%에 탄올을 첨가하여 100℃에서 4시간 동안 2회 반복 추출하였다.
경우 커다란 장점이 될 수 있다. 본 연구는 전통적으로 사용되는 한약재의 혼합추출물로 산사 (Crataegi fructus), 적하수오 (Polygoni multiflori Radix), 단삼 (Sal.,iae miltiorrhizae Radix), 천궁 (Cnidii rhizoma), 해백 (Bulbus allii Macrostemi), 계지 (Cinnamomi ramulus)로 구성하여 사용하였다. 이들을 구성 성분으로 하는 조성물의 고지혈증 유발 백서에서 효과를 입증한 바 있으며, 추가적인 예비시험을 통해 최종적으로 구성물들을 결정하였다 (Kooh et al.
이로써 한국인에게는 생체 내의 높은 콜레스테롤 수치보다 높은 중성지방이 오히려 고지혈증 발병에 큰 영향을 줄 수 있을 것을 예상할 수 있다. 본 연구에서 사용한 대조약물은 atorvastatin으로 현재 고지혈증 치료제로 많이 쓰이는 대표적 스타틴 계열의 약물이다.고지혈증 유발 군에서 혈액 내 중성지방의 감소율을 비교해보면 각각 ATO군은약 24.
실험동물은 6주령의 수컷 SD rat (Sprague-Dawley rat, 체중 180~220g)를 대한 바이오링크 (Eumseong, Korea)에서 구입하였으며, 1주일간 순화 기간을 가졌다. 실험기간 동안 일반사료 (Rodent NIH031 Open Formula Auto, Zeigler Bros,Pennsylvania, USA)와 고콜레스테롤식이(D12336 with 1.
데이터처리
본 연구 결과는 평균치와 표준편차를 사용하여 나타내고, 각 군 간 비교는 one-way analysis of variance (ANOVA)와 Student’s t-test 분석을 실시하였다. 실험군 간 유의확률이 p<0.
이론/모형
HWND_G02 및 G03의 투여로 인해 간의 TC와 TG를 감소하는 효과를 보였기 때문에 실제 조직에서 어떤 변화를 주는지 검증하기 위해, 간 조직절편에 침착된 지질을 oil-red O 염색법을 통해 확인하였다. 간 조직만을 육안으로 비교하였을 때, 대조군에 비해 고지혈증 유발군의 조직이 크게 비대해졌고 색이 변한 모습을 볼 수 있다.
제조사가 제공한 매뉴얼에 따라 수행하였으며, 흡광도는 ELISA reader (Spectrostar-nano, BMG Labtech, Offenburg, Germany) 를 사용하여 측정 및 분석하였다.동맥경화지수 A.I. (atherogenic index)는 각 군에서 시간이 경과함에 따라 [(TC)- (HDL-c)]/[(HDL-c)]의 공식에 의해 계산하였다.
적출한 1g의 간 조직을 Folch 법 (Folch and Less, 1957) 에 의해 chloroform-methanol (3:1, v/v)을 첨가 후 균질화하여 추출하였으며, isopropanol 용액으로 용해시킨 후 효소 시약 kit (Korea Asan Pharm, Seoul, Korea) 를 이용하여 TC, TG 를 분석하였다. 제조사가 제공한 매뉴얼에 따라 수행하였으며, 흡광도는 ELISA reader (Spectrostar-nano, BMG Labtech, Offenburg, Germany)를 사용하여 측정 및 분석하 였다.
성능/효과
, 2011). HPLC를 이용하여 HWND_G02 및 G03의 주요 지표 성분들을 분석한 결과, chlorogenic acid, tetrahydroxystilbene, sal.,ianolic acid 그리고 ligustilide의 머무름 시간은 21.
각 처방의 구성 약 재 혼합하여 약재 무게의 10배에 해당하는 부피의 30%에 탄올을 첨가하여 100℃에서 4시간 동안 2회 반복 추출하였다. 각각의 추출물은 동결건조하여 수득률을 확인하였다 (HWND_G02: 26.4%, HWND_G03: 31.4%).
5A). 간 조직 절편을 염색하여 지질 침착 정도를 보면, 대조군에 비해 고지혈증 유발 군에 지질의 염색된 부분이 상당하게 증가하였지만, 이에 비해 HWND_G02 및 G03군에서 현저하게 감소하였다 (Fig. 5B). 특히 대조약물군과 비슷한 정도로 효과적인 지질 감소 역할을 보였다.
본 연구에서 사용한 대조약물은 atorvastatin으로 현재 고지혈증 치료제로 많이 쓰이는 대표적 스타틴 계열의 약물이다.고지혈증 유발 군에서 혈액 내 중성지방의 감소율을 비교해보면 각각 ATO군은약 24.9%, HWND_G02는 약 33.1%, HWND_G03은 약 35.9%의 결과를 나타내었다. 이를 분석해보면, 고지혈 증 질환에서 콜레스테롤 수치를 감소시키는 방법을 통해 치료하는 스타틴계열과 비교하여 HWND_G02와 G03은 중성지방 수치를 보다 더욱 효과적으로 낮추어주는 역할을 가지는 것을 확인할 수 있었다.
3).고지혈증 유발군에 비해 대조 약물군에서 GOT는 24.2IU/L, GPT는 22.4IU/L 이 감소하였고 HWND_G02 및 G03군에서 GOT는 17.819IU/L, GPT는 18.421IU/L 감소하여, 비슷한 수준의 간독성을 낮추는 효능을 보였다. 이는 고지혈증 모델에서 높아진 간독성 지표를 HWND_G02 및 G03의 투여로 인해 감소시킴을 의미한다.
측정하였다. 대조군과 비교하여 고지혈증 유발 군에서 크게 상승한 GOT와 GPT 수치가 HWND_G02군 (GOT: 17.8IU/L 감소, GPT: 18.4IU/L 감소)과 HWND_G03군 (GOT: 19IU/L 감소, GPT: 21IU/L 감소)에서 유의성 있게감소되는 결과를 나타냈다 (Fig. 3).고지혈증 유발군에 비해 대조 약물군에서 GOT는 24.
함량을 측정하였다. 대조군과 비교하여 고지혈증 유발 군의 TC와 TG가 크게 상승하였고, 고지혈증 유발군에 비해 HWND_G02군 (TC: 25.4㎎/㎗ 감소, TG: 29.9㎎/㎗ 감소) 과 HWND_G03군 (TC: 16.2㎎/㎗ 감소, TG: 33.1㎎/㎗ 감소)에서 현저하게 감소하였다 (Fig. 4).특히 고지혈증 유발군과 비교하여 대조약물군에서 TC는 36.
HWND가 혈액안의 지질과 동맥경화 지수에 미치는 영향을 알아보기 위해 각 실험군의 혈액을 채취하여 TC, TG, HDL-c 및 LDL-c를 측정하였고, 이를 토대로 동맥경화지수를 구하였다. 대조군과 비교하여 고지혈증 유발군에서 높아진 TC, TG, LDL-c 수치가 HWND_G02군 (TC: 29.4㎎/㎗ 감소, TG: 100.4㎎/㎗ 감소, LDL-c: 30.3㎎/㎗ 감소)과 HWND_G03군 (TC: 38.2㎎/㎗ 감소, TG: 108.8㎎/㎗ 감소, LDL-c: 36.8㎎/㎗ 감소) 에서효과적으로 감소하였다. HDL-c는 대조군과 비교하여 고지혈증 유발군에서 감소하였지만 HWND_G02군에서는 5.
하루에 1회, 4주 동안 경구투여하였다. 대조군에 비해 고지혈증이 유발된 군에서 체중과 간중량이 큰 폭으로 증가하였으나, HWND_G02와 G03를 투여한 군에서 현저하게 감소함을 보였다 (Table 4). 특히 HWND_G02는 유의성이 인정되지 않은 반면, HWND_G03을 투여한 군은 고지혈증 유발 군과 비교하였을 때, 체중에서 39.
1㎎/㎗로 비슷한 수준으로 감소하는 능력을 보였다. 따라서, HWND_G02 및 G03 투여로 인 해 간의 지질 함량 수치도 낮추는 효과가 있음을 확인하였다.
8㎎/㎗ 회복시켰다. 또한 동맥경화지수는 고지혈증 질병의 악화 정도를 파악할 수 있는 지표이 기 때문에 본연구에서는 재료 및 방법에서 제시된 방법에 의해 점수를 산출하였으며, 결과를 분석해보면 고지혈증 유발군은 3.4±0.6까지 높은 점수를 보였지만 HWND_G02는 2.1±0.4, HWND_G03은 2.2±0.5로 각각 유의성 있게 감소된 점수를 기록하였다 (Fig. 2). 전체적으로 고지혈증으로 인해 높아진 혈액 속지질함량과 동맥경화지수를 HWND_G02 및 G03 투여로 정상치에 근접하게 회복시켜주는 모습을 보였으며, 특히 TG의 수치가 고지혈증 유발군에 비해 대조약물군에서 75.
본 연구 결과를 요약하면, 고지혈증이 유발되었을 때 천연물 소재 기반의 약물인 HWND_G02와 G03은 혈액과 간 조직에서 총 콜레스테롤, 중성지방, LDL-c을 효과적으로 낮추고 HDL-c는 높여주는 역할을 하였으며, 조직 염색을 통해 간에서 지질 침착의 정도를 현저하게 감소시키는 사실이 증명되었다. 특히, HWND_G02와 G03는 중성지방을 월등하게 낮춰주는 효능을 나타내어 고당질 섭취로 체내 중성지방이 높은 한국인에게 매우 적합하였다.
, 2014).분석결과, 고지혈증 유발모델에서 GOT, GPT가 현저히 상승한 것을 볼 수 있었고 HWND_G02 및 G03의 투여로 인해 약 1530%까지 감소시킬 수 있음을 확인하였다.
9%의 결과를 나타내었다. 이를 분석해보면, 고지혈 증 질환에서 콜레스테롤 수치를 감소시키는 방법을 통해 치료하는 스타틴계열과 비교하여 HWND_G02와 G03은 중성지방 수치를 보다 더욱 효과적으로 낮추어주는 역할을 가지는 것을 확인할 수 있었다.
간 조직만을 육안으로 비교하였을 때, 대조군에 비해 고지혈증 유발군의 조직이 크게 비대해졌고 색이 변한 모습을 볼 수 있다. 이에 반면에 HWND_G02 및 G03 투여군의 조직은 비대해진 정도와 색이 변한 정도가 더 미미한 것을 확인할 수 있었다 (Fig. 5A). 간 조직 절편을 염색하여 지질 침착 정도를 보면, 대조군에 비해 고지혈증 유발 군에 지질의 염색된 부분이 상당하게 증가하였지만, 이에 비해 HWND_G02 및 G03군에서 현저하게 감소하였다 (Fig.
2). 전체적으로 고지혈증으로 인해 높아진 혈액 속지질함량과 동맥경화지수를 HWND_G02 및 G03 투여로 정상치에 근접하게 회복시켜주는 모습을 보였으며, 특히 TG의 수치가 고지혈증 유발군에 비해 대조약물군에서 75.6㎎/㎗ 를 감소시킨 것에 반해, HWND_G02 및 G03는100.4~108.8㎎/㎗ 더 효과적으로 감소시키는 결과를 나타냈다. 최근, 고지혈증의 치료에 대한 관심이 많아지면서 다양한 화합물 소재의 치료제가 많이 개발되었다.
7g이 감소하며 유의성을 나타내었다. 즉, HWND_G03의 투여는 고지혈증으로 인한체중과 간 중량의 증가를 완화시키는 효능을 보였다.
4).특히 고지혈증 유발군과 비교하여 대조약물군에서 TC는 36.2㎎/㎗, TG는 32.6㎎/㎗ 감소하였고 HWND_G02 및 G03군에서 TC는 16.2~25.4㎎/㎗, TG는 29.9~33.1㎎/㎗로 비슷한 수준으로 감소하는 능력을 보였다. 따라서, HWND_G02 및 G03 투여로 인 해 간의 지질 함량 수치도 낮추는 효과가 있음을 확인하였다.
후속연구
특히, HWND_G02와 G03는 중성지방을 월등하게 낮춰주는 효능을 나타내어 고당질 섭취로 체내 중성지방이 높은 한국인에게 매우 적합하였다. 이는 앞으로 HWND_G02와 G03이 화합물 계열의 부작용이 많은 고지혈증 치료제 시장에 서 안전성이 있는 뛰어난 천연물 소재 약물임을 장점으로 하여, 탁월한 효능을 나타내는 고지혈증 치료제로 개발될 수 있을 것으로 기대된다.
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