코아 가교 양친성 고분자 나노입자를 이용한 고함량 유용 약물 담지 고분자 나노입자 제조 Preparation of Valuable Compounds Encapsulated Polymer Nanoparticles with High Payload Using Core-crosslinked Amphiphilic Polymer Nanoparticles원문보기
본 연구에서는 반응성 비닐기를 가지고 있는 반응성 양친성 고분자 전구체(Reactive Amphiphilic Reactive Polymer Precursor) (RARP)를 이용하여 제조된 소수성 세그먼트들이 가교된 코아 가교 양친성 고분자(Core-crosslinked Amphiphilic Polymer) (CCAP) 나노입자와 나노침전법을 사용하여서 소수성 유용물질을 고함량으로 담지할 수 있는 새로운 공정을 제안하였다. 극성이 각기 다른 유기용매(에탄올, 아세톤, 테트라하이드로퓨란(THF))들과 소수성 세그먼트 분자량이 다른 CCAP를 사용하여서, 모델 유용 약물인 ${\alpha}$-tocopherol의 담지 효율, 담지량 및 약물 담지 나노입자의 크기와 안정성 변화를 조사하였다. 소수성 세그먼트 분자량이 큰 CCAP와 소수성 용매인 THF를 용매로 사용한 경우에 가장 높은 유용 약물 담지량, 담지 효율을 나타내는 안정한 나노입자가 형성이 되었다. 즉 CCAP 나노입자들의 물리적 화학적으로 견고한 나노 구조로 인해서 33 wt%의 높은 담지량과 97% 이상의 담지 효율을 가지면서 물속에서 70 nm의 크기의 안정한 유용 약물 담지 고분자 나노입자를 제조할 수 있었다.
본 연구에서는 반응성 비닐기를 가지고 있는 반응성 양친성 고분자 전구체(Reactive Amphiphilic Reactive Polymer Precursor) (RARP)를 이용하여 제조된 소수성 세그먼트들이 가교된 코아 가교 양친성 고분자(Core-crosslinked Amphiphilic Polymer) (CCAP) 나노입자와 나노침전법을 사용하여서 소수성 유용물질을 고함량으로 담지할 수 있는 새로운 공정을 제안하였다. 극성이 각기 다른 유기용매(에탄올, 아세톤, 테트라하이드로퓨란(THF))들과 소수성 세그먼트 분자량이 다른 CCAP를 사용하여서, 모델 유용 약물인 ${\alpha}$-tocopherol의 담지 효율, 담지량 및 약물 담지 나노입자의 크기와 안정성 변화를 조사하였다. 소수성 세그먼트 분자량이 큰 CCAP와 소수성 용매인 THF를 용매로 사용한 경우에 가장 높은 유용 약물 담지량, 담지 효율을 나타내는 안정한 나노입자가 형성이 되었다. 즉 CCAP 나노입자들의 물리적 화학적으로 견고한 나노 구조로 인해서 33 wt%의 높은 담지량과 97% 이상의 담지 효율을 가지면서 물속에서 70 nm의 크기의 안정한 유용 약물 담지 고분자 나노입자를 제조할 수 있었다.
In this study, core-crosslinked amphiphilic polymer (CCAP) nanoparticles prepared using a reactive amphiphilic polymer precursor (RARP) were used for preparing some valuable compounds encapsulated polymer nanoparticles with high payload through nanoprecipitation process. Various solvents (acetone, e...
In this study, core-crosslinked amphiphilic polymer (CCAP) nanoparticles prepared using a reactive amphiphilic polymer precursor (RARP) were used for preparing some valuable compounds encapsulated polymer nanoparticles with high payload through nanoprecipitation process. Various solvents (acetone, ethanol, and THF) having different polarity and CCAP nanoparticles prepared using different amphiphilicity were used for the preparation of ${\alpha}$-tocopherol encapsulated polymer nanoparticles to investigate their effects on the encapsulation efficiency, payload, nanoparticle size, and stability. CCAP dissolved in hydrophobic solvent, THF, could form ${\alpha}$-tocopherol encapsulated polymer nanoparticles dispersed in water with the high payload of ${\alpha}$-tocopherol and encapsulation efficiency. Because of their physically and chemically robust nano-structure originated from crosslinking of the hydrophobic core, CCAP nanoparticles could encapsulate ${\alpha}$-tocopherol with the high payload (33 wt%) and encapsulation efficiency (97%), and form 70 nm-sized stable nanoparticles in water.
In this study, core-crosslinked amphiphilic polymer (CCAP) nanoparticles prepared using a reactive amphiphilic polymer precursor (RARP) were used for preparing some valuable compounds encapsulated polymer nanoparticles with high payload through nanoprecipitation process. Various solvents (acetone, ethanol, and THF) having different polarity and CCAP nanoparticles prepared using different amphiphilicity were used for the preparation of ${\alpha}$-tocopherol encapsulated polymer nanoparticles to investigate their effects on the encapsulation efficiency, payload, nanoparticle size, and stability. CCAP dissolved in hydrophobic solvent, THF, could form ${\alpha}$-tocopherol encapsulated polymer nanoparticles dispersed in water with the high payload of ${\alpha}$-tocopherol and encapsulation efficiency. Because of their physically and chemically robust nano-structure originated from crosslinking of the hydrophobic core, CCAP nanoparticles could encapsulate ${\alpha}$-tocopherol with the high payload (33 wt%) and encapsulation efficiency (97%), and form 70 nm-sized stable nanoparticles in water.
따라서 본 연구에서는 상대적으로 간단한 합성 공정을 통해서 다양한 친수성/소수성 세그먼트 비율을 가지고 있는 새로운 형태의 양친성 고분자 전구체를 합성하고, 이를 이용하여서 상대적으로 높은 담지효율을 나타낼 수 있는 새로운 양친성 고분자 나노입자 제조를 제안하였다. 또한 극한 환경이나 외부 환경 변화에서도 나노 회합구조가 파괴되지 않는 나노입자를 제조하기 위해서, 양친성 고분자 나노입자의 소수성 코아 부분이 화학적으로 가교된 새로운 형태의 코아 가교 양친성 고분자 나노입자를 제조하였다. 이를 위해서 폴리에틸렌 옥사이드(Polyethylene oxide) (PEO) 기반 친수성 세그먼트와 폴리프로필렌 옥사이드(Polypropylene oxide) (PPO) 기반 소수성 세그먼트를 가지고 있으면서 반응성 비닐기를 가지고 있는 반응성 양친성 고분자 전구체(Reactive Amphiphilic Reactive Polymer Precursor, 이하 RARP로 명명)를 합성하고, 이를 전형적인 나노침전법을 통하여서 수분산이 가능하면서 고함량의 소수성 유용 약물의 담지가 가능한 새로운 형태의 코아 가교 양친성 고분자 나노입자(Core Crosslinked Amphiphilic Polymer, 이하 CCAP로 명명)를 제조하는 공정을 제안하였으며, 소수성 유용 약물인 α-tocopherol의 담지효율 및 나노입자 제조시 제조 조건의 변화에 따른 나노입자들의 크기, 담지량 및 방출거동 등에 영향을 미치는 인자들을 조사하였다.
따라서 본 연구에서는 상대적으로 간단한 합성 공정을 통해서 다양한 친수성/소수성 세그먼트 비율을 가지고 있는 새로운 형태의 양친성 고분자 전구체를 합성하고, 이를 이용하여서 상대적으로 높은 담지효율을 나타낼 수 있는 새로운 양친성 고분자 나노입자 제조를 제안하였다. 또한 극한 환경이나 외부 환경 변화에서도 나노 회합구조가 파괴되지 않는 나노입자를 제조하기 위해서, 양친성 고분자 나노입자의 소수성 코아 부분이 화학적으로 가교된 새로운 형태의 코아 가교 양친성 고분자 나노입자를 제조하였다.
제안 방법
또한 극한 환경이나 외부 환경 변화에서도 나노 회합구조가 파괴되지 않는 나노입자를 제조하기 위해서, 양친성 고분자 나노입자의 소수성 코아 부분이 화학적으로 가교된 새로운 형태의 코아 가교 양친성 고분자 나노입자를 제조하였다. 이를 위해서 폴리에틸렌 옥사이드(Polyethylene oxide) (PEO) 기반 친수성 세그먼트와 폴리프로필렌 옥사이드(Polypropylene oxide) (PPO) 기반 소수성 세그먼트를 가지고 있으면서 반응성 비닐기를 가지고 있는 반응성 양친성 고분자 전구체(Reactive Amphiphilic Reactive Polymer Precursor, 이하 RARP로 명명)를 합성하고, 이를 전형적인 나노침전법을 통하여서 수분산이 가능하면서 고함량의 소수성 유용 약물의 담지가 가능한 새로운 형태의 코아 가교 양친성 고분자 나노입자(Core Crosslinked Amphiphilic Polymer, 이하 CCAP로 명명)를 제조하는 공정을 제안하였으며, 소수성 유용 약물인 α-tocopherol의 담지효율 및 나노입자 제조시 제조 조건의 변화에 따른 나노입자들의 크기, 담지량 및 방출거동 등에 영향을 미치는 인자들을 조사하였다.
대상 데이터
RARP 물질의 합성에는 Glycerol Propoxylate (GP, Mw = 260, 725, 1000 g/moL, Sigma Aldrich Co., Ltd, USA), 2,4-Toluene Diisocyanate (2,4-TDI, Mw = 174.16 g/mol, Junsei Chemical Co., Ltd, Japan), Glycerol (GC, Mw = 92.09 g/mol, Sigma Aldrich Co., Ltd, USA), 2-Hydroxyethyl methacrylate (2-HEMA, Sigma Aldrich Co., Ltd, USA), 그리고 Polyethylene Glycol (PEG, Mw = 1000, 1500, 2050 g/moL, Sigma Aldrich Co., Ltd, USA), 용매로는 아세톤(Acetone), 에탄올(Ethanol), 테트라하이드로푸란(Tetrahydrofuran) (THF), 디메틸술폭사이드(Dimethyl sulfoxide) (DMSO) 및 클로로포름(Chloroform, Sigma Aldrich Co., Ltd, USA)을 사용하였고, CCAP 나노입자의 제조 시 사용된 개시제(Initiator)는 2,2’-Azobis-(2-methylpropionitrile) (AIBN) 를 사용하였으며, 소수성 유용물질로는 α-tocopherol을 Sigma Aldrich Co., Ltd, USA에서 구입해 사용하였다. GP와 PEG는 합성 24 h 전 80℃에서 감압 하에 건조 후 사용하였고, 그 외의 시약은 별도의 정제과정을 거치지 않고 사용하였다.
데이터처리
제조 조건의 변화에 따른 고분자 나노입자의 입자크기 변화를 확인하기 위하여 동적광산란광도계(Dynamic Light Scattering; DLS, Zetasizer Nano ZSP, Malvern Instrument, UK)를 사용하여 제조된 고분자 나노입자의 입자 크기를 측정하였으며, 한 시료에 대하여 3회씩 측정하여 평균값을 사용하였다. 제조된 CCAP 나노입자의 미세구조는 Cryo transfer specimen holder (Gatan사 : Model 626 DH)를 40 ℃ 이하로 냉각시킨 후에 냉동 고정을 위하여 액체 질소에 저장 준비된 grid 시료를 냉각된 specimen holder에 장착하여 초저온전자현미경 (Cryoelectron Transmission Microscopy; Cryo-TEM, FEI Tecnai F20/ USA)을 사용하여서 관찰하였다.
성능/효과
CCAP의 소수성 물질 담지 성능과 안정성은 용매 내에서 Nano-gel 형태로 존재하는 CCAP의 Hydrodynamic volume이 클수록 상대적으로 우수하였고, 나노침전 공정 중에서 용매 교환이 천천히 발생할수록 안정하였다. 따라서 CCAP의 소수성 세그먼트의 분자량이 클수록, 용매의 극성이 낮을수록, 더 큰 부피를 가지는 Nano-gel이 형성이 되고 용매 교환이 상대적으로 느리게 발생하므로, 액상의 소수성 약물을 효과적으로 담지할 수 있다는 결론을 얻을 수 있었다.
CCAP의 소수성 물질 담지 성능과 안정성은 용매 내에서 Nano-gel 형태로 존재하는 CCAP의 Hydrodynamic volume이 클수록 상대적으로 우수하였고, 나노침전 공정 중에서 용매 교환이 천천히 발생할수록 안정하였다. 따라서 CCAP의 소수성 세그먼트의 분자량이 클수록, 용매의 극성이 낮을수록, 더 큰 부피를 가지는 Nano-gel이 형성이 되고 용매 교환이 상대적으로 느리게 발생하므로, 액상의 소수성 약물을 효과적으로 담지할 수 있다는 결론을 얻을 수 있었다.
본 연구에서는 계면활성제나 분산제와 같은 첨가제를 사용하지 않고 단순한 나노침전법 공정으로도 33 wt%의 높은 담지량과 97%의 담지 효율로 소수성 유용약물인 α-tocopherol이 담지된 나노 입자들을 제조할 수 있었다. 기존의 연구와 비교하여서 상대적으로 높은 담지율과 담지 효율을 나타내는 것은 유용 약물 담지에 사용된 CCAP 나노입자들이 물리 화학적으로 매우 견고한 구조를 가지고 있기 때문인 것으로 생각된다.
질의응답
핵심어
질문
논문에서 추출한 답변
유용 약물의 전달체로서 나노입자의 장점은 무엇인가?
최근 유용 약물(Valuable Compounds)에 대한 관심이 증대함에 따라 유용 약물을 전달체에 담아 생리활성(Bioactivity)과 효능을 극대화하기 위하여 나노 크기의 전달체(Nano-carrier)를 제조하려는 연구가 활발히 진행되고 있다. 나노입자(Nanoparticles)는 마이크로 입자(Microparticles)보다 작은 크기와 큰 표면적을 가지며, 생체 장벽에 대한 우수한 투과성을 갖기 때문에 선택적 약물 전달을 유용하게 할 뿐만 아니라 담지된 약물의 보호와 방출 조절 향상으로 보다 지속적으로 약물의 효과를 유지시킬 수 있는 것으로 잘 알려져 있다[1-2].
나노 침전법은 무엇인가?
Fessi의 연구팀(Fessi et al., 1989, 1992)에 의해 최초로 개발된 나노 침전법은 다양한 유기 용매에 고분자와 유용 약물을 용해시킨 후 이를 비용매인 물에 적하⋅분산시켜서 나노입자를 얻는 방법으로, 두 용매는 혼화될 수 있어야 하지만 고분자와 유용 약물은 비용매에서 용해되지 않아야 하는 것으로 알려져 있다[11]. 유화/용매 확산법과는 대조적으로, 독성 효과를 일으키거나 표면 특성에 영향을 미치는 첨가제 및 높은 온도, 장시간의 초음파처리 공정이 필요하지 않고, 모든 절차가 단일 공정으로 수행되며, 좁은 단분산 분포를 갖는 나노입자의 생산이 가능하다는 이점이 있다.
캡슐화는 유용 약물의 어떤 단점을 보완하기 위한 방법인가?
천연 추출물(Natural extracts), 약물, 비타민, 항산화 물질(Anti-oxidant) 등과 같은 유용 약물은 일반적으로 빛, 산소, 수분, 온도 등의 외부요인으로부터 영향을 받아 변질되거나 쉽게 파괴될 뿐만 아니라 가공 및 유통과정 동안 안정성이 저하되어 활성이 감소하게 된다. 또한 유용 약물은 직접 섭취 시 낮은 투과성(Permeability)과 위장(Gastrointestinal track) 내의 산성조건, 효소(Enzyme) 등 다양한 요인들에 의하여 안정성이 감소하게 되어 이들이 보유한 생리활성에 제한을 주게 된다[3-4]. 이러한 유용 약물의 보호와 저장 안정성을 향상시키기 위한 방법으로 캡슐화(Encapsulation)가 가장 일반적인 방법으로 알려져 있으며[5-6], 캡슐화를 통하여 화학적, 생물학적 반응을 최소화하는 물리적 장벽을 제공해 줌으로써 외부 환경으로부터 보호하고 섭취 후 생체 내 원하는 곳에서 흡수, 이용될 때까지 활성이 유지될 수 있다.
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