본 연구는 다운증후군위험도의 예측을 위해 통합선별검사를 실시한 산모를 대상으로, 각 표지자의 유의성에 대한 평가를 하였다. 초음파로 측정한 NT 영상, 산모혈청 PAPP-A, AFP, uE3, hCG, 인히빈 A의 상관성을 후향적으로 분석하였다. 그 결과 NT, uE3, hCG, 인히빈 A와 유의한 상관관계를 보였다(p<.001). ROC분석에서 인히빈 A의 AUC가 0.851로 다운증후군의 가장 큰 예측인자로 분석되었으며. cut-offvalue 1.33 MoM(민감도 87.5%, 특이도 71.5%)으로 결정되었다. 결론적으로 통합선별검사에서 인히빈 A가 다운증후군을 예측하는 가장 유용한 인자로 나타났다. 이에 각 표지자(parameter)들의 cut-off value를 바탕으로 통합선별검사의 단점을 보완한다면 다운증후군 선별의 독립적인 지표로 사용될 수 있을 것으로 사료된다.
본 연구는 다운증후군 위험도의 예측을 위해 통합선별검사를 실시한 산모를 대상으로, 각 표지자의 유의성에 대한 평가를 하였다. 초음파로 측정한 NT 영상, 산모혈청 PAPP-A, AFP, uE3, hCG, 인히빈 A의 상관성을 후향적으로 분석하였다. 그 결과 NT, uE3, hCG, 인히빈 A와 유의한 상관관계를 보였다(p<.001). ROC분석에서 인히빈 A의 AUC가 0.851로 다운증후군의 가장 큰 예측인자로 분석되었으며. cut-off value 1.33 MoM(민감도 87.5%, 특이도 71.5%)으로 결정되었다. 결론적으로 통합선별검사에서 인히빈 A가 다운증후군을 예측하는 가장 유용한 인자로 나타났다. 이에 각 표지자(parameter)들의 cut-off value를 바탕으로 통합선별검사의 단점을 보완한다면 다운증후군 선별의 독립적인 지표로 사용될 수 있을 것으로 사료된다.
This study was an evaluation of the significance of each parameter through aimed at pregnant women subjected to screening test(integrated test) in predicting risk of Down syndrome. We retrospectively analysed the correlation of risk of Down's syndrome with Nuchal Translucency(NT) images measured by ...
This study was an evaluation of the significance of each parameter through aimed at pregnant women subjected to screening test(integrated test) in predicting risk of Down syndrome. We retrospectively analysed the correlation of risk of Down's syndrome with Nuchal Translucency(NT) images measured by ultrasound, Pregnancy Associated Plasma Protein A(PAPP-A), alpha-fetoprotein(AFP), unconjugated estriol(uE3), human chorionic gonadotrophin(hCG) and Inhibin A by maternal serum. As a result, a significant correlation with NT, uE3, hCG, Inhibin A is revealed with Down's syndrome risk(P<.001). In ROC analysis, AUC of Inhibin A is analysed as the biggest predictor of Down's syndrome(0.859). And the criterion for cut-off was inhibin A 1.4 MoM(sensitivity 81.8%, specificity 75.9%). In conclusion, Inhibin A was the most useful in parameters to predict Down's syndrome in the integrated test. If we make up for the weakness based on the cut-off value of parameters they will be able to be used as an independent indicator in the risk of Down's syndrome screening.
This study was an evaluation of the significance of each parameter through aimed at pregnant women subjected to screening test(integrated test) in predicting risk of Down syndrome. We retrospectively analysed the correlation of risk of Down's syndrome with Nuchal Translucency(NT) images measured by ultrasound, Pregnancy Associated Plasma Protein A(PAPP-A), alpha-fetoprotein(AFP), unconjugated estriol(uE3), human chorionic gonadotrophin(hCG) and Inhibin A by maternal serum. As a result, a significant correlation with NT, uE3, hCG, Inhibin A is revealed with Down's syndrome risk(P<.001). In ROC analysis, AUC of Inhibin A is analysed as the biggest predictor of Down's syndrome(0.859). And the criterion for cut-off was inhibin A 1.4 MoM(sensitivity 81.8%, specificity 75.9%). In conclusion, Inhibin A was the most useful in parameters to predict Down's syndrome in the integrated test. If we make up for the weakness based on the cut-off value of parameters they will be able to be used as an independent indicator in the risk of Down's syndrome screening.
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문제 정의
이에 본 연구는 산모의 일반적 특성인 산모연령(Maternal Age; MA), 체질량지수(body mass index; BMI), 임신초기 혈압(blood pressure; BP)과 통합선별검사에 시행되는 NT 초음파검사, 혈청학적 검사에서 PAPP-A, AFP, hCG, uE3, Inhibin A를 분석하여 다운증후군 위험도를 알아보았다. 또한 다운증후군 위험도를 나타내는 각 파라미터들의 독립적인 cut-off value를 제시하여 선별검사의 기초자료로 사용하고자 한다.
본 연구는 태아 염색체 이상에서 다운증후군 위험도를 파악할 수 있는 독립적인 기준치를 제시하였다는 점이 타 연구와의 차이점으로 볼 수 있다. 또한 다운증후군의 고위 험도를 결정하는 변수들 중 가장 주의 깊게 파악해야 할 인자가 무엇인지를 알아보았다. 그 결과 다운증후군으로 인한 염색체 이상 시 NT와 hCG, Inhibin A는 증가하여2) 기존의 연구와 동일한 결과가 나타났다.
산모의 연령 때문에 양수천자를 시행 받은 여성에서 태아의 염색체 이상은 64%가 삼염색체, 11%는 전좌, 17%는 성염색체 이상 그리고 8%가 다른 유형의 염색체 이상을 지니고 있는 것으로 보고되고 있어 산전 유전검사의 적합한 시행과 해석이 중요해지고 있는 실정이다6). 이에 발견율은 높이고 불필요한 검사 비용을 낮추며 확진 검사까지의 시간을 줄일 수 있는 다양한 연구가 필요하다는 판단에 산모의 일반적 특성 및 초음파 영상, 모체혈청 선별검사 상 연관성을 살펴보고 비교하였다.
제안 방법
다운증후군 고위험군으로 진단할 수 있는 유효 cut-off value를 찾기 위해 ROC 곡선 분석을 실시하여 각 파라미터들의 곡선하면적(Area Under the Curve, AUC), 민감도, 특이도를 알아보았다. 그 결과, 대상자의 일반적 특성 중 유의하게 나타난 Age의 AUC는 0.
2015년 1월부터 2016년 7월까지 부산소재 I병원 산부인과에서 산전 정기검진을 받는 임신 11주~18주 사이 통합선별검사를 실시한 임산부 260명을 대상으로 정상대조군 216명과 다운증후군 고위험군으로 선별된 44명에 대해 후향적 연구(retrospective study)를 시행하였다. 대상산모는 규칙적인 월경주기를 가졌으며, 머리엉덩길이(crown rump length; CRL)를 기준으로 임신주수를 산정하였다.
임산부의 일반적 특성인 연령, 체질량지수, 혈압과 혈청 검사의 독립변수 NT, PAPP-A, AFP, hCG, uE3, Inhibin A와 다운증후군 위험도 유무에 따른 평균차이검정은 독립표본 t검정(independent t-test)을 실시하였다. 독립변수들의 다운증후군 위험도 cut-off value 결정을 위해 ROC(Receiver Operating Characteristic) curve를 분석하여 민감도(sensitivity)와 특이도(specificity)를 구하였다. 통계적 유의성은 p value 0.
산모의 일반적인 특성으로 산모연령, 체질량지수를 분석하고 자동 혈압측정계를 이용하여 임신초기 혈압을 측정하였다.
산모혈청을 통해 NT검사 시기에 PAPP-A를, 4주 후 AFP, hCG, uE3, Inhibin A를 화학발광 면역측정법 (chemiluminescent enzyme immunoassay, CLEI)으로 분석하였다. 발광물질은 Glow type의 Access substrate Lumi-PhosTM 530을 사용하여 측정하였다.
위양성율을 줄이기 위해 Inhibin A를 도입한 quad test는 triple test에 비해 80%의 다운증후군 발견율을 보인다15,16). 여기서 더 나아가 임신 제 1삼 분기와 제 2삼 분기에 시행하는 선별검사를 종합하여 다운증후군의 발견율을 높이고자 통합선별검사가 도입되었다. 통합선별검사는 가장 진단율이 높고 위양성율이 낮은 검사로 보고되고 있다4,5,6).
따라서 Inhibin A가 다운증후군의 위험도를 증가시키는 가장 큰 요인이 됨을 알 수 있었다. 이러한 접근을 통해 다운증후군 위험도 선별에 있어 먼저 검사해야 할 파라미터들을 알아보고 그 기준치를 제시하였다. Inhibin A의 검사결과 도출까지의 시간은 24시간 이내로 이는 불필요한 염색체 검사의 횟수와 침습적 검사로 인한 태아 사망률을 줄여 산전 검사의 비용과 시간 등의 부담감을 줄이는 대안으로 판단된다.
이에 본 연구는 산모의 일반적 특성인 산모연령(Maternal Age; MA), 체질량지수(body mass index; BMI), 임신초기 혈압(blood pressure; BP)과 통합선별검사에 시행되는 NT 초음파검사, 혈청학적 검사에서 PAPP-A, AFP, hCG, uE3, Inhibin A를 분석하여 다운증후군 위험도를 알아보았다. 또한 다운증후군 위험도를 나타내는 각 파라미터들의 독립적인 cut-off value를 제시하여 선별검사의 기초자료로 사용하고자 한다.
초음파를 이용한 NT의 측정은 임신주수 11주에서 13주 6일까지 Midsagittal view에서 태아의 머리, 목, 흉곽이 초음파 화면의 75% 이상을 차지하도록 한 후 태아가 양막과 떨어져 있을 때 피부와 연조직 사이의 투명한 피하조직의 가장 넓은 부분을 inner에서 inner까지 측정하였다[Fig. 2].
대상 데이터
2015년 1월부터 2016년 7월까지 부산소재 I병원 산부인과에서 산전 정기검진을 받는 임신 11주~18주 사이 통합선별검사를 실시한 임산부 260명을 대상으로 정상대조군 216명과 다운증후군 고위험군으로 선별된 44명에 대해 후향적 연구(retrospective study)를 시행하였다. 대상산모는 규칙적인 월경주기를 가졌으며, 머리엉덩길이(crown rump length; CRL)를 기준으로 임신주수를 산정하였다.
발광물질은 Glow type의 Access substrate Lumi-PhosTM 530을 사용하여 측정하였다.
본 연구는 산모 260명을 대상으로 한 통합선별검사를 후향적으로 분석하였고, 통계적으로 유의한 표지자(parameter)는 Age, PAPP-A, NT, uE3, hCG, Inhibin A로 나타났다. 또한 ROC 곡선에서의 AUC와 민감도, 특이도는 Inhibin A, hCG, uE3, PAPP-A, NT의 순서로 측정되었다(P<.
발광물질은 Glow type의 Access substrate Lumi-PhosTM 530을 사용하여 측정하였다. 이후 불임유전 연구소, 함춘여성클리닉의 태아기형 위험도 분석 프로그램 HIT Web을 사용하여 다운증후군의 cut-off value가 1:495 이상일 때 고위험군으로 선별하였다.
데이터처리
8(MedCalc Software, Ostend, Belgium)을 이용하였다. 모든 변수들은 Histogram을 이용해 분포도를 확인한 후 정규성검정(Shapiro-Wilk test)을 실시하여 이상값을 확인하였다. 임산부의 일반적 특성인 연령, 체질량지수, 혈압과 혈청 검사의 독립변수 NT, PAPP-A, AFP, hCG, uE3, Inhibin A와 다운증후군 위험도 유무에 따른 평균차이검정은 독립표본 t검정(independent t-test)을 실시하였다.
모든 변수들은 Histogram을 이용해 분포도를 확인한 후 정규성검정(Shapiro-Wilk test)을 실시하여 이상값을 확인하였다. 임산부의 일반적 특성인 연령, 체질량지수, 혈압과 혈청 검사의 독립변수 NT, PAPP-A, AFP, hCG, uE3, Inhibin A와 다운증후군 위험도 유무에 따른 평균차이검정은 독립표본 t검정(independent t-test)을 실시하였다. 독립변수들의 다운증후군 위험도 cut-off value 결정을 위해 ROC(Receiver Operating Characteristic) curve를 분석하여 민감도(sensitivity)와 특이도(specificity)를 구하였다.
통계적 분석은 MedCalc Statistical Software Ver. 15.8(MedCalc Software, Ostend, Belgium)을 이용하였다. 모든 변수들은 Histogram을 이용해 분포도를 확인한 후 정규성검정(Shapiro-Wilk test)을 실시하여 이상값을 확인하였다.
독립변수들의 다운증후군 위험도 cut-off value 결정을 위해 ROC(Receiver Operating Characteristic) curve를 분석하여 민감도(sensitivity)와 특이도(specificity)를 구하였다. 통계적 유의성은 p value 0.05 미만인 경우를 기준으로 판정하였고, 독립변수들의 단위는 Multiples of median(MoM)으로 통일하였다.
성능/효과
NT의 차이검정 결과는 정상대조군 0.99±0.20 MoM, 다운증후군 고위험군 1.21±0.59 MoM(p<.001)으로 NT가 두꺼울수록 위험도가 증가하였다.
05). 결론적으로 다운증후군 위험도 예측의 측정 기준이 되는 Age, PAPP-A, NT, uE3, hCG, Inhibin A는 각각 염색체 이상에 기여하는 정도가 다름을 알 수 있었다. 정상군과 다운증후군 고위험군에서 전체 표지자 중 Inhibin A의 AUC가 0.
또한 다운증후군의 고위 험도를 결정하는 변수들 중 가장 주의 깊게 파악해야 할 인자가 무엇인지를 알아보았다. 그 결과 다운증후군으로 인한 염색체 이상 시 NT와 hCG, Inhibin A는 증가하여2) 기존의 연구와 동일한 결과가 나타났다. hCG, Inhibin A는 다운증후군의 가장 유용한 예측 인자로 보여져 Inhibin A 추가 검사 시 다운증후군 발견율을 증가시킨다는 보고와 일치한다4).
다운증후군 고위험군으로 진단할 수 있는 유효 cut-off value를 찾기 위해 ROC 곡선 분석을 실시하여 각 파라미터들의 곡선하면적(Area Under the Curve, AUC), 민감도, 특이도를 알아보았다. 그 결과, 대상자의 일반적 특성 중 유의하게 나타난 Age의 AUC는 0.655(민감도 68.2%, 특이도 58.7%), cut-off value 34세, 수축기 혈압의 AUC는 0.514 (민감도 90.9%, 특이도 28.2%), cut-off value 124 mmHg 로 나타났다(Table 3).
hCG, Inhibin A는 다운증후군의 가장 유용한 예측 인자로 보여져 Inhibin A 추가 검사 시 다운증후군 발견율을 증가시킨다는 보고와 일치한다4). 따라서 Inhibin A가 다운증후군의 위험도를 증가시키는 가장 큰 요인이 됨을 알 수 있었다. 이러한 접근을 통해 다운증후군 위험도 선별에 있어 먼저 검사해야 할 파라미터들을 알아보고 그 기준치를 제시하였다.
05). 민감도와 특이도의 합이 가장 큰 값을 cut-off value로 선택하였으며 그 결과 Inhibin A는 민감도 81.8%, 특이도 75.9%, Youden index 0.577에서 최적의 값 1.40 MoM으로 결정하였다(Table 4). Fig.
임신초기 측정한 혈압에서 수축기 최고 혈압은 정상대조군 116.32±13.48 mmHg, 다운증후군 고위험군 115.27±9.38 mmHg(p=.006)으로 통계적으로 유의한 차이를 보였으며, 이완기 최저 혈압은 정상대조군 70.03±8.92 mmHg, 다운증후군 고위험군 69.89±6.97 mmHg(p=.055)로 유의한 차이를 보이지 않았다(Table 1).
결론적으로 다운증후군 위험도 예측의 측정 기준이 되는 Age, PAPP-A, NT, uE3, hCG, Inhibin A는 각각 염색체 이상에 기여하는 정도가 다름을 알 수 있었다. 정상군과 다운증후군 고위험군에서 전체 표지자 중 Inhibin A의 AUC가 0.851로 가장 높게 나타났다. 따라서 Inhibin A가 다운증후군 선별의 가장 유용한 예측인자로 판단되며 독립적인 지표로 사용할 것을 제안한다.
혈청학적 검사 결과 정상대조군과 다운증후군 고위험군에서 PAPP-A는 1.18±0.55 MoM, 0.99±0.71 MoM(p=.020) uE3는 0.91±0.28 MoM, 0.71±0.30 MoM(p=.000), hCG는 1.09±0.53 MoM, 1.88±0.77 MoM(p=.001), Inhibin A는 1.16±0.44 MoM, 1.89±0.58 MoM(p=.000), AFP 1.12±0.39 MoM, 1.01±0.39 MoM(p=.994)으로 나타나 AFP를 제외한 모든 파라미터에서 통계적으로 유의한 차이를 보였다(Table 2).
후속연구
851로 가장 높게 나타났다. 따라서 Inhibin A가 다운증후군 선별의 가장 유용한 예측인자로 판단되며 독립적인 지표로 사용할 것을 제안한다.
본 연구의 Inhibin A의 cut-off value를 바탕으로 높은 다운증후군 위험도를 나타낸 임산부의 질환의 조기 발견에 유용한 기초 자료로 이용할 수 있을 것으로 사료된다.
Inhibin A의 검사결과 도출까지의 시간은 24시간 이내로 이는 불필요한 염색체 검사의 횟수와 침습적 검사로 인한 태아 사망률을 줄여 산전 검사의 비용과 시간 등의 부담감을 줄이는 대안으로 판단된다. 향후 충분한 연구기간과 더 많은 산모를 대상으로 하여 염색체 이상에 따른 위험 요인의 다운증후군발생율을 알아보고 각 선별검사 상 표지자들과의 상관관계에 대한 전향적인 연구가 진행되어야 할 것이다.
질의응답
핵심어
질문
논문에서 추출한 답변
다운증후군의 초음파적 소견은 무엇이 있는가?
따라서 21삼체성(trisomy 21)이라고도 부른다. 분만 시 다운증후군의 출생률은 1/1800로 비교적 흔하게 발견되며 초음파적 소견은 심장기형, NT두께의 증가, 짧은 장골, 코뼈 형성 저하, 에코성 장 등이 있다. 또한 납작한 얼굴, 근육긴장감의 감소, 손가락 기울증 등 신체적 특징을 가지며 정신지체를 동반하여 아기를 출산한 가족들은 경제적, 정신적으로 많은 부담을 가지게 된다 6) .
다운증후군의 신체적 특징은 무엇인가?
분만 시 다운증후군의 출생률은 1/1800로 비교적 흔하게 발견되며 초음파적 소견은 심장기형, NT두께의 증가, 짧은 장골, 코뼈 형성 저하, 에코성 장 등이 있다. 또한 납작한 얼굴, 근육긴장감의 감소, 손가락 기울증 등 신체적 특징을 가지며 정신지체를 동반하여 아기를 출산한 가족들은 경제적, 정신적으로 많은 부담을 가지게 된다 6) .
다운증후군의 특징은 무엇인가?
정상인은 23쌍의 염색체를 가진 것에 반해 다운증후군 (down syndrome)은 상염색체 이상을 가진 질환 중 가장 흔하며 21번의 염색체를 1개 더 가지게 됨으로 총 47개의 염색 체가 된다. 따라서 21삼체성(trisomy 21)이라고도 부른다. 분만 시 다운증후군의 출생률은 1/1800로 비교적 흔하게 발견되며 초음파적 소견은 심장기형, NT두께의 증가, 짧은 장골, 코뼈 형성 저하, 에코성 장 등이 있다.
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