후각기관은 주변 환경의 다양한 화학물질을 감지하는 기관으로 생존, 종족번식에서 감정에 이르기까지 다양하고 중요한 역할을 하고 있다. 유전적, 환경적 등 다양한 요소에 의해 후각장애가 발생할 수 있으며, 일시적인 경우에는 약물치료 등으로 회복될 수 있지만, 신경세포에 문제가 생긴 영구적인 손상의 경우는 치료가 어렵다. 따라서, 신경세포의 사멸을 억제하거나 재생을 유도하는 치료제의 개발이 필요하다. 본 연구에서는 후각신경세포 특이적으로 GFP 형광단백질을 발현하는 형질전환동물을 제작하여 생체 내 후각신경세포를 관찰하고자 하였다. 또한, 다양한 화학물질을 처리하여 후각신경세포 손상을 인위적으로 유도할 수 있는 방법을 고안하였고, 후각신경세포의 손상 및 재생 과정을 실시간으로 모니터링하였다. 본 연구를 통해 확립된 후각신경세포의 손상 및 재생 모니터링 시스템은 향후 후각신경세포 재생 메커니즘 연구 및 치료제 개발에 유용하게 사용될 것으로 기대된다.
후각기관은 주변 환경의 다양한 화학물질을 감지하는 기관으로 생존, 종족번식에서 감정에 이르기까지 다양하고 중요한 역할을 하고 있다. 유전적, 환경적 등 다양한 요소에 의해 후각장애가 발생할 수 있으며, 일시적인 경우에는 약물치료 등으로 회복될 수 있지만, 신경세포에 문제가 생긴 영구적인 손상의 경우는 치료가 어렵다. 따라서, 신경세포의 사멸을 억제하거나 재생을 유도하는 치료제의 개발이 필요하다. 본 연구에서는 후각신경세포 특이적으로 GFP 형광단백질을 발현하는 형질전환동물을 제작하여 생체 내 후각신경세포를 관찰하고자 하였다. 또한, 다양한 화학물질을 처리하여 후각신경세포 손상을 인위적으로 유도할 수 있는 방법을 고안하였고, 후각신경세포의 손상 및 재생 과정을 실시간으로 모니터링하였다. 본 연구를 통해 확립된 후각신경세포의 손상 및 재생 모니터링 시스템은 향후 후각신경세포 재생 메커니즘 연구 및 치료제 개발에 유용하게 사용될 것으로 기대된다.
The olfactory system is an important model for the study of neuronal degeneration and regeneration, including neuronal diseases. When the olfactory sensory neurons are damaged by nerve injury or are exposed to environmental factors, they degenerate and are replaced by regenerating neurons. To monito...
The olfactory system is an important model for the study of neuronal degeneration and regeneration, including neuronal diseases. When the olfactory sensory neurons are damaged by nerve injury or are exposed to environmental factors, they degenerate and are replaced by regenerating neurons. To monitor neuronal degeneration in living animal, we established an olfactory-specific GFP transgenic zebrafish. The effects of Triton X-100 or sodium acetate on the olfactory system were examined. A significant decrease in the number of GFP-positive olfactory sensory neurons was observed after chemical lesion. We found a recovery of GFP-positive neurons by 2 days posttreatment. From these results, we expect that further studies of olfactory degeneration and regeneration using this transgenic zebrafish will provide important advances for the study of neuronal degeneration and regeneration.
The olfactory system is an important model for the study of neuronal degeneration and regeneration, including neuronal diseases. When the olfactory sensory neurons are damaged by nerve injury or are exposed to environmental factors, they degenerate and are replaced by regenerating neurons. To monitor neuronal degeneration in living animal, we established an olfactory-specific GFP transgenic zebrafish. The effects of Triton X-100 or sodium acetate on the olfactory system were examined. A significant decrease in the number of GFP-positive olfactory sensory neurons was observed after chemical lesion. We found a recovery of GFP-positive neurons by 2 days posttreatment. From these results, we expect that further studies of olfactory degeneration and regeneration using this transgenic zebrafish will provide important advances for the study of neuronal degeneration and regeneration.
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문제 정의
본 연구에서는 후각신경세포에서만 특이적으로 나타나는 유전자 (olfactory marker protein, omp)의 발현조절 부위인 프로모터 [11]를 이용해 후각신경세포에서 GFP (Green Fluorescent Protein)를 발현하는 형질전환동물을 제작하여 생체 내에서 후각신경세포의 발생과 소멸을 실시간으로 모니터링하도록 하였다. 또한, 여러 가지 화학 물질을 사용하여 제브라피쉬의 후각신경세포를 일시적으로 손상시키고, 이에 따른 후각신경 손상 및 재생 과정을 분석할 수 있는 동물모델을 제시하고자 하였다.
본 연구는 후각장애의 원인인 후각신경세포의 손상 및 재생에 관한 기초연구를 비롯하여, 치료제 개발를 위한 동물모델을 개발하고자 하였으며, 제브라피쉬와 GFP 형광단백질을 이용해 후각신경세포의 생성과 사멸을 실시간으로 모니터링 할 수 있는 시스템을 확립하였다.
본 연구에서는 후각신경세포에서만 특이적으로 나타나는 유전자 (olfactory marker protein, omp)의 발현조절 부위인 프로모터 [11]를 이용해 후각신경세포에서 GFP (Green Fluorescent Protein)를 발현하는 형질전환동물을 제작하여 생체 내에서 후각신경세포의 발생과 소멸을 실시간으로 모니터링하도록 하였다. 또한, 여러 가지 화학 물질을 사용하여 제브라피쉬의 후각신경세포를 일시적으로 손상시키고, 이에 따른 후각신경 손상 및 재생 과정을 분석할 수 있는 동물모델을 제시하고자 하였다.
후각신경세포 특이적 GFP 형질전환동물에서 후각신경 손상을 유도하기 위해 여러 가지 화학물질을 조사하였다. 대조군으로 증류수만을 사용하였고, 기존에 후각기관에서 신경세포 손상을 유발하는 것으로 이미 알려진 계면활성제인 Triton X-100 (0.
제안 방법
성장한 개체들을 각각 야생형과 교배한 후, 발생배를 얻어 GFP 발현 여부를 관찰하였으며, 최종적으로 2 계통의 형질전환된 founder zebrafish line을 얻었다. F1세대의 발생배 중 GFP를 발현하는 형질전환개체 (300 마리 중 50 마리)를 선별하여 성체까지 키웠으며, 다시 야생형 개제와 교배하여 안정적인 F2세대의 형질전환동물을 확립하였다 [Fig. 1].
화학물질 처리 시에는 10 ul 파이펫을 이용하여 2 ul 정도의 미량을 후각상피 조직의 신경세포에 직접 분사하는 방식을 이용하였다. GFP 형광의 intensity는 Image J (National Institute of Health, NIH) 이미지 분석 툴을 사용하여 측정, 발현양상을 분석하였다.
Sodium acetate를 후각신경세포에 처리하여 후각신경 세포 손상을 유도한 후, 시간대별로 후각기관에서의 GFP 발현 정도를 관찰함으로써 후각신경세포의 재생 과정을 모니터링하였다 [Fig. 4].
후각신경세포 특이적 GFP 형질전환동물에서 후각신경 손상을 유도하기 위해 여러 가지 화학물질을 조사하였다. 대조군으로 증류수만을 사용하였고, 기존에 후각기관에서 신경세포 손상을 유발하는 것으로 이미 알려진 계면활성제인 Triton X-100 (0.7 %)과 함께, 냄새물질로 작용하는 것으로 알려진 아미노산인 L-cysteine (3 mM), 그리고 초산의 sodium acetate (0.75 M)의 3종류의 화학 물질을 각각 처리하였다. 대조군인 증류수와 함께 아미노산 L-cysteine의 처리는 후각신경세포에 특정한 손상을 유도하지 못하는 것을 관찰하였다.
75 M)의 3종류의 화학 물질을 각각 처리하였다. 대조군인 증류수와 함께 아미노산 L-cysteine의 처리는 후각신경세포에 특정한 손상을 유도하지 못하는 것을 관찰하였다. 반면에 이미 알려진 바와 같이 Triton X-100와 함께, 본 연구에서 처음으로 시도하는 초산인 sodium acetate의 경우에도 후각신경세포의 수가 감소하는 것으로 관찰되었다 [Fig.
후각신경 특이적으로 GFP를 발현하는 형질전환개체를 얻기 위해 후각신경세포 특이적 유전자인 omp 프로 모터와 GFP가 연결된 발현벡터를 사용하였다 [13]. 발현 벡터 DNA를 수정란에 미세주입하여 성체까지 키운 개체를 야생형 개체와 교배하여 얻은 F1 세대 중 후각기관에서 GFP를 발현하는 개체를 선별, 교배하여 F2세대의 형질전환동물을 확립하였다, Tg[omp:tau-EGFP]. 형광 현미경을 통해 형질전환개체의 후각신경세포에서만 특이적으로 관찰되는 GFP 형광의 발현여부를 확인하였다.
제작된 발현벡터 DNA를 제브라피쉬 발생배 200 여개체에 미세주입하여 성체까지 키웠다. 성장한 개체들을 각각 야생형과 교배한 후, 발생배를 얻어 GFP 발현 여부를 관찰하였으며, 최종적으로 2 계통의 형질전환된 founder zebrafish line을 얻었다. F1세대의 발생배 중 GFP를 발현하는 형질전환개체 (300 마리 중 50 마리)를 선별하여 성체까지 키웠으며, 다시 야생형 개제와 교배하여 안정적인 F2세대의 형질전환동물을 확립하였다 [Fig.
시간이 경과하여 4일째에는 훨씬 더 많은 신경세포에서의 GFP 발현이 관찰되었다. 재생의 정도를 수치화하기 위하여 Image J 분석 툴을 사용하 였으며, 시간에 따른 GFP 발현 정도의 변화를 정량화하여 분석하였다. 손상 유도 전의 후각신경세포에서의 GFP 형광발현 정도를 100 %으로 하였으며, 손상 유도 직후에는 GFP 발현양이 평균 22.
75 M Sodium acetate 등을 사용하였다. 한 개체 내의 좌, 우 한 쪽만의 olfactory system에 처리 하였으며, 이에 따른 손상 및 재생의 정도를 형광현미경을 이용해 실시간으로 관찰하였다. 화학물질 처리 시에는 10 ul 파이펫을 이용하여 2 ul 정도의 미량을 후각상피 조직의 신경세포에 직접 분사하는 방식을 이용하였다.
발현 벡터 DNA를 수정란에 미세주입하여 성체까지 키운 개체를 야생형 개체와 교배하여 얻은 F1 세대 중 후각기관에서 GFP를 발현하는 개체를 선별, 교배하여 F2세대의 형질전환동물을 확립하였다, Tg[omp:tau-EGFP]. 형광 현미경을 통해 형질전환개체의 후각신경세포에서만 특이적으로 관찰되는 GFP 형광의 발현여부를 확인하였다.
한 개체 내의 좌, 우 한 쪽만의 olfactory system에 처리 하였으며, 이에 따른 손상 및 재생의 정도를 형광현미경을 이용해 실시간으로 관찰하였다. 화학물질 처리 시에는 10 ul 파이펫을 이용하여 2 ul 정도의 미량을 후각상피 조직의 신경세포에 직접 분사하는 방식을 이용하였다. GFP 형광의 intensity는 Image J (National Institute of Health, NIH) 이미지 분석 툴을 사용하여 측정, 발현양상을 분석하였다.
후각신경 특이적으로 GFP를 발현하는 형질전환개체를 얻기 위해 후각신경세포 특이적 유전자인 omp 프로 모터와 GFP가 연결된 발현벡터를 사용하였다 [13]. 발현 벡터 DNA를 수정란에 미세주입하여 성체까지 키운 개체를 야생형 개체와 교배하여 얻은 F1 세대 중 후각기관에서 GFP를 발현하는 개체를 선별, 교배하여 F2세대의 형질전환동물을 확립하였다, Tg[omp:tau-EGFP].
후각신경세포 특이적인 GFP 형광단백질 발현을 위해 omp 유전자 프로모터를 사용하였고, 막단백질 특이적 발현을 위해 Tau 단백질과 결합된 GFP를 활용하였다. 제작된 후각신경세포 특이적 GFP 발현 형질전환동물에서 후각신경계의 발생에 따라 GFP의 발현을 안정적으로 관찰할 수 있었다.
대상 데이터
3] Monitoring degeneration of GFP-expressing olfactory sensory neurons after treatment of distilled water, L-cysteine, sodium acetate, or Triton X-100. 5 day-old zebrafish were used in this experiment.
생후 5일째의 형질전환동물을 준비하고, 용이한 관찰을 위해서 Tricaine (3-amino benzoic acidethylester)로 마취를 시킨 후, 슬라이드 글라스 위에 3 % methyl cellulose를 이용하여 개체를 고정시킨다. 대조군으로 증류수를 사용하였고, 화학물질로 3 mM L-cysteine, 0.7 % Triton X-100, 0.75 M Sodium acetate 등을 사용하였다. 한 개체 내의 좌, 우 한 쪽만의 olfactory system에 처리 하였으며, 이에 따른 손상 및 재생의 정도를 형광현미경을 이용해 실시간으로 관찰하였다.
3]. 본연구를 통해 Triton X-100의 경우는 후각신경세포의 손상 외에도, 다른 조직의 세포에서도 심한 손상을 유발하였으므로, 다음 단계의 실험에서는 sodium acetate를 주로 사용하였다.
제작에 사용된 발현벡터는 omp 유전자의 단백질 코딩 지역의 5‘-UTR (untranslated region) 의 상위서열 (2.7 kb)와 3'-UTR (3 kb)의 하위서열 사이에 Tau-EGFP DNA를 삽입하여 omp promoter 발현조절부위에 의해 형광을 발현하도록 제작되었다.
후각신경세포를 인위적으로 손상시켜 재생과정을 관찰하기 위해 여러 가지 화학물질을 시도하여, 냄새인자 인아미노산 L-cysteine과 계면활성제인 Triton X-100, 그리고 sodium acetate를 사용하였다. Triton X-100의 경우는 이미, 제브라피쉬 성체의 후각신경세포를 손상시키는 연구에서 사용되었으나 [14], 본 연구를 통해 후각 신경세포 외의 다른 조직의 세포에까지 영향을 미치는 것으로 관찰되어 추가적인 실험에서는 사용하지 않았다.
성능/효과
Sodium acetate 손상 유도 후 날짜별로 후각신경세포를 관찰하였으며 (days post injury, dpi), 2일째부터 손상 되었던 후각신경세포에서의 GFP 발현이 다시 회복되는 것을 확인할 수 있었다. 시간이 경과하여 4일째에는 훨씬 더 많은 신경세포에서의 GFP 발현이 관찰되었다.
Sodium acetate 처리에 따라 후각신경세포에서의 GFP의 발현이 현저하게 감소하는 것으로 나타났다. 그리고 손상 후 시간에 따라 서서히 회복되는 것을 관찰하였는데, 손상 직후의 GFP 발현정도는 20 % 정도로 감소 하였으나, 2일째에는 약 35 %, 손상 후 4일째에는 약 70 %까지 회복되는 것을 실시간으로 모니터링 할 수 있었다.
Sodium acetate 처리에 따라 후각신경세포에서의 GFP의 발현이 현저하게 감소하는 것으로 나타났다. 그리고 손상 후 시간에 따라 서서히 회복되는 것을 관찰하였는데, 손상 직후의 GFP 발현정도는 20 % 정도로 감소 하였으나, 2일째에는 약 35 %, 손상 후 4일째에는 약 70 %까지 회복되는 것을 실시간으로 모니터링 할 수 있었다. 이상과 같은 연구를 통하여 확립된 후각신경세포의 손상 및 재생 모니터링 시스템은 향후 후각장애의 예방과 치료를 위한 기초연구에 유용하게 활용되어 질 것으로 사료된다.
대조군인 증류수와 함께 아미노산 L-cysteine의 처리는 후각신경세포에 특정한 손상을 유도하지 못하는 것을 관찰하였다. 반면에 이미 알려진 바와 같이 Triton X-100와 함께, 본 연구에서 처음으로 시도하는 초산인 sodium acetate의 경우에도 후각신경세포의 수가 감소하는 것으로 관찰되었다 [Fig. 3]. 본연구를 통해 Triton X-100의 경우는 후각신경세포의 손상 외에도, 다른 조직의 세포에서도 심한 손상을 유발하였으므로, 다음 단계의 실험에서는 sodium acetate를 주로 사용하였다.
재생의 정도를 수치화하기 위하여 Image J 분석 툴을 사용하 였으며, 시간에 따른 GFP 발현 정도의 변화를 정량화하여 분석하였다. 손상 유도 전의 후각신경세포에서의 GFP 형광발현 정도를 100 %으로 하였으며, 손상 유도 직후에는 GFP 발현양이 평균 22.24 % (n=4)까지 감소하였고, 회복 2일째에는 34,68 %, 그리고 4일째에는 68.93 %까지 GFP 발현양이 회복되는 것을 관찰할 수 있었다 [Fig. 4B].
후각신경세포 특이적인 GFP 형광단백질 발현을 위해 omp 유전자 프로모터를 사용하였고, 막단백질 특이적 발현을 위해 Tau 단백질과 결합된 GFP를 활용하였다. 제작된 후각신경세포 특이적 GFP 발현 형질전환동물에서 후각신경계의 발생에 따라 GFP의 발현을 안정적으로 관찰할 수 있었다.
후속연구
후각신경세포를 인위적으로 손상시켜 재생과정을 관찰하기 위해 여러 가지 화학물질을 시도하여, 냄새인자 인아미노산 L-cysteine과 계면활성제인 Triton X-100, 그리고 sodium acetate를 사용하였다. Triton X-100의 경우는 이미, 제브라피쉬 성체의 후각신경세포를 손상시키는 연구에서 사용되었으나 [14], 본 연구를 통해 후각 신경세포 외의 다른 조직의 세포에까지 영향을 미치는 것으로 관찰되어 추가적인 실험에서는 사용하지 않았다. Sodium acetate의 경우는 설치류 실험에서 일반적인 발생에는 별다른 영향을 미치지 않는 것으로 보고되었다 [15].
이상과 같은 연구를 통하여 확립된 후각신경세포의 손상 및 재생 모니터링 시스템은 향후 후각장애의 예방과 치료를 위한 기초연구에 유용하게 활용되어 질 것으로 사료된다. 또한, 상대적으로 간편한 제브라피쉬 동물 모델은 향후 생리현상 탐구를 위한 융합 기초연구에서 다양한 활용이 가능할 것이다[16,17,18,19,20,21,22].
그리고 손상 후 시간에 따라 서서히 회복되는 것을 관찰하였는데, 손상 직후의 GFP 발현정도는 20 % 정도로 감소 하였으나, 2일째에는 약 35 %, 손상 후 4일째에는 약 70 %까지 회복되는 것을 실시간으로 모니터링 할 수 있었다. 이상과 같은 연구를 통하여 확립된 후각신경세포의 손상 및 재생 모니터링 시스템은 향후 후각장애의 예방과 치료를 위한 기초연구에 유용하게 활용되어 질 것으로 사료된다. 또한, 상대적으로 간편한 제브라피쉬 동물 모델은 향후 생리현상 탐구를 위한 융합 기초연구에서 다양한 활용이 가능할 것이다[16,17,18,19,20,21,22].
질의응답
핵심어
질문
논문에서 추출한 답변
후각장애의 대부분의 원인은 무엇인가?
후각장애 (Olfactory dysfunction, Anosmia)는 후각신 경세포의 사멸, 뇌의 후각 담당 부위의 신경세포 사멸이 원인인 경우가 많으며, 알츠하이머병이나 파킨슨병과도 관련이 있다 [2]. 후각장애는 미각장애를 동반하는 경우가 많으며, 후각을 잃으면 맛을 제대로 구분하지 못하게 된다.
후각 기능검사를 통하여 자폐환자를 구분할 수 있는 이유는 무엇인가?
후각장애는 우울증에도 영향을 미치며 [3], 최근 자폐증과의 관련성에 대한 연구보고도 있다. 자폐환자는 촉각, 청각, 시각, 미각에 대한 자극에 지나치게 민감한 반응을 보이지만, 후각에 대해서는 반대로 둔감한 반응을 보인다. 이런 점을 이용한 후각 기능검사를 통해 자폐 환자를 80 %의 정확성으로 구분할 수 있다.
인간이 냄새를 맡을 때 어떠한 경로를 거쳐 인지하게 되는가?
보고 (시각), 듣고 (청각), 감촉하고 (촉각), 맛보고 (미각), 냄새 맡는 (후각) 오감 (5 senses)을 통해 생명을 영위하고 또한 상한 음식 물이나 포식자의 위협 등의 위험요소를 감지하여 피할수 있다. 냄새의 성분인 화학물질은 코의 안쪽에 존재하는 후각신경세포에 의해 인지되어 냄새의 정보가 신경신호전달을 통해서 후각의 1 차 뇌중추인 후신경구 (olfactory bulb)로 전달된다. 설치류에서는 후각수용체 (olfactory receptor) 유전자가 약 1,000 종 이상에 달하며, 사람의 경우에는 500-700 개 정도 알려져 있으나 이들중 75 %는 활성을 가지지 않으며 약 100-200 여종의 후각수용체만 작동하는 것으로 알려져 있다 [1].
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