체내를 구성하는 모든 세포는 시간이 흐름에 따라 그들의 주위환경에 좌우되어 분화, 괴사, 세포자살, 세포노화와 같은 운명을 경험한다. 이러한 세포과정에서 발생하는 실수가 암, 염증, 노화 및 질병과 같은 표현형에서의 여러가지 이상을 발생시킨다. 천연물로부터 유래한 항 노화 화합물을 탐색하기 위해서는 새로운 전략과 접근방식이 요구된다. 그러므로, 여기서는 핵심적인 역할을 하는 타켓 단백질에 대하여 설명한다. 먼저 기질금속단백질분해효소(MMPs)는 노화마커로 암전이, 만성염증 및 피부노화에 관여한다. 특히 히스톤 탈아세틸화효소(HDACs)는 모델동물의 수명을 연장시키려고 노력하는 노화연구원들에게 큰 관심의 대상이다. 뿐만 아니라, 여기서 p53, IGF-1 및 SIRT1이 중요한 역할을 하는 세포노화와 관련된 신호경로에 대하여 기술한다. 더욱이, 자가포식과정이 노화와 관련한 신호경로에도 관여하고 있다. 세포노화의 신호경로를 조절할 수 있는 여러가지 새로운 화합물도 본 총설논문에서 소개된다. 여기서 우리는 노화기전에 대한 분자기반 및 노화마커 개발에 대한 새로운 통찰력을 제공하려고 한다. 뿐만 아니라 소개되는 화합물은 노화와 관련 있는 질병의 예방 및 치료를 위하여 의학적으로 응용이 가능하다.
체내를 구성하는 모든 세포는 시간이 흐름에 따라 그들의 주위환경에 좌우되어 분화, 괴사, 세포자살, 세포노화와 같은 운명을 경험한다. 이러한 세포과정에서 발생하는 실수가 암, 염증, 노화 및 질병과 같은 표현형에서의 여러가지 이상을 발생시킨다. 천연물로부터 유래한 항 노화 화합물을 탐색하기 위해서는 새로운 전략과 접근방식이 요구된다. 그러므로, 여기서는 핵심적인 역할을 하는 타켓 단백질에 대하여 설명한다. 먼저 기질금속단백질분해효소(MMPs)는 노화마커로 암전이, 만성염증 및 피부노화에 관여한다. 특히 히스톤 탈아세틸화효소(HDACs)는 모델동물의 수명을 연장시키려고 노력하는 노화연구원들에게 큰 관심의 대상이다. 뿐만 아니라, 여기서 p53, IGF-1 및 SIRT1이 중요한 역할을 하는 세포노화와 관련된 신호경로에 대하여 기술한다. 더욱이, 자가포식과정이 노화와 관련한 신호경로에도 관여하고 있다. 세포노화의 신호경로를 조절할 수 있는 여러가지 새로운 화합물도 본 총설논문에서 소개된다. 여기서 우리는 노화기전에 대한 분자기반 및 노화마커 개발에 대한 새로운 통찰력을 제공하려고 한다. 뿐만 아니라 소개되는 화합물은 노화와 관련 있는 질병의 예방 및 치료를 위하여 의학적으로 응용이 가능하다.
All cells composing of our body undergo their destiny such as proliferation, differentiation, necrosis, apoptosis and senescence depending on their circumstance with time. The errors occurring in these processes develop several aberrations in phenotypes including cancer, inflammation, aging and dise...
All cells composing of our body undergo their destiny such as proliferation, differentiation, necrosis, apoptosis and senescence depending on their circumstance with time. The errors occurring in these processes develop several aberrations in phenotypes including cancer, inflammation, aging and diseases. New strategy and approach are required to screen anti-aging compounds derived from natural products. Therefore, here we explain the target proteins to play a key role in aging mechanism. In the first place, matrix metalloproteinases (MMPs) are involved in metastasis, chronic inflammation and skin aging as an aging marker. In particular, histone deacetylases (HDACs) give a great attention to aging researchers who try to extend the life span of animal model. In addition, we describe the signaling pathway related to senescence which p53, IGF-1 and SIRT1 play an important role in. Furthermore, autophagy is involved in the signaling pathway associated with aging. Several new compounds modulating the signaling pathway of senescence are introduced in this review. Here, we try to provide a new insight in the molecular basis for the aging mechanism and development of aging marker. In addition, the compounds introduced here could be available for pharmaceutical applications for the prevention and the treatment of diseases related to aging.
All cells composing of our body undergo their destiny such as proliferation, differentiation, necrosis, apoptosis and senescence depending on their circumstance with time. The errors occurring in these processes develop several aberrations in phenotypes including cancer, inflammation, aging and diseases. New strategy and approach are required to screen anti-aging compounds derived from natural products. Therefore, here we explain the target proteins to play a key role in aging mechanism. In the first place, matrix metalloproteinases (MMPs) are involved in metastasis, chronic inflammation and skin aging as an aging marker. In particular, histone deacetylases (HDACs) give a great attention to aging researchers who try to extend the life span of animal model. In addition, we describe the signaling pathway related to senescence which p53, IGF-1 and SIRT1 play an important role in. Furthermore, autophagy is involved in the signaling pathway associated with aging. Several new compounds modulating the signaling pathway of senescence are introduced in this review. Here, we try to provide a new insight in the molecular basis for the aging mechanism and development of aging marker. In addition, the compounds introduced here could be available for pharmaceutical applications for the prevention and the treatment of diseases related to aging.
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문제 정의
자가포식작용이 요구되기도 한다[29]. 따라서 본 연구에서는 IGF-1, p53 및 HAT/SIRT1 pathway를 경유한 세포노화와자가포식작용의 상호관계를 중요하게 다루고자 한다. 자가포식작용란 체내에 쌓인 노폐물을 제거하는 과정으로 알려져있다.
자가포식작용의 활성화는 세포대사 결과 세포내에 축적된 분자 쓰레기를 청소하는 과정을 활성화 시키는 것을 의미함으로, 이러한 작용이 저하되면 세포노화가 진행된다는 가정을 제기하는 것이다. 이러한 가정을 바탕으로 본 총설논문에서는 자가포식작용 신호 경로와 노화 신호경로에 대한 공통분모를 찾아내어. 자가포식작용를 조절함으로써 노화와 관련된 질환들을 예방 및 치료하고 수명을 연장할 수 있는 실마리를 찾는데 일조하고자 한다.
이러한 가정을 바탕으로 본 총설논문에서는 자가포식작용 신호 경로와 노화 신호경로에 대한 공통분모를 찾아내어. 자가포식작용를 조절함으로써 노화와 관련된 질환들을 예방 및 치료하고 수명을 연장할 수 있는 실마리를 찾는데 일조하고자 한다. 최근에 세계 각국에서 노화와 관련된 질환을 예방 및 치료하기 위하여 노화연구에 대한 투자가 증가되고 있으며, 아울러 고령 인구 증가로 고령화 사업에 대한 투자가 증가되고 있는 실정이다.
가설 설정
그러나 여전히 자가포식작용을 촉진시켜 세포노화를 억제시키는 기전에 대한 구체적인 증거는 부족한 실정이다. 자가포식작용의 활성화는 세포대사 결과 세포내에 축적된 분자 쓰레기를 청소하는 과정을 활성화 시키는 것을 의미함으로, 이러한 작용이 저하되면 세포노화가 진행된다는 가정을 제기하는 것이다. 이러한 가정을 바탕으로 본 총설논문에서는 자가포식작용 신호 경로와 노화 신호경로에 대한 공통분모를 찾아내어.
제안 방법
특히 최근에는 증가된 IGF-1 signalinge p53 단백질에 의존적으로 세포의 노화와 성장 촉진에 관여한다는 연구보고가 있다[58]. 이 연구에서 단기간의 IGF-1 처리는 IGF1R의 활성을 야기하여 PI3K/ AKT pathway를 상향조절 함으로써 p53 단백질에 대항하여 세포의 성장을 촉진시킨다. 반면 장기간의 IGF-1 처리는 p53 단백질의 농도에 의존하여 세포의 노화를 유도시키고 암의 형성과도 매우 밀접한 관련이 있다.
후속연구
뿐만 아니라 insulin-like growth factor-1, 성장 인자 및 호르몬에 의해 자가포식작용이조절되기도 한다[28]. 그러므로 자가포식작용을 활성화 시킬수 있는 신약을 개발하면 수명연장이 기대된다.
첫째로 4-phenyl butyrate와 같은 small molecular weight carboxylate 계열[30], 둘째로 sub- eroylanilide hydroxamic acid 및 trichostatin A (TSA) 등과 같은 hydroxamic acid 계열[1, 68], 셋째로 MS-275와 같은 benzamide 계열[1], 넷째로 trapoxin과 같은 epoxyketone 계열 [66], 다섯째로 apicidin와 같은 cyclic peptide 계열[3], 마지막으로 cyclic hydroxamicacid-containing peptide와 같은 hy- brid molecule 계열[27] 등이 있다. 그러므로 현재 HDACs는항 노화 신약을 개발하는데 있어 가장 중요한 target 단백질로 선정되어 전세계 제약회사에서 활발하게 임상연구를 추진 중이며, 조만간 제약시장에 출시 될 것으로 기대된다.
한편 p21 은 p53에 의존한 세포자멸사의 마커로서 노화를 촉진시키는노화마커로 보고 되었다[32]. 그러므로, 향후에 항노화 신약을개발하는데 선행되어야 할 연구가 바로 국제적으로 인정될수 있는 노화 및 항노화 분자마커를 개발하는 것으로 판단된다.
따라서, 본 총설논문에서는 Fig. 1에서와 같이 노화기전에서 중요한 역할을 하고 있는 타켓 단백질을 제시함으로써, 향후에 이러한 단백질과 세포노화 기전 사이의 상호관계를 구체적으로 해명하여 노화의 기전의 실마리를 발견하고, 이를 바탕으로 노화 및 항노화 마커를 개발하고, 노화를 조절 할 수있는 생리활성물질을 발굴하여, 노화관련 질환의 예방 및 치료제의 개발의 가능성을 증가시키고, 나아가 국민의 건강 및노화관련 바이오산업 새 지평선을 여는데 획기적인 역할이기대된다.
노화가 진행됨에 따라 알츠하이머, 인지능 및 면역력 저하, 제2형 당뇨병, 자가면역질환, 심장 및 신장 질환 그리고 암 과 같은 노인성질환의 발병이 증가하다가 마침내 사망에 이르게 된다[13, 19]. 따라서, 세포노화를 억제할 수 있는 기술을 개발하게 된다면이러한 노화 관련 질병들의 발생을 예방 및 치료하기 위한중요한 단서를 제공할 수 있으리라고 예측된다. 최근에는 노화 관련 유전자를 조작하여 수명을 연장시킬 수 있는 다양한기술들이 고안되어, 실제로 한 개체의 수명을 정상적인 수명보다 수배 증가시킬 수 있는 사례를 보여주었다[26, 39, 54].
특히 암 전이 및 관절염과 같은 만성염증의 진행과 및 주름형성과정에서 MMPs가 콜라겐, lam- inin, proteoglycan 등과 같은 세포외 기질을 분해하여 여러가지 질환을 유발시킴으로 MMPs의 활성과 억제기전을 해명하려고 하는 연구가 활발히 진행되고 있다. 최근 관절염과 같은염증성 질환이나 암전이 억제 및 주름형성 억제 목적의 억제제 개발이 진행되고 있으며, 향후에 MMPs를 억제할 수 있는다양한 치료제가 개발될 것으로 전망된다.
참고문헌 (68)
Adachi, T., Kano, A., Nonomura, S., Kamiya, T. and Hara, H. 2016. Histone deacetylase inhibitors stimulate the susceptibility of A549 cells to a plasma-activated medium treatment. Arch. Biochem. Biophys. 606, 120-127.
Bass, T. M., Weinkove, D., Houthoofd, K., Gems, D. and Partridge, L. 2007. Effects of resveratrol on lifespan in Drosophila melanogaster and Caenorhabditis elegans. Mech. Ageing Dev. 128, 546-552.
Bauden, M., Tassidis, H. and Ansari, D. 2015. In vitro cytotoxicity evaluation of HDAC inhibitor Apicidin in pancreatic carcinoma cells subsequent time and dose dependent treatment. Toxicol. Lett. 236, 8-15.
Bedelbaeva, K., Snyder, A., Gourevitch, D., Clark, L., Zhang, X.-M., Leferovich, J., Cheverud, J. M., Lieberman, P. and Heber-Katz, E. 2010. Lack of p21 expression links cell cycle control and appendage regeneration in mice. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 107, 5845-5850.
Benavent, F., Capobianco, C. S., Garona, J., Cirigliano, S. M., Perera, Y., Urtreger, A. J., Perea, S. E., Alonso, D. F. and Farina, H. G. 2016. CIGB-300, an anti-CK2 peptide, inhibits angiogenesis, tumor cell invasion and metastasis in lung cancer models. Lung Cancer [Epup ahead of print].
Berntson, L., Hedlund-Treutiger, I. and Alving, K. 2016. Anti-inflammatory effect of exclusive enteral nutrition in patients with juvenile idiopathic arthritis. Clin. Exp. Rheumat. [Epup ahead of print].
Bursch, W., Ellinger, A., Kienzl, H., Torok, L., Pandey, S., Sikorska, M., Walker, R. and Hermann, R. S. 1996. Active cell death induced by the anti-estrogens tamoxifen and ICI 164 384 in human mammary carcinoma cells (MCF-7) in culture: the role of autophagy. Carcinogenesis 17, 1595-1607.
Chua, K. F., Mostoslavsky, R., Lombard, D. B., Pang, W. W., Saito, S. i., Franco, S., Kaushal, D., Cheng, H. L., Fischer, M. R. and Stokes, N. 2005. Mammalian SIRT1 limits replicative life span in response to chronic genotoxic stress. Cell Metab. 2, 67-76.
Clutterbuck, A., Asplin, K., Harris, P., Allaway, D. and Mobasheri, A. 2009. Targeting matrix metalloproteinases in inflammatory conditions. Curr. Drug Targets 10, 1245-1254.
Cohen, G. 1983. The pathobiology of Parkinson’s disease: biochemical aspects of dopamine neuron senescence. J. Neural Transm. Suppl. 19, 89-103.
Dahl, K. N., Scaffidi, P., Islam, M. F., Yodh, A. G., Wilson, K. L. and Misteli, T. 2006. Distinct structural and mechanical properties of the nuclear lamina in Hutchinson？Gilford progeria syndrome. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 103, 10271-10276.
De Ruijter, A. J., Van Gennip, A. H., Caron, H. N., Stephan, K. and Van Kuilenburg, A. B. 2003. Histone deacetylases (HDACs): characterization of the classical HDAC family. Biochem. J. 370, 737-749.
Dimri, G. P., Lee, X., Basile, G., Acosta, M., Scott, G., Roskelley, C., Medrano, E. E., Linskens, M., Rubelj, I. and Pereira-Smith, O. 1995. A biomarker that identifies senescent human cells in culture and in aging skin in vivo. Proc. Nat Acad. Sci. USA 92, 9363-9367.
Du, J., Zhou, Y., Su, X., Yu, J. J., Khan, S., Jiang, H., Kim, J., Woo, J., Kim, J. H. and Choi, B. H. 2011. Sirt5 is a NAD-dependentprotein lysine demalonylase and desuccinylase. Science 334, 806-809.
Duncan, H. F., Smith, A. J., Fleming, G. J., Partridge, N. C., Shimizu, E., Moran, G. P. and Cooper, P. R. 2016. The Histone Deacetylase Inhibitor Suberoylanilide Hydroxamic Acid Promotes Dental Pulp Repair Mechanisms ThroughModulation of Matrix Metalloproteinase-13 Activity. J. Cell. Physiol. 231, 798-816.
Gomes, J. R., Omar, N., Neves, J. d. S. and Novaes, P. 2016. Doxycycline reduces the expression and activity of matrix metalloproteinase-2 in the periodontal ligament of the rat incisor without altering the eruption process. J. Periodontal Res. [Epup ahead of print].
Guillemin, Y., Le Broc, D., Ségalen, C., Kurkdjian, E. and Gouze, J. 2016. Efficacy of a collagen-based dressing in an animal model of delayed wound healing. J. Wound Care 25, 406-413.
Herbig, U. and Sedivy, J. M. 2006. Regulation of growth arrest in senescence: telomere damage is not the end of the story. Mech. Ageing Dev. 127, 16-24.
Hou, C., Miao, Y., Wang, X., Chen, C., Lin, B. and Hu, Z. 2016. Expression of matrix metalloproteinases and tissue inhibitor of matrix metalloproteinases in the hair cycle. Exp. Ther. Med. 12, 231-237.
Imai, S. I., Armstrong, C. M., Kaeberlein, M. and Guarente, L. 2000. Transcriptional silencing and longevity protein Sir2 is an NAD-dependent histone deacetylase. Nature 403, 795-800.
Islam, M. N., Islam, M. S., Hoque, M. A., Kato, T., Nishino, N., Ito, A. and Yoshida, M. 2014. Bicyclic tetrapeptides as potent HDAC inhibitors: Effect of aliphatic loop position and hydrophobicity on inhibitory activity. Bioorg. Med. Chem. 22, 3862-3870.
Jia, G., Cheng, G., Gangahar, D. M. and Agrawal, D. K. 2006. Insulin-like growth factor-1 and TNF-α regulate autophagy through c-jun N-terminal kinase and Akt pathways in human atherosclerotic vascular smooth cells. Immunol. Cell Biol. 84, 448-454.
Kazantsev, A. G. and Thompson, L. M. 2008. Therapeutic application of histone deacetylase inhibitors for central nervous system disorders. Nat. Rev. Drug Discov. 7, 854-868.
Kim, R. H., Kang, M. K., Kim, T., Yang, P., Bae, S., Williams, D. W., Phung, S., Shin, K. H., Hong, C. and Park, N. H. 2015. Regulation of p53 during senescence in normal human keratinocytes. Aging Cell 14, 838-846.
Kurgan, Ş., Fentoğlu, Ö., Önder, C., Serdar, M., Eser, F., Tatakis, D. and Günhan, M. 2015. The effects of periodontal therapy on gingival crevicular fluid matrix metalloproteinase 8, interleukin-6 and prostaglandin E2 levels in patients with rheumatoid arthritis. J. Periodontal. Res. [Epup ahead of print].
Levine, B. and Kroemer, G. 2008. Autophagy in the pathogenesis of disease. Cell 132, 27-42.
Li, P., Du, Q., Cao, Z., Guo, Z., Evankovich, J., Yan, W., Chang, Y., Shao, L., Stolz, D. B. and Tsung, A. 2012. Interferon-gamma induces autophagy with growth inhibition and cell death in human hepatocellular carcinoma (HCC) cells through interferon-regulatory factor-1 (IRF-1). Cancer Lett. 314, 213-222.
Liang, X. H., Jackson, S., Seaman, M., Brown, K., Kempkes, B., Hibshoosh, H. and Levine, B. 1999. Induction of autophagy and inhibition of tumorigenesis by beclin 1. Nature 402, 672-676.
Lin, H. K., Chen, Z., Wang, G., Nardella, C., Lee, S. W., Chan, C. H., Yang, W. L., Wang, J., Egia, A. and Nakayama, K. I. 2010. Skp2 targeting suppresses tumorigenesis by Arf-p53-independent cellular senescence. Nature 464, 374-379.
Oliva, J., French, B. A., Li, J., Bardag-Gorce, F., Fu, P. and French, S. W. 2008. Sirt1 is involved in energy metabolism: the role of chronic ethanol feeding and resveratrol. Exp. Mol. Pathol. 85, 155-159.
Onodera, J. and Ohsumi, Y. 2005. Autophagy is required for maintenance of amino acid levels and protein synthesis under nitrogen starvation. J. Biol. Chem. 280, 31582-31586.
Pattingre, S., Tassa, A., Qu, X., Garuti, R., Liang, X. H., Mizushima, N., Packer, M., Schneider, M. D. and Levine, B. 2005. Bcl-2 antiapoptotic proteins inhibit Beclin 1-dependent autophagy. Cell 122, 927-939.
Pietruszewska, W., Bojanowska-Poźniak, K. and Kobos, J. 2016. Matrix metalloproteinases MMP1, MMP2, MMP9 and their tissue inhibitors TIMP1, TIMP2, TIMP3 in head and neck cancer: an immunohistochemical study. Otolaryngol. Pol. 70, 32-43.
Pyo, J. O., Nah, J. and Jung, Y. K. 2012. Molecules and their functions in autophagy. Exp. Mol. Med. 44, 73-80.
Raz, V., Vermolen, B. J., Garini, Y., Onderwater, J. J., Mommaas-Kienhuis, M. A., Koster, A. J., Young, I. T., Tanke, H. and Dirks, R. W. 2008. The nuclear lamina promotes telomere aggregation and centromere peripheral localization during senescence of human mesenchymal stem cells. J. Cell Sci. 121, 4018-4028.
Robert, S., Gicquel, T., Victoni, T., Valenca, S. S., Barreto, E., Bailly-Maître, B., Boichot, E. and Lagente, V. 2016. Involvement of matrix metalloproteinases (MMPs) and inflammasome pathway in molecular mechanisms of fibrosis. Biosci. Rep. BSR20160107 [Epup ahead of print].
Rogina, B. and Helfand, S. L. 2004. Sir2 mediates longevity in the fly through a pathway related to calorie restriction. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 101, 15998-16003.
Ryter, S. W., Kim, H. P., Hoetzel, A., Park, J. W., Nakahira, K., Wang, X. and Choi, A. M. 2007. Mechanisms of cell death in oxidative stress. Antioxid. Redox Signal. 9, 49-89.
Shintani, T. and Klionsky, D. J. 2004. Cargo proteins facilitate the formation of transport vesicles in the cytoplasm to vacuole targeting pathway. J. Biol. Chem. 279, 29889-29894.
Soares, A. P., do Espírito Santo, R. F., Line, S. R. P., Pinto, M. d. G. F., de Moura Santos, P., Toralles, M. B. P. and do Espírito Santo, A. R. 2016. Bisphosphonates: Pharmacokinetics, bioavailability, mechanisms of action, clinical applications in children, and effects on tooth development. Environ. Toxicol. Pharmacol. 42, 212-217.
Sun, J., Kale, S. P., Childress, A. M., Pinswasdi, C. and Jazwinski, S. M. 1994. Divergent roles of RAS1 and RAS2 in yeast longevity. J. Biol. Chem. 269, 18638- 18645.
Thakur, V. and Bedogni, B. 2016. The membrane tethered matrix metalloproteinase MT1-MMP at the forefront of melanoma cell invasion and metastasis. Pharmacol.l Res. 111, 17-22.
Tomás-Loba, A., Flores, I., Fernández-Marcos, P. J., Cayuela, M. L., Maraver, A., Tejera, A., Borrás, C., Matheu, A., Klatt, P. and Flores, J. M. 2008. Telomerase reverse transcriptase delays aging in cancer-resistant mice. Cell 135, 609-622.
Wang, W., Wang, L., Xu, Z., Yin, Y., Su, J., Niu, X. and Cao, X. 2016. Effects of estradiol on reduction of osteoarthritis in rabbits through effect on matrix metalloproteinase proteins. Iran. J. Basic Md. Sci. 19, 310.
Witt, O., Deubzer, H. E., Milde, T. and Oehme, I. 2009. HDAC family: What are the cancer relevant targets? Cancer Lett. 277, 8-21.
Yoshida, M., Furumai, R., Nishiyama, M., Komatsu, Y., Nishino, N. and Horinouchi, S. 2001. Histone deacetylase as a new target for cancer chemotherapy. Cancer Chemother. Pharmacol. 48, 20-26.
Young, J., Wu, S., Hansteen, G., Du, C., Sambucetti, L., Remiszewski, S., O’Farrell, A. M., Hill, B., Lavau, C. and Murray, L. 2004. Inhibitors of histone deacetylases promote hematopoietic stem cell self-renewal. Cytotherapy 6, 328-336.
Zhou, R., Han, L., Li, G. and Tong, T. 2009. Senescence delay and repression of p16INK4a by Lsh via recruitment of histone deacetylases in human diploid fibroblasts. Nucleic acids Res. 37, 5183-5196.
Zhou, W., Feng, X., Han, H., Guo, S. and Wang, G. 2016. Synergistic effects of combined treatment with histone deacetylase inhibitor suberoylanilide hydroxamic acid and TRAIL on human breast cancer cells. Sci. Rep. 6, 28004, [Epup ahead of print].
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