[국내논문]풍지(風池)(GB20) 억간산(抑肝散) 약침이 국소 뇌손상으로 유발된 흰쥐의 인지장애에 미치는 영향 Effects of Ukgansan Pharmacopuncture at GB20 on Cognitive Impariment Induced by Focal Brain Injury in Rats원문보기
Objectives : This research was performed to investigate the effects of Ukgansan pharmacopuncture(U-PA) of focal brain ischemia induced by middle cerebral artery occlusion(MCAO) in rats. Methods : The subjects were divided into 5 groups : A control group, acupuncture group, pharmacopuncture group U-P...
Objectives : This research was performed to investigate the effects of Ukgansan pharmacopuncture(U-PA) of focal brain ischemia induced by middle cerebral artery occlusion(MCAO) in rats. Methods : The subjects were divided into 5 groups : A control group, acupuncture group, pharmacopuncture group U-PA1($2.571mg/250g/40{\mu}{\ell}$), pharmacopuncture group U-PA2($6.428mg/250g/40{\mu}{\ell}$), and pharmacopuncture group U-PA3($12.855mg/250g/40{\mu}{\ell}$). The focal brain ischemia was induced by intraluminal filament insertion into the middle cerebral artery. After 3 days of MCAO, Ukgansan(UGS) pharmacopuncture treatment was performed on the GB20, and the day after being treated with pharmacopuncture, the Morris water maze test was carried out by the assigned group. The series of processes were treated 6 times. Thereafter Bax, Bcl-2, Bax/Bcl-2 ratio, mGluR5, density of neuronal cell, and ChAT were measured. Results : The results were as follows. 1. The intensity of Bax significantly decreased in the U-PA1, U-PA2, U-PA3 groups. 2. The Bax/Bcl-2 ratio significantly decreased in the U-PA3 group compared with the control group. 3. The neuroprotective effect on the hippocampal CA1 significantly increased in the U-PA1, U-PA2, U-PA3 groups compared with the control group. 4. The density of ChAT in the hippocampal CA1 significantly increased in the U-PA1, U-PA2, U-PA3 groups compared with the control group. Conclusion : These results suggest that UGS pharmacopuncture may have anti-apoptotic and neuroprotective effects on focal cerebral ischemia caused by intraluminal filament insertion into the middle cerebral artery in rats.
Objectives : This research was performed to investigate the effects of Ukgansan pharmacopuncture(U-PA) of focal brain ischemia induced by middle cerebral artery occlusion(MCAO) in rats. Methods : The subjects were divided into 5 groups : A control group, acupuncture group, pharmacopuncture group U-PA1($2.571mg/250g/40{\mu}{\ell}$), pharmacopuncture group U-PA2($6.428mg/250g/40{\mu}{\ell}$), and pharmacopuncture group U-PA3($12.855mg/250g/40{\mu}{\ell}$). The focal brain ischemia was induced by intraluminal filament insertion into the middle cerebral artery. After 3 days of MCAO, Ukgansan(UGS) pharmacopuncture treatment was performed on the GB20, and the day after being treated with pharmacopuncture, the Morris water maze test was carried out by the assigned group. The series of processes were treated 6 times. Thereafter Bax, Bcl-2, Bax/Bcl-2 ratio, mGluR5, density of neuronal cell, and ChAT were measured. Results : The results were as follows. 1. The intensity of Bax significantly decreased in the U-PA1, U-PA2, U-PA3 groups. 2. The Bax/Bcl-2 ratio significantly decreased in the U-PA3 group compared with the control group. 3. The neuroprotective effect on the hippocampal CA1 significantly increased in the U-PA1, U-PA2, U-PA3 groups compared with the control group. 4. The density of ChAT in the hippocampal CA1 significantly increased in the U-PA1, U-PA2, U-PA3 groups compared with the control group. Conclusion : These results suggest that UGS pharmacopuncture may have anti-apoptotic and neuroprotective effects on focal cerebral ischemia caused by intraluminal filament insertion into the middle cerebral artery in rats.
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문제 정의
이에 저자는 風池(GB20) 抑肝散 약침이 흰쥐의 중대뇌 동맥 폐색으로 인한 허혈성 뇌손상에 어떤 영향을 미치는지를 알아보고자 Morris water maze test와 면역조직화학법을 이용하여 공간기억에 따른 행동 개선과 신경보호 작용에 미치는 효과를 관찰한 바 다음과 같은 결과를 얻어 보고하는 바이다.
風池(GB20) 抑肝散 약침이 중대뇌동맥 폐쇄로 유발된 국소 뇌손상 흰쥐 모델에 미치는 영향을 실험적으로 알아보고자 Morris water maze를 이용한 행동학적 변화와 신경세포 손상에 의한 효과를 연구한 결과 다음과 같은 결론을 얻었다.
제안 방법
흰쥐에 80 % O2에 5 % isoflurane(Hana Pharm, Korea)을 이용하여 흡입마취를 유도하고 2 % isoflurane으로 마취를 유지하였다. 좌측 중대뇌동맥을 폐색하기 위해 경부 정중선을 따라서 피부를 절개하고 흉골설골근(sternohyoid muscle)과 흉골 갑상근(sternothyroid muscle) 사이에 좌측 총경동맥을 노출하여 좌측 내경동맥의 원위부를 최대한 확보한 후 미세혈관 클립(WPI, USA)을 이용하여 결찰하고, 좌측 내경동맥과 intraluminal filament(직경 0.28 mm rounded tip) 사이의 출혈을 방지하기 위하여 6-0 silk suture를 이용하여 좌측 총경동맥 근위부 및 좌측 외경동맥 분지부를 결찰하였다. 좌측 총경동맥의 좌측 외경동맥과 좌측내 경동맥 분지부에서 1㎝정도 되는 좌측 내경동맥의 원위부에 미세혈관 가위(WPI, USA)를 사용하여 혈관을 절제하고, 미세혈관 클립 또한 제거한 후 좌측 내경동맥 내로 20 ㎜의 치과 인상제(Durelon, Germany)가 발라진 intraluminal filament를 좌측 내경동맥상의 구멍에 intraluminal filament가 faint resistance의 느낌이 느껴질 때까지 약 17㎜ 깊이로 부드럽게 삽입한 후, 그 끝이 좌측 중 대뇌동맥까지 도달하도록 하여 좌측 중대뇌동맥 부위에 국소 허혈을 유발하였다.
군 분리는 Ischemia 유발 후 무처치한 대조군(Con,n = 5)과 Ischemia 유발 후 抑肝散 약침은 시행하지 않고 風池(GB20)에 단자한 침자군(Acu, n = 5), Ischemia 유발 후 風池(GB20) 抑肝散 약침 2.571 ㎎/ 250 g/ 40 ㎕을 시술한 U-PA1군(n=5), Ischemia 유발 후風池(GB20) 抑肝散 약침 6.428 ㎎/ 250 g/ 40㎕을 시술한 U-PA2군(n = 5), Ischemia 유발 후 風池(GB20) 抑肝散 약침 12.855 ㎎/ 250 g/ 40 ㎕을 시술한 U-PA3군(n = 5)의 총 5군으로 분리하였다.
Water maze test는 자침 및 약침 처치 다음날 실시하였으며 총 6차에 걸쳐 시행하였고, test는 흰쥐를 원형수조에 넣고 platform을 찾아가기까지 걸린 시간과 거리를 측정하였다. 본 실험에서는 1차에서 1회 훈련을 제외하고 2회 훈련부터 4회 훈련을 단기 기억으로 보았고, 2차에서 6차까지의 각각의 훈련을 장기 기억으로 보았다.
이와 같은 기존 연구를 토대로 風池(GB20) 抑肝散 약침이 국소 뇌손상 유발 흰쥐 모델의 인지장애에 미치는 영향을 알아보고자 Morris water maze test를 시행하고 hippocampus의 Bax, Bcl-2, Bax/Bcl-2 ratio, mGluR5, Density of cresyl violet-stained neural cell, ChAT 를 관찰하였다.
본 실험에서는 자침 및 風池(GB20) 抑肝散 약침을 시술한 다음 날 훈련을 시행하여 총 6차례에 걸쳐 이루어졌는데 각 차수별로 총 4회의 훈련이 이루어졌으며, 정 등31)의 연구를 참고하여 1차 훈련 시 1회를 제외한 2회에서 4회까지의 훈련을 단기 기억으로 보았고, 2차에서 6차까지의 각각의 훈련을 장기 기억으로 구별하여 평가하였다.
대상 데이터
체중이 약 210 g~230 g의 수컷 Sprague Dawley계의 흰쥐들을 항온항습 환경의 사육장(실내온도 24 ± 1 ℃, 습도60 ± 5%)내에서 고형사료(pellet,Samyang,Korea)와 물을 충분히 공급하면서 실험실 환경에 1주일 이상 적응시킨 다음 실험에 사용하였으며, 실험 기간 동안에도 물과 고형사료를 자유롭게 섭취시켰다.
동신대학교 부속 순천한방병원에서 구입한 抑肝散의 구성약물(Table 1)을 1첩(23 g) 당 1,000㎖의 1차 증류수와 함께 100℃에서 약 150분간 열수 추출하여 350 ml의 전 탕액을 얻었으며, 이 전탕액을 원심분리기(Vision 6000CFI, Korea)로 3,000 rpm에서 30분간 원심분리하여 상등액을 취하였다. 상등액은 rotary evaporator (Buchi, Netherlands)로 수분을 증발시켜 100㎖로 감압 농축하였으며, 농축액을 동결건조기(Samwon, Korea)로 -70℃에서 동결건조시켜 최종적으로 얻어진 원료의 양은 18g이었다.
데이터처리
모든 측정값은 Excel statistic program(Microsoft, USA)을 이용하여 평균치와 표준오차(mean±standard error)로 표시하였고, 각 실험군 간의 통계학적 분석은 Window용 SPSS(SPSS12.0,USA)를 사용하여 비모수적 방법으로 Mann-Whitney U test를 시행하였다. 각 실험 군은 대조군에 비하여 α=0.
이론/모형
국소 뇌허혈은 Longa 등19)의 방법에 따라 좌측중대뇌동맥을 폐색시켜 유발하였다. 흰쥐에 80 % O2에 5 % isoflurane(Hana Pharm, Korea)을 이용하여 흡입마취를 유도하고 2 % isoflurane으로 마취를 유지하였다.
성능/효과
風池(GB20) 抑肝散 약침이 단기 기억에 미치는 영향을 관찰한 결과, 대조군에 비하여 Acu군의 2회 차에서 13.3 ± 6.15초, 3회 차에서 10.1 ± 3.97초, 4 회차에서 19.7 ± 7.39초, U-PA3군의 3회차에서 16.8 ± 7.55초로 유의한 감소를 나타내었다(p < 0.05)(Table 2, Fig. 1).
風池(GB20) 抑肝散 약침이 장기 기억에 미치는 영향을 관찰한 결과, 대조군에 비하여 U-PA2군의 5차에서 14.0 ± 2.50초(p < 0.001), 6차에서 22.5 ± 5.70초(p <0.05)로 유의한 감소를 나타내었다(Table 3, Fig. 2).
風池(GB20) 抑肝散 약침이 hippocampal CA1 부위의 Bax 발현에 미치는 영향을 관찰한 결과, 대조군은 121.7± 3.36(×1000 O.D.), Acu군은 108.2± 6.34(×1000 O.D.), U-PA1군은 98.5 ± 6.94(× 1000 O.D.), U-PA2군은 89.5 ± 5.82(× 1000 O.D.), U-PA3군은 98.3 ± 8.74 (×1000 O.D.)를 각각 나타내었다.
風池(GB20) 抑肝散 약침이 hippocampal CA1 부위의 Bcl-2 발현에 미치는 영향을 관찰한 결과, 대조군은 109.3 ± 8.31(×1000O.D.), Acu군은 118.4 ± 8.18(×1000 O.D.),U-PA1군은 108.8 ± 10.98(×1000O.D.), U-PA2군은 112.0 ± 9.63(×1000 O.D.), U-PA3군은 117.3 ± 7.28 (×1000O.D.)을 각각 나타내었다.
風池(GB20) 抑肝散 약침이 hippocampal CA1 부위의 Bax/Bcl-2 ratio에 미치는 영향을 관찰한 결과, 대조군은 1.1 ± 0.11, Acu군은 0.9 ± 0.11, U-PA1군은 1.0 ± 0.15, U-PA2군은 0.8 ± 0.11, U-PA3군은 0.8 ± 0.08을 각각 나타내었다.
風池(GB20) 抑肝散 약침이 hippocampal CA1 부위의 mGluR5 발현에 미치는 영향을 관찰한 결과, 대조군은 103.1 ± 10.31(×1000O.D.), Acu군은 124.8 ± 4.37(×1000 O.D.), U-PA1군은 124.1 ± 5.83(×1000O.D.), U-PA2군은 109.3 ± 9.05(× 1000 O.D.), U-PA3군은 124.4 ± 11.07 (×1000O.D.)을 각각 나타내었다.
風池(GB20) 抑肝散 약침이 hippocampal CA1 부위의 cresyl violet으로 염색된 신경세포의 밀도에 미치는 영향을 관찰한 결과, 대조군은 20.4 ± 0.61(density), Acu군은21.3 ± 0.51(density), U-PA1군은 26.0 ± 1.26(density), U-PA2군은 24.5 ± 1.29(density), U-PA3군은 25.3 ± 1.44(density)를 각각 나타내었다.
風池(GB20) 抑肝散 약침이 hippocampal CA1 부위의 ChAT 발현에 미치는 영향을 관찰한 결과, 대조군은 37.3 ± 0.78(density), Acu군은 37.7 ± 0.92(density), U-PA1군은 39.9 ± 1.01(density), U-PA2군은 40.2 ± 3.52 (density), U-PA3군은 49.3 ± 0.39(density)를 각각 나타내었다.
단기 기억에서는 대조군에 비해 모두 platform에 도달하는 시간이 감소하는 경향을 보였는데 Acu군의 2회, 3회, 4회 차에서 유의한 감소를 보였고, U-PA3에서는 3회 차에서 유의한 감소를 보인 것으로 보아 風池(GB20) 抑肝散 약침이 단기 기억에 대한 기억력 회복 효과를 발휘하였으나 단기 기억의 측면에 있어서는 Acu군에서 특히 두드러진 감소를 보여 침을 시술한 군이 효과가 뛰어난 것으로 나타났다.
본 연구에서 나타난 mGluR5의 변화를 살펴보면 대조군과 비교했을 때 모든 군에서 증가하는 경향을 보였으나 유의성은 없는 것으로 나타나 風池(GB20) 抑肝散 약침이 mGluR5의 발현에는 영향을 미치지 않았음을 알 수 있다.
각 군의 해마 CA1 부위를 Cresyl violet에 염색하여 신경세포 손상에 대한 방어 효과를 관찰한 결과, 대조군에 비해 U-PA1군, U-PA2군, U-PA3군에서 유의하게 증가하여 (p < 0.05) 風池(GB20) 抑肝散 약침이 뇌허혈로 유발된 신경세포의 손상을 억제한 것으로 보인다.
이상과 같은 결과에서 보면, Morris water maze를 이용한 행동학적 변화에 있어 단기 기억 및 장기 기억에서 유효한 회복이 관찰되었고, Bax 발현, Bax/Bcl-2 ratio, 신경세포 밀도, ChAT 발현에 유의한 영향이 있는 것으로 나타나 風池(GB20) 抑肝散 약침이 뇌허혈로 유발된 신경세포 손상을 보호하고 세포자멸사를 막는 역할을 수행하는데 유효할 것이라고 생각된다. 그러나 단기 기억에서는 자침군(Acu)에서 더 뛰어난 효과를 보였는데 이는 혈관성 치매에 침치료를 시행해 볼 수 있는 하나의 단서가 되며 김39) 의 연구를 토대로 임상에서 혈관성 치매에 이미 침치료를 활용하고 있음을 보아 抑肝散 약침과 병행하여 침치료를 활용하면 혈관성 치매에 대한 유의한 호전을 기대할 수 있을 것이다.
1. Morris water maze test에서 抑肝散 약침이 단기 기억에 미치는 영향은 Acu군에서 2회, 3회, 4회차에 유의한 감소를 보였고, U-PA3군에서 3회차에서 유의한 감소를 보였으며, 장기 기억에 미치는 영향은 UPA2군에서 5차, 6차에 유의한 감소를 보였다.
이상의 결과로 보아 風池(GB20) 抑肝散 약침이 허혈성 뇌손상으로 인한 인지 및 기억 장애를 개선시키고 뇌신경 세포 손상을 억제하며 세포자멸사를 억제시키는데 효과적일 것으로 사료된다.
본 연구에서 각 군의 해마 부위 Bax 발현 정도는 대조군에 비해 U-PA1군, U-PA2군, U-PA3군에서 유의하게 감소하였으며(p < 0.05) 그 정도는 U-PA2군에서 가장 유의한 효과를 보여 약침의 농도별 의존도는 보이지 않는 것으로 나타났고, Bcl-2 발현에 있어서는 Acu군, U-PA2, UPA3군에서 증가를 보였으나 유의성은 없는 것으로 나타났으며, 각 군의 해마 부위의 Bax/Bcl-2 ratio를 관찰한 결과로는 대조군에 비해 U-PA3군에서 유의하게 감소한 것으로 나타났다. (p<0.
후속연구
그러나 단기 기억에서는 자침군(Acu)에서 더 뛰어난 효과를 보였는데 이는 혈관성 치매에 침치료를 시행해 볼 수 있는 하나의 단서가 되며 김39) 의 연구를 토대로 임상에서 혈관성 치매에 이미 침치료를 활용하고 있음을 보아 抑肝散 약침과 병행하여 침치료를 활용하면 혈관성 치매에 대한 유의한 호전을 기대할 수 있을 것이다. 또한 실험 결과, U-PA3군이 단기 기억, Bax 발현, Bax/Bcl-2 ratio, 신경세포밀도, ChAT의 다섯가지 항목에서 유의성을 보임으로써 어느 정도 농도가 실험 결과에 영향을 미쳤음을 관찰할 수 있었으나, 각 항목에 대한 유의성이 농도에 비례하는 결과를 보이지는 않았기 때문에 최적의 농도를 알아보기 위한 차후의 연구가 필요하다고 사료된다.
질의응답
핵심어
질문
논문에서 추출한 답변
치매의 원인은 무엇인가?
치매는 사회적 및 직업적인 기능을 수행하는 데 장해가 되는 지적 능력의 황폐화를 지속적으로 초래하는 증상군을 일컫는데1) , 뇌조직의 퇴행, 변성 또는 노화, 중추신경계 감염, 뇌손상, 독성 대사 장애, 혈관성 장애, 신경계 질환 등의 원인으로 인해 발생하며2) , 기억, 사고, 지남력, 이해, 계산,학습능력,언어와 판단력을 포함하는 여러 가지 고위대뇌피질 기능의 장애가 나타나게된다3) .
抑肝散 약침이 중대뇌동맥 폐쇄로 유발된 국소 뇌손상 흰쥐 모델에 미치는 영향을 실험적으로 알아보고자Morris water maze를 이용한 행동학적 변화와 신경세포 손상에 의한 효과를 연구한 결과는 무엇인가?
1. Morris water maze test에서 抑肝散 약침이 단기 기억에 미치는 영향은 Acu군에서 2회, 3회, 4회차에 유의한 감소를 보였고, U-PA3군에서 3회차에서 유의한 감소를 보였으며, 장기 기억에 미치는 영향은 UPA2군에서 5차, 6차에 유의한 감소를 보였다.
2. Bax 발현 정도는 대조군에 비해 U-PA1군, U-PA2군, U-PA3군에서 유의하게 감소하였다.
3. Bax/Bcl-2 ratio는 대조군에 비해 U-PA3에서 유의하게 감소하였다.
4. Cresyl violet 염색을 통한 신경세포 손상방어 효과는 대조군에 비해 U-PA1군, U-PA2군, U-PA3군에서 유의하게 증가하였다.
5. ChAT 발현 정도는 대조군에 비해 U-PA1군, UPA2군, U-PA3군에서 유의하게 증가하였다.
혈관성 치매의 발생 원인과 이로 인해 일어날 수 있는 장애요소는 무엇이 있는가?
혈관성 치매는혈액을 뇌에 공급하는 혈관이 좁아지거나 막혀서 뇌혈류의 장애가 발생하여 유발되는데, 뇌혈류 공급 부족에 의하여 뇌조직이 산소와 포도당 공급을 제한받게되면, 세포막이 붕괴되고 에너지 생산 과정의 와해로 인해 세포대사의 변화를 초래하게 되고 이에 뇌조직이 손상을 받아 운동장애, 감각장애, 인지장애 등의 복합적인 장애를 일으키게 된다1) . 혈관성 치매는 전체 치매 환자의 20 % 정도를 차지하며 인성의 황폐화가 일어나 행동이상, 인격 변화를 초래하여 정서적 기능상실과 사회적 또는 직업적 기능의 장애로 인해 정상적인 사회생활을 영위하기 어렵게 만든다9) .
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