본 이 연구의 목적은 이중 고온용융 압출법을 이용하여 기존의 방법으로 가지기 어려운 이상성의 약물방출 양상을 가지는 제형을 개발하는 것이다. 이 고온용융 압출물은 동회전 능을 가지는 두 개의 스크류가 장착된 압출기를 이용하여 제조되었다. Hydroxpropylmethylcellulose(HPMC) 같은 상대적으로 유리전이 온도가 높은 고분자를 이용하여 1차로 고온용융 압출물이 제조되었고, 이 1차 압출물과 상대적으로 유리전이 온도가 낮은 HPMC-AS(Acceate succinate)나 PEO(polyethlene oxide)를 이용하여 2차로 고온용융 압출물이 제조되었다. 또한 이중 고온용융 압출물과의 비교시험을 위해 같은 조성과 같은 조건하에서 일반적인 한 번의 고온용융 압출물도 제조되었다. 시차주사 열량계를 통해 물리적인 성질이 평가되었고, 미국약전의 제 1법에 따라 $37{\pm}0.5^{\circ}C$와 100 rpm의 조건에서 약물방출 시험이 진행되었으며 그 약물방출은 유사성인자($f_2$)를 이용하여 평가되었다. 시차주사 열량계 결과는 이부프로펜의 결정성이 이중 고온용융 압출법에서나 한번 고온용융 압출법 모두에서 무정형으로 변화된 것을 확인할 수 있었으며, 용출시험에서는 이중 고온용융 압출법에서 더욱 더 이상적인 이부프로펜의 방출을 인공위액(pH 1.2)에서 2시간, 0차 방출을 인공장액(pH 6.8)에서 6시간 동안 확인할 수 있었다. 빠른방출이 요구되는 글리메피라이드의 경우는 이중 고온용융 압출물에서는 60분에 80% 이상의 빠른 약물 방출을 보인 반면, 한번 고온용융 압출물에서는 약물방출이 HPMC와의 상호작용 때문에 느려져서 기준을 만족하지 못했다. 유사성 인자($f_2$) 값도 28.5로 매우 다른 방출을 보여주고 있음이 통계적으로 확인되었다. 이상의 결과들을 종합해 볼 때, 이중 고온용융 압출법은 완건성이 좋은 또 원하는 약물방출을 얻을 수 있는 방법이라 할 수 있다.
본 이 연구의 목적은 이중 고온용융 압출법을 이용하여 기존의 방법으로 가지기 어려운 이상성의 약물방출 양상을 가지는 제형을 개발하는 것이다. 이 고온용융 압출물은 동회전 능을 가지는 두 개의 스크류가 장착된 압출기를 이용하여 제조되었다. Hydroxpropylmethylcellulose(HPMC) 같은 상대적으로 유리전이 온도가 높은 고분자를 이용하여 1차로 고온용융 압출물이 제조되었고, 이 1차 압출물과 상대적으로 유리전이 온도가 낮은 HPMC-AS(Acceate succinate)나 PEO(polyethlene oxide)를 이용하여 2차로 고온용융 압출물이 제조되었다. 또한 이중 고온용융 압출물과의 비교시험을 위해 같은 조성과 같은 조건하에서 일반적인 한 번의 고온용융 압출물도 제조되었다. 시차주사 열량계를 통해 물리적인 성질이 평가되었고, 미국약전의 제 1법에 따라 $37{\pm}0.5^{\circ}C$와 100 rpm의 조건에서 약물방출 시험이 진행되었으며 그 약물방출은 유사성인자($f_2$)를 이용하여 평가되었다. 시차주사 열량계 결과는 이부프로펜의 결정성이 이중 고온용융 압출법에서나 한번 고온용융 압출법 모두에서 무정형으로 변화된 것을 확인할 수 있었으며, 용출시험에서는 이중 고온용융 압출법에서 더욱 더 이상적인 이부프로펜의 방출을 인공위액(pH 1.2)에서 2시간, 0차 방출을 인공장액(pH 6.8)에서 6시간 동안 확인할 수 있었다. 빠른방출이 요구되는 글리메피라이드의 경우는 이중 고온용융 압출물에서는 60분에 80% 이상의 빠른 약물 방출을 보인 반면, 한번 고온용융 압출물에서는 약물방출이 HPMC와의 상호작용 때문에 느려져서 기준을 만족하지 못했다. 유사성 인자($f_2$) 값도 28.5로 매우 다른 방출을 보여주고 있음이 통계적으로 확인되었다. 이상의 결과들을 종합해 볼 때, 이중 고온용융 압출법은 완건성이 좋은 또 원하는 약물방출을 얻을 수 있는 방법이라 할 수 있다.
The aim of this study was to develop pharmaceutical dosage forms with a bi-phasic drug using a double extrusion approach. Hot melt extrusion was performed using a co-rotating twin-screw extruder. The. 1st melt extrusion was performed using polymer with a relatively higher Tg, such as HPMC and the 2n...
The aim of this study was to develop pharmaceutical dosage forms with a bi-phasic drug using a double extrusion approach. Hot melt extrusion was performed using a co-rotating twin-screw extruder. The. 1st melt extrusion was performed using polymer with a relatively higher Tg, such as HPMC and the 2nd melt extrudate was obtained using the 1st extrudate and polymers with a lower Tg, such as HPMC-AS and PEO. In addition, the formulation with all the content in the same proportion as the double extudate was produced using single extrusion for comparison. Physical characterization was performed on the formulations employing differential scanning calorimetry (DSC). In vitro release tests were studied using a USP Type-I apparatus at $37{\pm}0.5^{\circ}C$ and 100 rpm. The similarity factor (f2) was also used to check the difference statistically. The DSC results indicated that the crystallinity of ibuprofen was changed to an amorphous state after extrusion in both double and single melt extrusion. Double melt extrudate with ibuprofen showed the desired release in acidic media (pH 1.2) in the first two hours and basic (pH 6.8) during six hours. Double melt extrudate with glimepiride showed faster release in 60 min of over 80%, whereas the single extrudate with glimepiride showed retarded release due to the interaction with HPMC. The similarity factor(f2) value was 28.5, which demonstrates that there were different drug release behavior between the double and single extrusion. Consequently, the double melt extrudated formulation was robust and gave the desired drug release pattern.
The aim of this study was to develop pharmaceutical dosage forms with a bi-phasic drug using a double extrusion approach. Hot melt extrusion was performed using a co-rotating twin-screw extruder. The. 1st melt extrusion was performed using polymer with a relatively higher Tg, such as HPMC and the 2nd melt extrudate was obtained using the 1st extrudate and polymers with a lower Tg, such as HPMC-AS and PEO. In addition, the formulation with all the content in the same proportion as the double extudate was produced using single extrusion for comparison. Physical characterization was performed on the formulations employing differential scanning calorimetry (DSC). In vitro release tests were studied using a USP Type-I apparatus at $37{\pm}0.5^{\circ}C$ and 100 rpm. The similarity factor (f2) was also used to check the difference statistically. The DSC results indicated that the crystallinity of ibuprofen was changed to an amorphous state after extrusion in both double and single melt extrusion. Double melt extrudate with ibuprofen showed the desired release in acidic media (pH 1.2) in the first two hours and basic (pH 6.8) during six hours. Double melt extrudate with glimepiride showed faster release in 60 min of over 80%, whereas the single extrudate with glimepiride showed retarded release due to the interaction with HPMC. The similarity factor(f2) value was 28.5, which demonstrates that there were different drug release behavior between the double and single extrusion. Consequently, the double melt extrudated formulation was robust and gave the desired drug release pattern.
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문제 정의
따라서, 본 연구의 목적은 기존의 고온용융 압출을 이용하여 밀링 과정 중에 발생하는 약물의 방출능을 저해하는 현상을 최소화 하고, 약물의 이중방출을 가능하게 하며, 서로 다른 약물의 방출형태를 가져야 하는 두 가지 약물을 하나의 고온용융 압출물에 탑재하는 것이다. 이 연구는 전 세계적으로 처음으로 시도되는 연구이다.
상대적으로 높은 녹는점 또는 유리전이 온도를 가진 고분자를 중합체로 사용하여 높은 온도에서 1차 고온용융 압출을 수행한 다음, 상대적으로 낮은 녹는점 또는 유리전이 온도를 가진 고분자를 중합체로 사용하여 2차 고온용융 압출을 수행하여 이중-층의 고온용융 압출물을 수득할 수 있는 방법을 개발하고자 하였다. 이중 고온용융 압출(Double-melt extrusion)방법으로 제조되는 압출물의 도식을 아래 Fig.
제안 방법
2.2.1에서 제조한 하나의 약물(이부프로펜)을 포함하는 단일-층 고온용융 압출물 및 2.2.2에서 제조한 하나의 약물(이부프로펜)을 포함하는 이중-층 고온용융 압출물을 각각대상으로 하여, 주변 pH 및 시간의 흐름에 따라 약물이 방출되는 정도를 확인하였다. 약제를 섭취하였을 때의 환경을 가정하기 위해, 초기 2 시간동안 위내 환경을 대변하는 pH 1.
두 종류의 서로 다른 약물을 고온용융 압출물로 제형화할 때, 단일-층 또는 이중-층으로 제조하는 것에 따라 약물방출 양상에서 차이가 있는 것을 확인할 수 있었다. 2.3.1에서 제조한 메트포르민 및 글리메피리드 혼합 약물을 단일층 고온용융 압출물 및 2.3.2에서 제조한 혼합된 약물을 포함하는 이중-층 고온용융 압출물을 각각 대상으로 하여, 주변 pH 및 시간의 흐름에 따라 약물이 방출되는 정도를 확인하였다.
25∼150℃에서 열변화에 의한 주 약물의 고온용융 압출물의 변화를 확인하였으며, 온도는 5 ℃/min 으로 변화시켰다.
그 혼합물을 co-rotating하는 twin-screw를 가지고 있는 hot melt extruder(11 mm Process 11, ThermoFisher Scientific, Pittsburgh, PA, USA)를 이용하여 screw 속도는 100rpm으로 고정하고 150∼170℃의 작동온도에서 고온용융 압출물을 제조하였다[3,4].
그 후 이부프로펜 (20%w/w)과 HPMC (80% w/w) 혼합물과 1차에서 얻어진 고온용융 압출물을 1:1의 비율로 screw 속도는 50 rpm으로 고정하고 110∼140℃의 작동온도에서 2차 고온용융 압출물을 제조하였다.
또 다른 주 약물인 글리메피라이드 (20% w/w)와 PEO (80% w/w)의 혼합물과 1차에서 얻어진 고온용융 압출물을 1:1의 비율로 screw속도는 50 rpm으로 고정하고 60∼80℃의 작동온도에서 2차 고온용융 압출물을 제조하였다.
8의수용액으로 각각의 고온용융 압출물을 옮겨 약물이 용출되도록 유도하였다. 반응 개시 후, 시간별로 수용액을 수득하고 수용액 내 이부프로펜의 농도를 확인하였다.
본 연구는 상대적으로 높은 녹는점 또는 유리전이 온도를 가진 고분자를 중합체로 사용하여 높은 온도에서 1차 고온용융 압출을 수행한 다음, 밀링 후 상대적으로 낮은 녹는점 또는 유리전이 온도를 가진 고분자를 중합체로 사용하여 이중-층의 고온용융 압출물 제조할 수 있었다.
2에서 제조한 하나의 약물(이부프로펜)을 포함하는 이중-층 고온용융 압출물을 각각대상으로 하여, 주변 pH 및 시간의 흐름에 따라 약물이 방출되는 정도를 확인하였다. 약제를 섭취하였을 때의 환경을 가정하기 위해, 초기 2 시간동안 위내 환경을 대변하는 pH 1.2의 수용액에서 반응한 다음 장내 환경인 pH 6.8의수용액으로 각각의 고온용융 압출물을 옮겨 약물이 용출되도록 유도하였다. 반응 개시 후, 시간별로 수용액을 수득하고 수용액 내 이부프로펜의 농도를 확인하였다.
45 um 시린지 필터를 이용하여 여과한 후 바이알에 담아 검액을 제조하였다. 이를 통해 시간별 약물 방출량을 정제의 함량에 대비하여 계산하여 시간에 따른 약물방출비율로 계산하여 그래프로 나타내었다.
인공 위액 (pH 1.2) 완충액 900 ml을 사용하여 37±5℃에서 대한약전 용출시험 제 2법, 패들법으로 회전수 50 rpm에서 용출을 2시간 동안 진행하였고, 그 후 인공장액 (pH 6.8)에서 6시간 동안 약물 방출을 관찰하였다.
주 약물의 결정성의 변화를 파악하고자 이부프로펜과 이부프로펜을 탑재한 고온용융 압출물을 시차주사 열량계(Perkin-Elmer, Waltham, USA)를 통해 평가하였다. 25∼150℃에서 열변화에 의한 주 약물의 고온용융 압출물의 변화를 확인하였으며, 온도는 5 ℃/min 으로 변화시켰다.
주 약물인 메트포르민과 글리메피라이드를 먼저 일정비율로 혼합한 후(20% w/w), HPMC와 PEO가 1:1로 혼합되어 있는 혼합물 (80% w/w)을 위의 2.2.1의 이부프로펜 고온용융 압출과 같은 방법으로 고온용융 압출물을 제조하였다[3,6,8].
주 약물인 이부프로펜 (20% w/w)과 HPMC-AS(80%w/w)를 V-shell blender (GlobePharma, MaxiBlend, New Brunswick, NJ, USA)를 이용하여 잘 혼합한 후, co-rotating하는 twin-screw를 가지고 있는 hot melt extruder (11 mm Process 11, ThermoFisher Scientific, Pittsburgh, PA, USA)를 이용하여 screw 속도는 100rpm으로 고정하고 150∼170℃의 작동온도에서 1차 고온용융 압출물을 제조하였다.
주 약물인 메트포르민 (20% w/w)과 HPMC(80%w/w)를 V-shell blender (GlobePharma, MaxiBlend, New Brunswick, NJ, USA)를 이용하여 잘 혼합한 후, co-rotating하는 twin-screw를 가지고 있는 hot melt extruder (11 mm Process 11, ThermoFisher Scientific, Pittsburgh, PA, USA)를 이용하여 screw 속도는 100rpm으로 고정하고 130∼150℃의 작동온도에서 1차 고온용융 압출물을 제조하였다.
주 약물인 이부프로펜(20% w/w)을 HPMC-AS와HPMC 와 1:1로 혼합되어 있는 혼합물 (80% w/w)과V-shell blender (GlobePharma, MaxiBlend, NewBrunswick, NJ, USA)를 이용하여 혼합했다. 그 혼합물을 co-rotating하는 twin-screw를 가지고 있는 hot melt extruder(11 mm Process 11, ThermoFisher Scientific, Pittsburgh, PA, USA)를 이용하여 screw 속도는 100rpm으로 고정하고 150∼170℃의 작동온도에서 고온용융 압출물을 제조하였다[3,4].
데이터처리
이에 반해, 이중-층의 고온용융 압출물은 산성 환경에서, 또는 이로부터 중성 환경으로 주변 환경이 변화한 이후에도 이부프로펜의 방출 정도가 지속적으로 나타나, 약물 방출의 가장 이상적인 0차 방출이 계속되는 것을 확인하였다[16]. 또한 통계적 비교 방법인 유사성인자(f2)를 이용해 두 용출곡선 비교시 46.2로 같지 않은 약물방출 양상을 보여주고 있음을 확인할 수 있었다[16].
성능/효과
그 결과, Fig. 4에 나타난 바와 같이, 단일-층의 고온용융 압출물은 장내 방출용 중합체(enteric polymer)인 HPMC-AS로 인해 영향을 받아[14,15], 초기 약물 방출 정도가 이중-층의 고온용융 압출물에 비해 다소 낮은 속도를 나타내는 것을 확인하였다. 이에 반해, 이중-층의 고온용융 압출물은 산성 환경에서, 또는 이로부터 중성 환경으로 주변 환경이 변화한 이후에도 이부프로펜의 방출 정도가 지속적으로 나타나, 약물 방출의 가장 이상적인 0차 방출이 계속되는 것을 확인하였다[16].
두 종류의 서로 다른 약물을 고온용융 압출물로 제형화할 때, 단일-층 또는 이중-층으로 제조하는 것에 따라 약물방출 양상에서 차이가 있는 것을 확인할 수 있었다. 2.
하나의 약물을 고온용융 압출물로 제형화할 때, 단일-층 또는 이중-층으로 제조하는 것에 따라 약물 방출 양상에서 차이가 있는 것을 확인할 수 있었다.
후속연구
본 연구를 통해 제조된 이중-층의 고온용융 압출물인 약제학적 조성물은, 종래 고온용융 압출 방법에 의해 제조되는 약제학적 조성물에 비해 이중층으로 제조되므로 쓴 맛을 차폐(taste masking)하는 기술에 널리 활용될 수 있다. 또한, 속방 및 서방 등의 방출양상이 서로 다른 약물을 동시에 함유하는 약제를 제조할 수 있고, 배합금기(incompatible)한 두 가지의 약물을 이중-층 시스템을 이용하여 내층과 외층에 탑재한 형태의 약제를 제조할 수 있다.
질의응답
핵심어
질문
논문에서 추출한 답변
약물 방출 양상에서 단일층과 이중층의 제조에 따른 차이가 발생한 이유는 무엇인가?
그 결과, Fig. 4에 나타난 바와 같이, 단일-층의 고온용융 압출물은 장내 방출용 중합체(enteric polymer)인 HPMC-AS로 인해 영향을 받아[14,15], 초기약물 방출 정도가 이중-층의 고온용융 압출물에 비해 다소 낮은 속도를 나타내는 것을 확인하였다. 이에 반해, 이중-층의 고온용융 압출물은 산성 환경에서, 또는 이로부터 중성 환경으로 주변 환경이 변화한 이후에도 이부프로펜의 방출 정도가 지속적으로 나타나, 약물 방출의 가장 이상적인 0차 방출이 계속되는 것을 확인하였다[16]. 또한 통계적 비교 방법인 유사성인자(f2)를 이용해 두 용출곡선 비교시 46.
고온용융 압출법의 활용 분야는 어떠한 것들이 있는가?
고온용융 압출법(Hot-melt extrusion)은 플라스틱, 고무재질, 식품 제조 산업 등에 오래 전부터 사용되어 오던 기술이며, 최근 고온용융 압출법을 과립, 펠렛, 정제, 좌제, 임플란트, 스텐트 및 경피 흡수제 등 다양한 형태의의약품의 제조에 응용하기 시작하면서, 의약품의 적용가능성 또한 넓어졌다[1-5].
고온용융 압출법이 제조 시간이 짧은 이유는 무엇인가?
고온용융 압출법을 통해 약제학적 조성물을 생산하는 과정은, 1) 압출 공정 중 용융된 고분자가 열적 바인더와 약물의 저장고 역할을 하게 될 뿐만 아니라 약물의 냉각 및 응결 시 약물 방출의 지연제로써의 역할을 할 수 있고[6]; 2) 공정상 기존의 제약기술에서 사용되었던 유기용매나 물이 필요하지 않으므로 많은 시간이 소요되는 건조과정 등의 여러 가지 공정단계를 간소화 할 수 있어,제조 시간이 짧으며[7]; 3) 용융된 고분자 매트릭스 상에서의 약물들은 압출기의 스크루를 통해 교반 및 혼합되어 약물의 일정한 분산을 이룰 수 있을 뿐만 아니라 연속공정으로 효율성 또한 높일 수 있고[2]; 4) 특정한 고분자 또는 계면 활성제를 이용하여 가용화 범위가 넓고 생체이용률을 조절할 수 있다[8];는 장점을 가져, 약제생산 공정에서 의약품 제조 기술로서 유용하게 이용되고 있다. 고온용융 압출법을 이용하여 약제학적 조성물을 생산하는 과정에서 다양한 조건의 변경을 통해, 약물의 제어 방출(controlled release, modified-release)[9], 타겟팅 방출(targeting release)[10], 서방성 방출(sustained-release)[11] 및 쓴 맛 차폐(bitter taste masking)[4]와 같은 조절이 가능할 수 있음이 연구되고있다.
참고문헌 (19)
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