가려움증의 분류는 수용체성 가려움증(Pruritoceptive itch), 신경병증 가려움증(Neuropathic itch), 신경성 가려움증(Neurogenic itch), 심인성 가려움증(Psychogenic itch)의 신경생리학적 기전에 따른 4가지 카테고리로 분류하는 것이 일반적이었으나 최근 임상적인 기준을 통해 분류하기도 한다. 가려움증의 신경전달 경로는 히스타민-의존 경로와 히스타민-비의존 경로 2가지로 나뉘며 각 가려움증 매개체마다 서로 다른 수용체와 신경펩티드가 작용한다. 히스타민, BAM8-22, chloroquine 등의 가려움증 매개체는 히스타민-의존 경로를 통해 신호가 전달되며 cowhage spicule, 단백분해효소(protease), TSLP (Thymic stromal lymphopoietin) 등의 매개체가 히스타민-비의존 경로와 관련있다는 보고가 있다. 이러한 가려움증 매개체, 수용체, 신경펩티드는 가려움증 치료의 대상이 된다. 가려움증과 통증은 대표적인 유해자극으로서 과거에는 두 감각이 하나의 유해자극수용체를 통해 전달된다는 주장이 있었지만 최근 밝혀진 바에 따르면 가려움증과 통증은 독립적인 신경전달체계를 가지고 있으며 두 신경체계는 서로 억제작용을 한다. 가려움증 뉴런의 선택적 소집단이 존재한다는 주장을 뒷받침하는 연구들이 이 주장에 무게를 싣고 있다. 또한 가려움증과 통증의 상호 길항작용에 대해서도 다양한 기전으로 설명되고 있다. 최근에도 새롭게 연구되는 매개체와 수용체들이 많은 연구들을 통해 밝혀지고 있다. 특히 최근에는 히스타민 4 수용체에 대한 연구가 활발히 진행되고 있는데, 이는 T 세포 같은 면역세포 자체에 발현되어 있어 이 H4 수용체를 차단하는 치료제는 말초의 매개체를 차단하는 기존의 히스타민 수용체 차단제와는 달리 가려움증 만성화에 중요한 염증 반응 자체를 억제할 수 있다는 점에서 그 유용성이 크다고 할 수 있다. 가려움증의 기본적인 발생 기전에 대한 이해와 새로운 가려움증 매개체에 대한 연구는 효과적인 치료법의 개발로 이어질 것이며 이것이 가려움증 연구가 나아갈 바로 생각한다.
가려움증의 분류는 수용체성 가려움증(Pruritoceptive itch), 신경병증 가려움증(Neuropathic itch), 신경성 가려움증(Neurogenic itch), 심인성 가려움증(Psychogenic itch)의 신경생리학적 기전에 따른 4가지 카테고리로 분류하는 것이 일반적이었으나 최근 임상적인 기준을 통해 분류하기도 한다. 가려움증의 신경전달 경로는 히스타민-의존 경로와 히스타민-비의존 경로 2가지로 나뉘며 각 가려움증 매개체마다 서로 다른 수용체와 신경펩티드가 작용한다. 히스타민, BAM8-22, chloroquine 등의 가려움증 매개체는 히스타민-의존 경로를 통해 신호가 전달되며 cowhage spicule, 단백분해효소(protease), TSLP (Thymic stromal lymphopoietin) 등의 매개체가 히스타민-비의존 경로와 관련있다는 보고가 있다. 이러한 가려움증 매개체, 수용체, 신경펩티드는 가려움증 치료의 대상이 된다. 가려움증과 통증은 대표적인 유해자극으로서 과거에는 두 감각이 하나의 유해자극수용체를 통해 전달된다는 주장이 있었지만 최근 밝혀진 바에 따르면 가려움증과 통증은 독립적인 신경전달체계를 가지고 있으며 두 신경체계는 서로 억제작용을 한다. 가려움증 뉴런의 선택적 소집단이 존재한다는 주장을 뒷받침하는 연구들이 이 주장에 무게를 싣고 있다. 또한 가려움증과 통증의 상호 길항작용에 대해서도 다양한 기전으로 설명되고 있다. 최근에도 새롭게 연구되는 매개체와 수용체들이 많은 연구들을 통해 밝혀지고 있다. 특히 최근에는 히스타민 4 수용체에 대한 연구가 활발히 진행되고 있는데, 이는 T 세포 같은 면역세포 자체에 발현되어 있어 이 H4 수용체를 차단하는 치료제는 말초의 매개체를 차단하는 기존의 히스타민 수용체 차단제와는 달리 가려움증 만성화에 중요한 염증 반응 자체를 억제할 수 있다는 점에서 그 유용성이 크다고 할 수 있다. 가려움증의 기본적인 발생 기전에 대한 이해와 새로운 가려움증 매개체에 대한 연구는 효과적인 치료법의 개발로 이어질 것이며 이것이 가려움증 연구가 나아갈 바로 생각한다.
It was common that the classification of itching was classified into four categories according to the neurophysiological mechanisms of pruritoceptive itching, neuropathic itching, neurogenic itching and psychogenic itching. Recently it was classified by clinical criteria. The neurotransmission pathw...
It was common that the classification of itching was classified into four categories according to the neurophysiological mechanisms of pruritoceptive itching, neuropathic itching, neurogenic itching and psychogenic itching. Recently it was classified by clinical criteria. The neurotransmission pathway of itch is divided into histamine-dependent pathway and histamine-independent pathway. Different receptors and neuropeptides act on each itch mediator. Itch mediators such as histamine, BAM8-22, and chloroquine are transmitted through the histamine-dependent pathway. Cowhage spicule, protease, and TSLP (Thymic stromal lymphopoietin) have been reported to be related to the histamine-independent pathway. These itch mediators, receptors, and neuropeptides are the targets of treatment for itching. Although itching and pain are typical noxious stimuli, and in the past, it was argued that two senses were transmitted through one noxious stimulus receptor. It has recently been shown that itching and pain have an independent neurotransmitter system and both neuronal systems inhibit each other. In addition, the mutual antagonism between itching and pain is explained by various mechanisms. Recently, many new mediators and receptors are being studied. The studies on histamine 4 receptor (H4 receptor) have been actively conducted. And the H4 receptors are expressed in immune cells such as T cells. The therapeutic agent for blocking the H4 receptor can inhibit the inflammatory reaction itself, which is important for the itching and chronicization. Understanding the underlying mechanisms of itching and studying new itch mediators will lead to the development of effective therapies, and this is what I think the itching study will go on.
It was common that the classification of itching was classified into four categories according to the neurophysiological mechanisms of pruritoceptive itching, neuropathic itching, neurogenic itching and psychogenic itching. Recently it was classified by clinical criteria. The neurotransmission pathway of itch is divided into histamine-dependent pathway and histamine-independent pathway. Different receptors and neuropeptides act on each itch mediator. Itch mediators such as histamine, BAM8-22, and chloroquine are transmitted through the histamine-dependent pathway. Cowhage spicule, protease, and TSLP (Thymic stromal lymphopoietin) have been reported to be related to the histamine-independent pathway. These itch mediators, receptors, and neuropeptides are the targets of treatment for itching. Although itching and pain are typical noxious stimuli, and in the past, it was argued that two senses were transmitted through one noxious stimulus receptor. It has recently been shown that itching and pain have an independent neurotransmitter system and both neuronal systems inhibit each other. In addition, the mutual antagonism between itching and pain is explained by various mechanisms. Recently, many new mediators and receptors are being studied. The studies on histamine 4 receptor (H4 receptor) have been actively conducted. And the H4 receptors are expressed in immune cells such as T cells. The therapeutic agent for blocking the H4 receptor can inhibit the inflammatory reaction itself, which is important for the itching and chronicization. Understanding the underlying mechanisms of itching and studying new itch mediators will lead to the development of effective therapies, and this is what I think the itching study will go on.
* AI 자동 식별 결과로 적합하지 않은 문장이 있을 수 있으니, 이용에 유의하시기 바랍니다.
문제 정의
본 종설 논문에 수록된 자료들은 전문 학술 DB 검색 시스템을 이용하여 영어 논문 데이터베이스를 검색하기 위해 Pubmed, google scholar를 통하여 ‘itch’, ‘pruritus’, ‘neurophysiology’, ‘nerve fiber’, ‘pruritogen’를 키워드로 하여 검색하였고, 이중에서 1990년 이후 등재된 것을 중심으로 검토하여 자료를 분석하였다. 국내 문헌은 국내학회지(KISS)와 한국과학기술정보연구원(KISTI)에서 제공하는 문헌에서 같은 방식으로 검토하였다.
최근 신경생리학적 연구의 발전으로 가려움증의 신경전달 경로에 대한 새로운 연구가 활발하게 진행하고 있으며 이를 기반으로 기존에 알려지지 않았던 새로운 가려움증 매개체의 발견과 이들을 대상으로 한 새로운 치료 약제 개발이 이루어지고 있다. 본 종설에서는 그간 국내외에서 발표된 연구 문헌을 수집하여 (1) 가려움증의 분류, (2) 가려움증의 신경생리학적 신경전달 경로 (3) 가려움증 경로와 통증 경로의 공통점과 차이점 (4) 신경펩티드와 수용체 활용을 통한 치료적 접근에 대해 기술하고자 한다.
최근 가려움증의 신경전달경로에 대한 연구가 활발한 연구가 진행되고 있고, 기존에 알려지지 않았던 새로운 가려움증 매개체의 발견으로 새로운 치료 약제 개발에 근거가 되고 있다. 본 종설에서는 먼저 가려움증의 분류에 대해 살펴보았다. 기존에 통용되었던 수용체성가려움증, 신경병증 가려움증, 신경성 가려움증, 심인성 가려움등의 카테고리에 더불어 최근 가려움증에 대한 다양한 연구 결과에 따라 새로운 분류기준의 변화가 시도되고 있다.
제안 방법
본 종설 논문에 수록된 자료들은 전문 학술 DB 검색 시스템을 이용하여 영어 논문 데이터베이스를 검색하기 위해 Pubmed, google scholar를 통하여 ‘itch’, ‘pruritus’, ‘neurophysiology’, ‘nerve fiber’, ‘pruritogen’를 키워드로 하여 검색하였고, 이중에서 1990년 이후 등재된 것을 중심으로 검토하여 자료를 분석하였다.
성능/효과
최근 functional PET-CT를 통해 이러한 가려움증의 상척수성 과정(supraspinal processing)이 연구된 바 있다[10]. 또한 생쥐의 척수 후각에서 GRPR (GRP receptor)을 발현시키는 신경세포를 선택적으로 절제한 후에 히스타민, 세로토닌,PAR-2 작용제 같은 다양한 가려움증 매개체를 가하여 가려움증을 유발했을 때 긁는 행동이 줄어드는 것으로 가려움증의 전달에 제한이 있다는 결과를 알 수 있었다. 특히 이 연구에서 통증에 대한 반응은 변화가 없었고 이 사실은 아래에서 언급할 가려움증과 통증의 차이에 대한 근거가 되었다[53, 54].
후속연구
가려움증은 가장 흔한 증상이고 동시에 통증을 비롯한 여러 다른 증상들에 연관된 인자들이 존재한다는 점에서 임상적인 것뿐 아니라 기초연구자료로 활용할 가치가 있다. 가려움증의 기본적인 발생 기전에 대한 이해는 효과적인 치료법의 개발로 이어질 것이며 기존에 알려지지 않았던 새로운 가려움증 매개체의 발견과 그에 대한 연구는 현재까지 잘 치료되지 않던 만성 가려움증이나 다른 기전에 의한 가려움증의 치료에 획기적인 돌파구를 마련할 것으로 생각한다. 특히 통증 등 다른 증상과 구별되는 가려움증의 신경전달경로의 특징을 잘 파악하고 그에 특이적인 치료법을 개발하는 것이 가려움증 연구가 나아갈 바로 생각한다.
가려움증의 기본적인 발생 기전에 대한 이해는 효과적인 치료법의 개발로 이어질 것이며 기존에 알려지지 않았던 새로운 가려움증 매개체의 발견과 그에 대한 연구는 현재까지 잘 치료되지 않던 만성 가려움증이나 다른 기전에 의한 가려움증의 치료에 획기적인 돌파구를 마련할 것으로 생각한다. 특히 통증 등 다른 증상과 구별되는 가려움증의 신경전달경로의 특징을 잘 파악하고 그에 특이적인 치료법을 개발하는 것이 가려움증 연구가 나아갈 바로 생각한다.
참고문헌 (62)
Akiyama, T., Tominaga, M., Takamori, K., Carstens, M. I. and Carstens, E. 2014. Roles of glutamate, substance P and gastrin-releasing peptide as spinal neurotransmitters of histaminergic and nonhistaminergic itch. Pain 155, 80-92.
Alvarez, F. J., Cervantes, C., Blasco, I., Villalba, R., Martinez- Murillo, R., Polak, J. M. and Rodrigo, J. 1988. Presence of calcitonin gene-related peptide (CGRP) and substance P (SP) immunoreactivity in intraepidermal free nerve endings of cat skin. Brain Res. 442, 391-395.
Andrew, D. and Craig, A. D. 2001. Spinothalamic lamina I neurons selectively sensitive to histamine: a central neural pathway for itch. Nat. Neurosci. 4, 72-77.
Bergasa, N. V., Alling, D. W., Talbot, T. L., Swain, M. G., Yurdaydin, C., Turner, M. L., Schmitt, J. M., Walker, E. C. and Jones, E. A. 1995. Effects of naloxone infusions in patients with the pruritus of cholestasis. A double-blind, randomized, controlled trial. Ann. Intern. Med. 123, 161-167.
Brain, S. D., Tippins, J. R., Morris, H. R., MacIntyre, I. and Williams, T. J. 1986. Potent vasodilator activity of calcitonin gene-related peptide in human skin. J. Invest. Dermatol. 87, 533-536.
Cowden, J., Zhang, M., Dunford, P. J. and Thurmond, R. L. 2010. The histamine H4 receptor mediates inflammation and pruritus in Th2-dependent dermal inflammation. J. Invest. Dermatol. 130, 1023-1033.
Darsow, U., Drzezga, A., Frisch, M., Munz, F., Weilke, F., Bartenstein, P., Schwaiger, M. and Ring, J. 2000. Processing of histamine-induced itch in the human cerebral cortex: a correlation analysis with dermal reactions. J. Invest. Dermatol. 115, 1029-1033.
Davidson, S., Zhang, X., Khasabov, S. G., Moser, H. R., Honda, C. N., Simone, D. A. and Giesler, G. J. Jr. 2012. Pruriceptive spinothalamic tract neurons: physiological properties and projection targets in the primate. J. Neurophysiol. 108, 1711-1723.
Davidson, S., Zhang, X., Khasabov, S. G., Simone, D. A. and Giesler, G. J. Jr. 2009. Relief of itch by scratching: state-dependent inhibition of primate spinothalamic tract neurons. Nat. Neurosci. 12, 544-546.
Davidson, S., Zhang, X., Yoon, C. H., Khasabov, S. G., Simone, D. A. and Giesler, G. J. Jr. 2007. The itch-producing agents histamine and cowhage activate separate populations of primate spinothalamic tract neurons. J. Neurosci. 27, 10007-10014.
Gutzmer, R., Mommert, S., Gschwandtner, M., Zwingmann, K., Stark, H. and Werfel, T. 2009. The histamine H4 receptor is functionally expressed on T(H)2 cells. J. Allergy Clin. Immunol. 123, 619-625.
Johanek, L. M., Meyer, R. A., Friedman, R. M., Greenquist, K. W., Shim, B., Borzan, J., Hartke, T., LaMotte, R. H. and Ringkamp, M. 2008. A role for polymodal C-fiber afferents in nonhistaminergic itch. J. Neurosci. 28, 7659-7669.
Kato, T., Takai, T., Fujimura, T., Matsuoka, H., Ogawa, T., Murayama, K., Ishii, A., Ikeda, S., Okumura, K. and Ogawa, H. 2009. Mite serine protease activates protease-activated receptor-2 and induces cytokine release in human keratinocytes. Allergy 64, 1366-1374.
Kumagai, H., Ebata, T., Takamori, K., Muramatsu, T., Nakamoto, H. and Suzuki, H. 2010. Effect of a novel kappa-receptor agonist, nalfurafine hydrochloride, on severe itch in 337 haemodialysis patients: a Phase III, randomized, double-blind, placebo-controlled study. Nephrol. Dial. Transplant. 25, 1251-1257.
Lee, H., Naughton, N. N., Woods, J. H. and Ko, M. C. 2007. Effects of butorphanol on morphine-induced itch and analgesia in primates. Anesthesiology 107, 478-485.
Liu, B., Escalera, J., Balakrishna, S., Fan, L., Caceres, A. I., Robinson, E., Sui, A., McKay, M. C., McAlexander, M. A., Herrick, C. A. and Jordt, S. E. 2013. TRPA1 controls inflammation and pruritogen responses in allergic contact dermatitis. FASEB. J. 27, 3549-3535
Liu, Q., Tang, Z., Surdenikova, L., Kim, S., Patel, K. N., Kim, A., Ru, F., Guan, Y., Weng, H. J., Geng, Y., Undem, B. J., Kollarik, M., Chen, Z. F., Anderson, D. J. and Dong, X. 2009. Sensory neuron-specific GPCR Mrgprs are itch receptors mediating chloroquine-induced pruritus. Cell 139, 1353-1365.
Chuquilin, M., Alghalith, Y. and Fernandez, K. H. 2016. Neurocutaneous disease, cutaneous neuroanatomy and mechanisms of itch and pain. J. Am. Acad. Dermatol. 74, 197-212.
Mochizuki, H., Tashiro, M., Kano, M., Sakurada, Y., Itoh, M. and Yanai, K. 2003. Imaging of central itch modulation in the human brain using positron emission tomography. Pain 105, 339-346.
Namer, B., Carr, R., Johanek, L. M., Schmelz, M., Handwerker, H. O., Ringkamp, M. 2008. Separate peripheral pathways for pruritus in man. J. Neurophysiol. 100, 2062-2069.
Natalie, M. M., Glass, J. S. and Carroll, B. T. 2015. Acute pain management in dermatology, mechanisms and pathways. J. Am. Acad. Dermatol. 73, 533-540.
Page, K., Strunk, V. S. and Hershenson, M. B. 2003. Cockroach proteases increase IL-8 expression in human bronchial epithelial cells via activation of protease-activated receptor (PAR)-2 and extracellular-signal-regulated kinase. J. Allergy Clin. Immunol. 112, 1112-1118.
Papoiu, A. D., Coghill, R. C., Kraft, R. A., Wang, H. and Yosipovitch, G. 2012. A tale of two itches. Common features and notable differences in brain activation evoked by cowhage and histamine induced itch. Neuroimage 59, 3611-3623.
Peer, G., Kivity, S., Agami, O., Fireman, E., Silverberg, D., Blum, M. and laina, A. 1996. Randomised crossover trial of naltrexone in uraemic pruritus. Lancet 348, 1552-1554.
R, Morrison, A. R. and Pentland, A. P. 1996. Histamine in human epidermal cells is induced by ultraviolet light injury. J. Invest. Dermatol. 106, 785-789.
Reddy, V. B., Iuga, A. O., Shimada, S. G., LaMotte, R. H. and Lerner, E. A. 2008. Cowhage-evoked itch is mediated by a novel cysteine protease: a ligand of protease-activated receptors. J. Neurosci. 28, 4331-4335.
Reddy, V. B., Shimada, S. G., Sikand, P., Lamotte, R. H. and Lerner, E. A. 2010. Cathepsin S elicits itch and signals via protease-activated receptors. J. Invest. Dermatol. 130, 1468-1470.
Roberson, D. P., Gudes, S., Sprague, J. M., Patoski, H. A., Robson, V. K., Blasl, F., Duan, B., Oh, S. B., Bean, B. P., Ma, Q., Binshtok, A. M. and Woolf, C. J. 2013. Activity-dependent silencing reveals functionally distinct itch-generating sensory neurons. Nat. Neurosci. 16, 910-918.
Ross, S. E. 2011. Pain and itch: insights into the neural circuits of aversive somatosensation in health and disease. Curr. Opin. Neurobiol. 21, 880-887.
Saiah, M., Borgeat, A., Wilder-Smith, O. H., Rifat, K. and Suter, P. M. 1994. Epidural-morphine-induced pruritus: propofol versus naloxone. Anesth. Analg. 78, 1110-1113.
Schmelz, M., Hilliges, M., Schmidt, R., Orstavik, K., Vahlquist, C., Weidner, C., Handwerker, H. O. and Torebjork, H. E. 2003. Active ''itch fibers'' in chronic pruritus. Neurology 61, 564-566.
Schmelz, M., Schmidt, R., Bickel, A., Handwerker, H. O. and Torebjork, H. E. 1997. Specific C-receptors for itch in human skin. J. Neurosci. 17, 8003-8008.
Shim, W. S., Tak, M. H., Lee, M. H., Kim, M., Kim, M., Koo, J. Y., Lee, C. H., Kim, M. and Oh, U. 2007. TRPV1 mediates histamine-induced itching via the activation of phospholipase A2 and 12-lipoxygenase. J. Neurosci. 27, 2331- 2337.
Stander, S., Raap, U., Weisshaar, E., Schmelz, M., Mettang, T., Handwerker, H. and Luger, T. A. 2011. Pathogenesis of pruritus. J. Dtsch. Dermatol. Ges. 9, 456-463.
Staender, S. and Schmelz, M. 2006. Chronic itch and pain? similarities and differences. Eur. J. Pain 10, 473-478.
Stander, S., Siepmann, D., Herrgott, I., Sunderkotter, C. and Luger, T. A. 2015. Targeting the neurokinin receptor 1 with aprepitant: a novel antipruritic strategy. PLoS One 5, e10968.
Stefansson, K., Brattsand, M., Roosterman, D., Kempkes, C., Bocheva, G., Steinhoff, M. and Egelrud, T. 2008. Activation of proteinase-activated receptor-2 by human kallikrein-related peptidases. J. Invest. Dermatol. 128, 18-25.
Steinhoff, M., Corvera, C. U., Thoma, M. S., Kong, W., McAlpine, B. E., Caughey, G. H., Ansel, J. C. and Bunnett, N. W. 1999. Proteinase-activated receptor-2 in human skin: tissue distribution and activation of keratinocytes by mast cell tryptase. Exp. Dermatol. 8, 282-294.
Sukhtankar, D. D. and Ko, M. C. 2013. Physiological function of gastrin-releasing peptide and neuromedin B receptors in regulating itch scratching behavior in the spinal cord of mice. PLoS One 8, e67422
Tippins, J. R. 1986. CGRP: a novel neuropeptide from the calcitonin gene is the most potent vasodilator known. J. Hypertens. Suppl. 4, S102-S105.
Togashi, Y., Umeuchi, H., Okano, K., Ando, N., Yoshizawa, Y., Honda, T., Kawamura, K., Endoh, T., Utsumi, J., Kamei, J., Tanaka, T. and Nagase, H. 2002. Antipruritic activity of the kappa-opioid receptor agonist, TRK-820. Eur. J. Pharmacol. 435, 259-264.
Wilson, S. R., Nelson, A. M., Batia, L., Morita, T., Estandian, D., Owens, D. M., Lumpkin, E. A. and Bautista, D. M. 2013. The ion channel TRPA1 is required for chronic itch. J. Neurosci. 33, 9283-9294.
Wilson, S. R., The, L., Batia, L. M., Beattie, K., Katibah, G. E., McClain, S. P., Pellegrino, M., Estandian, D. M. and Bautista, D. M. 2013. The epithelial cell-derived atopic dermatitis cytokine TSLP activates neurons to induce itch. Cell 155, 285-295.
Won, C. H. and Hong, S. P. 2010. Pathophysiology and therapy of pruritus in allergic and atopic diseases. Kor. J. Asthma Allergy Clin. Immunol. 30, 184-192.
Yosipovitch, G., Carstens, E. and McGlone, F. 2007. Chronic itch and chronic pain: analogous mechanisms. Pain 131, 4-7.
※ AI-Helper는 부적절한 답변을 할 수 있습니다.