[논문]문주란의 모발 성장기 유도 기전

강정일; 최주환; 이종건; 유은숙; 김영호; 강희경

문주란의 모발 성장기 유도 기전
The Mechanism of Crinum asiaticum var. japonicum on the Activation of Anagen 원문보기

생약학회지, v.48 no.2, 2017년, pp.148 - 154

강정일 (제주대학교 의학전문대학원 의학과) , 최주환 (제주대학교 의학전문대학원 의학과) , 이종건 (제주대학교 의학전문대학원 의학과) , 유은숙 (제주대학교 의학전문대학원 의학과) , 김영호 (충남대학교 약학대학) , 강희경 (제주대학교 의학전문대학원 의학과)

Abstract ▼ AI-Helper

Crinum asiaticum var. japonicum and its active component, norgalanthamine have been reported to have hair growth-promoting effect via the proliferation of dermal papilla cells. In this study, we investigated the other mechanisms of C. asiaticum extract var. japonicum and norgalanthamine on the hair growth. The C. asiaticum var. japonicum extract inhibited $5{\alpha}$-reductase activity by 16%, which converts testosterone to dihydrotestosterone (DHT), a main cause of androgenetic alopecia, whereas the C. asiaticum var. japonicum extract didn't function as an opener of the $K_{ATP}$ channel. On the other hand, we examined whether norgalanthamine can inhibit transforming growth factor-${\beta}$ (TGF-${\beta}$) signal pathway, which is essential in the regression induction of hair growth. Norgalanthamine inhibited the phosphorylation of Smad2/3 on TGF-${\beta}1$-induced canonical pathway in human keratinocyte HaCaT cells. These results suggested that the C. asiaticum var. japonicum extract and norgalanthamine had the potential to influence hair growth through the inhibition of $5{\alpha}$-reductase activity and TGF-${\beta}1$-induced canonical pathway.

주제어

AI 본문요약
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문제 정의

1)이 문주란의 육모 활성물질임을 규명하였다.²⁵⁾ 그러나, 문주란 및 norgalanthamine의 작용 기전이 모유두세포 증식 작용 이외에는 알려진 것이 없으므로, 본 연구에서는 모유두세포 증식 작용 이외의 모발의 성장과 관련된 다른 기전을 조사하였다. 우선, finasteride와 같은 5α-reductase 억제 활성이 있는지, minoxidil과 같은 K_ATP채널 개방효과가 있는지 조사하였다.
모유두 세포 증식 효능을 갖는 문주란 추출물 및 육모효능 성분인 norgalathamine이 탈모방지 효능에서 중요한 5α-reductase 억제 활성을 나타내며, 모낭의 퇴행기로의 이행에 관여하는 TGF-β 신호전달 경로를 조절할 수 있다는 본 연구 결과는 문주란 추출물 및 육모효능 성분인 norgalanthamine이 탈모치료 및 탈모예방에 이용될 수 있다는 근거를 제시하는 것이다.
본 연구자들은 이전 연구에서 문주란 추출물의 ex vivo 및 in vivo 육모 효능을 확인하였으며, 그 작용기전 중의 하나가 모유두 세포의 증식 작용임을 규명하였다. 본 연구에서는 문주란의 육모효능의 다른 작용기전을 조사하였다.
우선, finasteride와 같은 5α-reductase 억제 활성이 있는지, minoxidil과 같은 KATP채널 개방효과가 있는지 조사하였다.
우선, 문주란 추출물이 5α-reductase 활성을 억제하는지 조사하였다.
특히, 모발주기 중 퇴행기를 유도하는 TGF-β1신호전달 경로가 norgalanthamine에 의하여 조절되는지 조사하여 문주란 추출물 및 norgalanthamine을 탈모치료 및 탈모예방에 이용할 수 있는 근거를 제시하고자 하였다.

제안 방법

25) 문주란의 육모 효능 물질인 norgalanthamine이 모발주기 중 성장기에서 퇴행기로의 이행에 관여하는 TGF-β 신호전달 경로를 조절하여 모낭의 성장기를 유지하거나 퇴행기로의 진행을 차단하는 효과를 나타내는지 알아보기 위하여, immortalized human keratinocyte인 HaCaT에서 관련 단백질들의 발현변화를 조사하였다.
28)NIH3T3 fibroblasts(1.0×104 cells/mL)를 10% 또는 2% BCS를 포함한 DMEM 배지에 혼탁하여 96 well plate에 넣고 24시간 배양 후 문주란 추출물(0.1, 0.5, 1, 5, 10, 50 및 100 µg/mL)을 처리하였다.
¹²⁾ K_ATP 채널의 opener로 작용하는 물질은 NIH3T3 fibroblast cells에서 mitogenic 효능을 나타내어 fibroblast의 성장증식이 촉진됨이 알려져 있으며, 이와 같은 효능은 K_ATP 채널 차단제인 tolbutamide 및 glibenclamide 등에 의하여 차단된다.³⁵⁾ 문주란 추출물이 minoxidil처럼 K_ATP 채널 개방효과를 나타내는지 NIH3T3 fibroblast 증식 효능을 조사하였다. 그 결과, 양성 대조 물질로 사용한 minoxidil에 의하여 NIH3T3 fibroblast cells의 증식이 유의하게(P<0.
5α-Reductase Assay − 5α-reductase 활성은 rat prostate 5α-reductase를 이용하여 첨가한 [3H]testosterone(T)이 [3H]dihydrotestosterone(DHT)로 전환되는 양으로 평가하였다.
5α-Reductase 활성에 의한 테스토스테론의 전환율을 DHT/(T+DHT)의 비로 계산하였다.
HaCaT세포를 100 units/mL penicillin-100 µg/mL streptomycin(Gibco Inc, NY, USA)과 10% heat-inactivated fetal bovine serum(FBS; Gibco Inc, NY, USA)이 함유된 DMEM(Hyclone Inc, UT, USA) 배지를 사용하여 37°C, 5% CO2 항온기에서 배양하였으며, 3 일에 한 번씩 계대배양 하였다.
Membrane은 여러 단백질의 발현을 조사하기 위해 phospho(S780)-pRB(1:1000), phospho(T160)-CDK2(1:1000), p21(1:1000), smad2/3(1:1000), phospho(S465/467)-smad2(1:1000), phospho(S423/425)-smad3(1:1000) 및 β-actin(1:5000)에 대한 primary antibody로 4oC에서 overnight 결합시켰다.
TGF-β1(1, 2, 5, 10 및 20 ng/mL)을 24시간 처리하거나 TGF-β1(2 ng/mL)을 여러 시간(0, 0.5, 1, 3 및 6시간) 동안 처리하여 배양하였다.
T와 DHT 부위를 가위로 오려내서 각각의 scintilation vial에 넣고 cocktail 10 mL을 넣어 β-counter로 측정하였다.
1 mL의 ethyl acetate로 추출하고 완전히 건조한 다음, 50 µL의 ethyl acetate를 넣고, TLC plate에 spotting하고 전개용매(50% cyclohexane, 50% ethyl acetate)하에서 전개하였다. UV spectrometer로 254nm에서 T을 확인하고 10% 황산을 뿌려서 DHT를 확인하였다. T와 DHT 부위를 가위로 오려내서 각각의 scintilation vial에 넣고 cocktail 10 mL을 넣어 β-counter로 측정하였다.
Western Blot Analysis − HaCaT 각질세포(1.5×105 cells/mL)를 10% FBS를 포함하는 DMEM 배지로 24시간 동안 배양 후, 세포를 FBS-free DMEM 배지에서 24시간 배양하였다.
상층액은 제거하고 dimethyl sulfoxide 200 µL을 가하여 침전물을 용해시킨 후 Vermamax microplate reader(Molecular Devices, Sunnyvale, CA, USA)를 사용하여 540 nm에서 흡광도를 측정하였다. 각 시료군에 대한 평균 흡광도 값을 구하였으며, 대조군의 흡광도 값과 비교하여 증식 정도를 조사하였다.
문주란은 증류수로 세척 후 그늘에서 통풍 건조하였다. 건조된 문주란을 분쇄한 후 문주란 분말(100 g)을 1 liter의 80% methanol을 가하여 상온에서 3일 교반하였다. 진공여과로 얻어진 여액을 감압 농축하여 20g의 80% methanol 추출물을 얻었다.
양성 대조군으로 minoxidil(Sigma, MO, USA)을 75 µM의 농도로 처리하였다.

대상 데이터

26) 제주 자생식물인 문주란(Crinum asiaticum var. japonicum)은 북제주군 구좌읍 하도리 일대에서 채취하였다. 채취한 문주란은 충남대학교 약학대학 김영호교수가 동정하였고, 표본은 충남대학교 약학대학 생약학교실에 보관되어 있다.
Mouse embryonic NIH3T3 fibroblasts는 ATCC(Rockville, MD, USA)에서 구매하였으며, 세포는 100 units/mL penicillin-100µg/mL streptomycin(Gibco Inc, NY, USA)과 10% heatinactivated bovine calf serum(BCS; Gibco Inc, NY, USA)이 함유된 DMEM(ATCC, MD, USA) 배지를 사용하여 37oC, 5% CO2 항온기에서 배양하였으며, 3일에 한 번씩 계대 배양 하였다.
진공여과로 얻어진 여액을 감압 농축하여 20g의 80% methanol 추출물을 얻었다. Norgalathamine은 Toronto Research Chemicals(Toronto, Canada)에서 구입하여 사용하였다. 문주란 추출물 및 norgalanthamine은 각각 50% ethanol 및 methanol로 녹여 실험에 사용하였으며, 각 용매의 최종 농도는 0.
Norgalathamine은 Toronto Research Chemicals(Toronto, Canada)에서 구입하여 사용하였다. 문주란 추출물 및 norgalanthamine은 각각 50% ethanol 및 methanol로 녹여 실험에 사용하였으며, 각 용매의 최종 농도는 0.2%를 초과하지 않도록 하였다.
세포 배양 − 불멸화된 인간 각질세포인 HaCaT 세포는 ㈜아모레퍼시픽 피부과학 연구소에서 제공받았다.
시료 준비 − 실험재료인 문주란 추출물을 다음과 같이 제조하여 사용하였다.

데이터처리

통계분석 − 모든 측정결과는 평균±표준편차로 나타내었으며, 통계학적 유의성 검정은 unpaired student’s t-test로 검정하였으며, p-value가 0.05이하일 경우 유의성을 인정하였다.
05이하일 경우 유의성을 인정하였다. 통계처리는 Sigma Stat software(Jandel Scientific Software, USA)를 사용하였다.

이론/모형

Proliferation Assay of NIH3T3 Fibroblasts − NIH3T3 fibroblasts의 증식은 3-[4,5-dimethylthiazol-2-yl]-2,5-diphenyltetrazolium bromide(MTT) assay를 이용하여 측정하였다.
Cell lysate는 15,000 rpm에서 15분 동안 원심분리하여 상층액을 얻었고 실험에 사용전까지 -20^oC에 보관하였다. 단백질 농도는 bovine serum albumin를 표준물질로 사용하여 Bradford method에 의하여 정량하였다.²⁹⁾ 20-30 µg의 lysate를 8-12% Sodium dodecyl sulfate polyacrylamide gel electrophoresis(SDS-PAGE)로 변성 분리한 다음 polyvinylidene fluoride membranes(Bio-Rad, Hercules, CA, USA)으로 200 mA에서 2시간 동안 transfer하였다.

성능/효과

12) K_ATP 채널의 opener로 작용하는 물질은 NIH3T3 fibroblast cells에서 mitogenic 효능을 나타내어 fibroblast의 성장증식이 촉진됨이 알려져 있으며, 이와 같은 효능은 K_ATP 채널 차단제인 tolbutamide 및 glibenclamide 등에 의하여 차단된다.³⁵⁾ 문주란 추출물이 minoxidil처럼 K_ATP 채널 개방효과를 나타내는지 NIH3T3 fibroblast 증식 효능을 조사하였다.
18) Immortalized human keratinocyte인 HaCaT에 TGF-β1를 농도별로 24시간 처리하였을 때, 세포주기 조절인자들 중 세포주기의 G1기에서 S기로의 이동에 필요한 RB의 인산화 및 CDK2의 인산화는36) 감소하였고 세포주기의 진행을 저해하는 p21의 발현은 증가하였다(Fig. 4A).
8) Minoxidil은 모낭내 중배엽유래 세포인 모유두 세포의 apoptosis를 억제하여 모유두세포의 증식을 촉진하며,10) ATP-sensitive potassium channel(KATP 채널) 개방효과11,12) 및 Wnt/β-catenin 경로의 활성화 등이13) 육모효과를 유도하는 것으로 여겨지고 있다.
Norgalanthamine이 모발주기 중 성장기에서 퇴행기로의 이행에 관여하는 TGF-β 신호전달 경로를 조절하는지 알아보기 위하여 immortalized human keratinocyte인 HaCaT에 norgalanthamine를 24시간 동안 처리하였을 때, TGF-β1에 의해 유도되는 RB의 인산화 감소, CDK2의 인산화 감소 및 p21의 발현 증가에는 영향을 미치지 않았다(Fig. 5A).
그 결과, 양성 대조 물질로 사용한 minoxidil에 의하여 NIH3T3 fibroblast cells의 증식이 유의하게(P<0.001) 증가하였다(Fig. 3).
또한, TGF-β1를 0, 0.5, 1, 3 및 6시간 동안 처리하였을 때, Smad2 및 3의 인산화는 증가함을 확인할 수 있었다(Fig. 4B).
문주란 추출물을 처리하였을 때, 1 µg/mL의 농도에서 문주란 추출물에 의하여 5α-reductase 활성이 16.2% 정도 억제됨이 관찰되었으며, 양성 대조물질로 사용한 finasteride에 의하여 5α-reductase 활성이 93.1% 정도 유의하게 억제됨이 관찰되었다(Fig. 2).
본 연구자들은 이전 연구에서 문주란 추출물의 ex vivo 및 in vivo 육모 효능을 확인하였으며, 그 작용기전 중의 하나가 모유두 세포의 증식 작용임을 규명하였다. 본 연구에서는 문주란의 육모효능의 다른 작용기전을 조사하였다.

질의응답

핵심어	질문	논문에서 추출한 답변
	탈모의 특징은 무엇인가?	탈모는 남성과 여성 모두에서 발생하며, 신체 또는 머리부위의 모발이 가늘어지며 감소하는 증상으로, 모낭의 축소화 및 성장기 모낭의 감소 등의 특징을 수반한다.1,2) 지금까지 밝혀진 탈모요인으로는 모발 주기 조절과 관련된 모유두 세포의 증식억제 또는 기능저하,3) 남성호르몬의 작용에 의한 모발주기의 비정상화,4) 두피로의 혈류량 저하로 인한 모발주기의 비정상적 변화,4) 항암제,5,6) 정신적 스트레스, 물리적 자극, 및 환경오염 등이 다양하게 거론되고 있으나,6,7)탈모의 정확한 기전에 대해서는 정확히 알려져 있지 않다.
	문주란은 어떤 식물인가?	문주란속 식물은 수선화과에 속하며 열대와 아열대 지방을 포함하여 약 130 여종이 분포되어 있다. 우리나라에서는 제주도 토끼섬 해변의 모래밭에 군락으로 자생하고 있으며, 생리활성이 높은 alkaloid를 다량으로 함유하고 있어 그 활용도가 높은 자원 식물이다.21,22) 특히 문주란으로부터 분리된 단일물질들(lycorine, crinamine 및 norgalanthamine)은 HIF-1 활성 억제 효능, 항암 효능 및 acetylcholinesterase 억제 효능을 나타냄이 알려져 있다.
	탈모요인에는 무엇이 있는가?	탈모는 남성과 여성 모두에서 발생하며, 신체 또는 머리부위의 모발이 가늘어지며 감소하는 증상으로, 모낭의 축소화 및 성장기 모낭의 감소 등의 특징을 수반한다.1,2) 지금까지 밝혀진 탈모요인으로는 모발 주기 조절과 관련된 모유두 세포의 증식억제 또는 기능저하,3) 남성호르몬의 작용에 의한 모발주기의 비정상화,4) 두피로의 혈류량 저하로 인한 모발주기의 비정상적 변화,4) 항암제,5,6) 정신적 스트레스, 물리적 자극, 및 환경오염 등이 다양하게 거론되고 있으나,6,7)탈모의 정확한 기전에 대해서는 정확히 알려져 있지 않다.1,8)

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표제어: PCR

동의어: Packet Collision Rate

용어 설명 출처 목록 (6)

용어 설명: PCR은 세균 특이성이 있는 primer를 이용하여 적은 수의 세균이 있을지라도 쉽게 검출할 수 있는 유용한 방법이며, 이를 이용하여 구강 내 치면세균막이나 타액에서 직접 세균을 검출할 수 있게 되었다[8].

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