[논문]Cox 비례위험모형을 따르는 중도절단자료 생성

김지현; 김봉성

doi:10.5351/kjas.2018.31.6.761

Cox 비례위험모형을 따르는 중도절단자료 생성
Generating censored data from Cox proportional hazards models 원문보기

응용통계연구 = The Korean journal of applied statistics, v.31 no.6, 2018년, pp.761 - 769

김지현 (숭실대학교 정보통계보험수리학과) , 김봉성 (숭실대학교 정보통계보험수리학과)

초록
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통계학 연구에 모의실험이 중요하게 쓰이며 중도절단자료를 다루는 생존분석에서도 마찬가지다. 생존분석에서 Cox 모형이 널리 쓰이는데, Cox 모형을 따르는 중도절단자료를 생성하는 방법에 대해 살펴보았다. Bender 등 (Statistics in Medicine, 24, 1713-1723, 2005)은 생존시간을 생성하는 모수적 방법을 제시하였으나 생존시간뿐만 아니라 중도절단시간도 생성해야 중도절단자료를 얻게 된다. 중도절단자료를 생성하기 위한 모수적 방법과 함께 비모수적 방법도 제시하였으며 실제 자료에도 적용해 보았다.

Abstract ▼ AI-Helper

Simulations are important for survival analyses that deal with censored data. Cox models are widely used in survival analyses, therefore, we investigate how to generate censored data that can simulate the Cox model. Bender et al. (Statistics in Medicine, 24, 1713-1723, 2005) provided a parametric method for generating survival times, but we need to generate censoring times as well as survival times to simulate the censored data. In addition to the parametric method for generating censored data, a nonparametric method is also proposed and applied to a real data set.

주제어

표/그림 (3)

표 Table 2.1. Execution time taken to generate one survival time (in microseconds)
표 Table 3.1. Cox model for the observed data
표 Table 3.2. The mean and 95% conﬁdence interval of the regression coeﬃcient for CLINIC2, obtained from 400 iterations of simulation

AI 본문요약
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문제 정의

모의자료를 생성한 참 모형으로부터 메타돈 투여량에 따라 생존시간(입원부터 퇴원까지의 시간)의 분포가 달라진다는 것을 알고 있다. 만약 메타돈 투여량을 무시하고 두 병원의 차이를 추정하게 되면 편향된 결과를 얻게 될 것인데 이 편향의 크기가 얼마나 될까를 알고 싶다고 하자. 비모수적 방법으로 모의자료를 생성해서 메타돈 투여량 DOSE를 무시하고 CLINIC과 PRISON 두 공변량만 고려한 잘못된 모형을 적합시키면 CLINIC2 회귀계수의 평균값이 약 −0.
실용적으로 큰 차이가 아닐 수 있지만 통계적으로 유의한 차이임을 400번의 모의실험 결과로 알 수 있다. 만약 메타돈 투여량이 입원기간에 미치는 영향이 더 큰 경우에 이를 무시하면 편향의 크기가 어떻게 달라지는가를 알아보자. 모의실험의 장점은 참 모형을 우리가 원하는 대로 변형시켜볼 수 있다는 점이다.
모수적 방법과 비모수적 방법의 계산 시간을 비교해보고자 한다. Weibull 분포를 가정한 모수적 방법으로 T^∗를 한 개 생성할 때 걸리는 시간은 식 (2.
두 병원은 의료 인력이나 설비, 입원 환자의 증상 정도에 차이가 있을 수 있겠지만, 무엇보다 메타돈 투여량에 뚜렷한 차이가 있음을 관측 자료에서 알 수 있다. 병원 1보다 병원 2가 보다 많은 양의 메타돈을 투여하였는데, 메타돈 투여량을 보정했을 때와 하지 않았을 때 두 병원의 차이를 나타내는 회귀계수가 어떻게 달라지는지를 알아보자.
본 연구에서는 Bender 등 (2005)의 연구에서 미흡한 점들을 보완하여 Cox 모형을 이용한 모의실험을 통해 생존분석에 관한 연구를 행하고자 하는 연구자들에게 실용적 도움을 주고자 하였다. Cox 모형에서 중도절단자료를 생성하는 방법을 비모수적 방법과 모수적 방법으로 나누어 2절에 서술하고, 3절에서 응용 사례를 제시하였다.
실제 사례를 들어 Cox 모형을 따르는 모의자료를 생성하는 비모수적 방법과 모수적 방법을 설명하고자 한다. 생성된 모의자료를 이용해서 무엇을 할 수 있는지에 대해서도 살펴본다.
실제 사례를 들어 Cox 모형을 따르는 모의자료를 생성하는 비모수적 방법과 모수적 방법을 설명하고자 한다. 생성된 모의자료를 이용해서 무엇을 할 수 있는지에 대해서도 살펴본다.
환자가 입원 전에 교도소에 수감된 적이 있는가를 나타내는 이항형 변수(PRISON)와 환자에게 투여된 메타돈의 최댓값을 세 개의 범주로 구분한 변수(DOSE), 그리고 환자가 입원한 병원을 나타내는 변수(CLINIC)를 공변량으로 관측하였다. 우리의 목적은 Cox 모형을 따르는 모의자료 생성을 설명하고자 하는 것인데, 메타돈의 효과보다 두 병원의 차이에 관심을 두고자 한다.두 병원은 의료 인력이나 설비, 입원 환자의 증상 정도에 차이가 있을 수 있겠지만, 무엇보다 메타돈 투여량에 뚜렷한 차이가 있음을 관측 자료에서 알 수 있다.

가설 설정

Cox 모형은 공변량이나 회귀계수가 시간에 의존하지 않는다는 것을 가정한다. 본 연구에서 제안한 방법도 이런 가정 하에서 적용할 수 있으며, 시간에 의존하는 공변량(time-dependent covariates)이나 시간에 의존하는 회귀계수(time-dependent coefficients)의 경우 적용할 수 없다.
2). 가정한 모수적 분포가 참 분포에 가깝다면 비모수적 방법과 모수적 방법에 별 차이가 없을 것이다.
도 생성해야 한다. 생존 분석에서 중도절단시간의 분포는 생존시간의 분포와 독립적이며 공변량과 무관하다고 일반적으로 가정한다. 이 ‘정보 없는 중도절단’ 가정에 따라 중도절단시간 C^∗를 비모수적으로 생성하려면 d_i의 역할을 바꿔주면 된다.
이 때 ‘정보 없는 중도절단’을 가정한다.

제안 방법

본 연구에서는 Bender 등 (2005)의 연구에서 미흡한 점들을 보완하여 Cox 모형을 이용한 모의실험을 통해 생존분석에 관한 연구를 행하고자 하는 연구자들에게 실용적 도움을 주고자 하였다. Cox 모형에서 중도절단자료를 생성하는 방법을 비모수적 방법과 모수적 방법으로 나누어 2절에 서술하고, 3절에서 응용 사례를 제시하였다. 4절에서 중요한 내용을 요약하고 추가적인 사항에 대해 첨언하였다.
DOSE2 회귀계수는 그대로 두고 DOSE3 회귀계수를 −1.5472에서 −2.3208로 1.5배 강화해 준 모형에서 모의자료를 생성하여CLINIC2 계수 변화를 살펴보았다 (Table 3.2).
실제 자료에 근거해서 Cox 모형을 만든 후 그 모형을 따르는 중도절단자료를 생성하는 방법을 제시하였다. 모수적 방법뿐만 아니라 비모수적 방법을 같이 제시하였다. 비모수적 방법을 적용하면 자료 크기가커질수록 계산 속도가 느려진다는 단점이 있는 반면에 실제 자료가 갖는 분포에 더 가까운 모의자료를생성할 수 있다는 장점이 있다.
이 함수를 이용하려면 기저위험함수의 식을 사용자가 직접 정의 하거나 자동 설정된 기저위험함수를 써야 한다. 본 연구에서 제안한 비모수적 방법은 실제자료를 이용 해서 누적기저위험함수를 추정하므로 sim.survdata 함수가 적용하는 방법과 다르다. 모수적 방법의 경우 분포모수의 최대가능도추정량을 실제자료로부터 먼저 추정한 다음 추정된 최대가능도추정량으로 표현한 기저위험함수를 sim.
실제 자료에 근거해서 Cox 모형을 만든 후 그 모형을 따르는 중도절단자료를 생성하는 방법을 제시하였다. 모수적 방법뿐만 아니라 비모수적 방법을 같이 제시하였다.
한 개의 생존시간 T∗를 생성하는 데 걸리는 시간을 두 방법에 대해 각각 측정하여 보았다.
정해진 연구기간이 종료되기까지 퇴원하지 않은 환자의 시간은 중도절단된 자료이다. 환자가 입원 전에 교도소에 수감된 적이 있는가를 나타내는 이항형 변수(PRISON)와 환자에게 투여된 메타돈의 최댓값을 세 개의 범주로 구분한 변수(DOSE), 그리고 환자가 입원한 병원을 나타내는 변수(CLINIC)를 공변량으로 관측하였다. 우리의 목적은 Cox 모형을 따르는 모의자료 생성을 설명하고자 하는 것인데, 메타돈의 효과보다 두 병원의 차이에 관심을 두고자 한다.

대상 데이터

Caplehorn과 Bell (1991)은 메타돈(methadone)이라는 약물이 헤로인 중독 치료에 미치는 효과를 연구하였는데 자료 일부가 공개되어 있다. 238명의 헤로인 중독자를 두 병원으로 나누어 치료 받게 하고 입원부터 퇴원까지의 시간을 관측하였다. 정해진 연구기간이 종료되기까지 퇴원하지 않은 환자의 시간은 중도절단된 자료이다.

이론/모형

, 238}의 참 모형은 알고 있다는 점이다. 관측자료는 모의자료 생 성을 위한 참 모형을 정의하기 위해 이용하였다. 모의자료의 참 모형을 알고 있으므로, 참 모형과 반복생성한 모의자료를 이용하면 메타돈 투여량 보정여부에 따라 두 병원의 차이가 어떻게 달리 추정되는가를 알 수 있다.
모의실험을 위한 모형도 현실에 기반을 둔 모형을 쓰는 것이 좋은데 실제로 관측된 자료로부터 추정한 모형을 모의실험을 위한 모형으로 쓰면 보다 실용적이다. 이 때 모수 추정을 위해 최대가능도(maximum likelihood estimator) 방법을 쓰기로 한다. 공변량 x인 개체의 위험함수를 λ(t|x)라고 하면 Cox 모형 가정 하에서 λ(t|x) = λ₀(t)e^β′x, S(t|x) = [S₀(t)]^exp(β′x)이다.
1)에서 #를 구해야 하는데, 표본 크기가 커질수록, 보다 정확하게는 서로 다른 생존시간 개수가 많아질수록 역함수 값을 찾는 데 시간이 더 걸리게 된다. 정량적으로 비교해보기 위해 R의 microbenchmark 팩키지 (Mersmann, 2018)에 있는 microbenchmark 함수를 이용하였다. 한 개의 생존시간 T^∗를 생성하는 데 걸리는 시간을 두 방법에 대해 각각 측정하여 보았다.

성능/효과

모수적 방법을 적용하면 계수의 크기는 조금씩 달라지지만 DOSE3 계수를 바꿔줬을 때 편향이 확대되는 정성적 성질은 같았다 (Table 3.2). 가정한 모수적 분포가 참 분포에 가깝다면 비모수적 방법과 모수적 방법에 별 차이가 없을 것이다.
비모수적 방법으로 모의자료를 생성해서 메타돈 투여량 DOSE를 무시하고 CLINIC과 PRISON 두 공변량만 고려한 잘못된 모형을 적합시키면 CLINIC2 회귀계수의 평균값이 약 −0.9842가 된다 (평균값을 구하기 위해 모의실험을 400번 반복했다).

후속연구

Cox 모형에서 모의자료를 생성할 수 있다면 생존분석에서 해석적 방법의 한계를 벗어날 수 있어 유용하게 쓸 수 있을 것이다. 예를 들어 관측된 중도절단자료에 대해 인과추론(causal inference)을 하고자 할때, 관심 있는 평균처리효과(average treatment effect)를 추정하기 위해 몇 가지 다른 방법을 적용해볼수 있는데, 다양한 상황에서 여러 방법의 성능을 비교하고 싶을 때 모의자료를 생성할 수 있다면 유용할것이다.
다음으로 Bender 등 (2005)은 생존시간을 생성하는 방법만 제시하였으나 중도절단자료를 생성하려면 중도절단시간도 생성해야 한다. 마지막으로 생존시간의 분포로 모수 분포를 사용하는 모수적 방법만 고려하였으나 비모수적 방법으로 확장하는 구체적 방안에 대한 제시도 필요하다.
본 연구에서 공변량 생성에 대해서는 다루지 않았으나 공변량도 필요하다면 생성할 수 있다. 예를 들어 관측자료보다 더 많은 모의자료를 추출하고자 할 때 새로운 개체가 필요하므로 생존시간뿐만 아니라 공변량 생성도 필요하다.
2)에서 λ₀ 또는 S₀를 결정하는 기저분포모수 θ와 회귀모수 β를 동시에 추정하기 때문이다. 분포모수를 추정할 때 회귀계수도 같이 추정하면 자료에 더 적합한 모수적 비례위험모형을 찾아줄 수 있을 것이다. 하지만 공변량의 수가 많거나 표본크기가 크지 않으면 추정이 어렵거나 불안정해진다.
우측중도절단자료가 포함된 자료(줄여서 중도절단자료라고 부르기로 함)에 대한 대표적 회귀모형인 Cox 비례위험모형(Cox proportional hazards model, 줄여서 Cox 모형으로 부르기로 함)은 생존시간의 분포 형태에 구애받지 않고 회귀계수 추정을 할 수 있다는 장점 때문에 널리 쓰인다 (Cox, 1972). 한편 생존분석에서 어떤 추정량이나 분석방법의 성능을 알고 싶은데 표본 크기가 작거나 추정량의 성질을 해석적으로 유도하기 힘들면 모의실험이 필요하다. 만약 Cox 모형이 연구에 적절하다면 모의실험을 위해 이 모형을 따르는 자료를 생성할 수 있어야 한다.

질의응답

핵심어	질문	논문에서 추출한 답변
	사건이 발생하지 않은 상태로 연구가 종료된 관측개체에 대해서 중도절단된 값을 관측하게 되는 경우의 생존시간이란?	중도절단은 주로 제한된 연구기간 때문에 발생한다. 연구시작 시점부터 관심 사건이 발생할 때까지 걸리는 시간을 생존시간(survival times)이라고 할 때, 사건이 발생하지 않은 상태로 연구가 종료된 관측개체에 대해서는 생존시간 대신 중도절단된 값을 관측하게 된다. 이렇게 중도절단된 자료를 우측중도절단자료(right censored data)라고 한다 (좌측중도절단이나 구간중도절단(interval censored)도 있으나 이 논문에서 우측중도절단만을 다루기로 한다).
	Cox 모형으로부터 자료를 생성하는 데에 발생하는 어려움은?	일반적인 회귀모형은 생성하고자 하는 반응변수 y에 관한 직접적인 모형이므로 모형의 식이 주어지고 오차항의 분포만 결정되면 y를 바로 생성할 수 있다. 하지만 Cox 모형은 y가 아니라 위험함수(hazard function)에 관한 모형이므로 모형의 식이 주어지더라도 y를 바로 생성할 수 없다. 그리고 Cox 모형으로부터 중도절단자료를 생성하기 위해서는 생존시간뿐만 아니라 중도절단시간(censoring times)도 생성해야 한다. 또한 각 관측개체의 특성이 다르므로 하나의 모집단에서 얻어진 표본이 아니라는 점도 일반적인 난수 생성과 다른 점이다.
	생존분석의 주요 특징은?	생존분석(survival analysis)의 주요 특징은 완전한 자료가 아닌 중도절단자료(censored data)가 주어진다는 점이다. 중도절단은 주로 제한된 연구기간 때문에 발생한다.

참고문헌 (8)

Bender, R., Augustin, T., and Blettner, M. (2005). Generating survival times to simulate Cox proportional hazards models, Statistics in Medicine, 24, 1713-1723.

상세보기
Breslow, N. (1974). Covariance analysis of censored survival data, Biometrics, 30, 89-99.

상세보기
Caplehorn, J. R. and Bell, J. (1991). Methadone dosage and retention of patients in maintenance treatment, The Medical Journal of Australia, 154, 195-199.
Cox, D. R. (1972). Regression models and life tables (with discussion), Journal of the Royal Statistical Society, Series B, 34, 187-220.
Harrell Jr, F. with contributions from Charles Dupont and many others (2017). Hmisc: Harrell Miscellaneous. R package version 4.0-3. https://CRAN.R-project.org/packageHmisc
Kropko, J. and Harden, J. (2018). coxed: Duration-Based Quantities of Interest for the Cox Proportional Hazards Model. R package version 0.2.0. https://CRAN.R-project.org/packagecoxed
Mersmann, O. (2018). microbenchmark: Accurate Timing Functions. R package version 1.4-4. https://CRAN.R-project.org/packagemicrobenchmark
Morina, D. and Navarro, A. (2014). The R package survsim for the simulation of simple and complex survival data, Journal of Statistical Software, 59, 1-20.

저자의 다른 논문 :

표제어: PCR

동의어: Packet Collision Rate

용어 설명 출처 목록 (6)

용어 설명: PCR은 세균 특이성이 있는 primer를 이용하여 적은 수의 세균이 있을지라도 쉽게 검출할 수 있는 유용한 방법이며, 이를 이용하여 구강 내 치면세균막이나 타액에서 직접 세균을 검출할 수 있게 되었다[8].

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