[논문]Franz Diffusion Cell을 이용한 인진호 함유 경피제의 피부투과 특성 연구

김은남; 박교현; 김배환; 정길생

Franz Diffusion Cell을 이용한 인진호 함유 경피제의 피부투과 특성 연구
Permeation Characteristics of Transdermal Preparations Containing Artemisiae Capillaris Herba in Franz Diffusion Cell 원문보기

생약학회지, v.49 no.2, 2018년, pp.165 - 171

김은남 (계명대학교 약학대학) , 박교현 (계명대학교 자연과학대학) , 김배환 (계명대학교 자연과학대학) , 정길생 (계명대학교 약학대학)

Abstract ▼ AI-Helper

Artemisiae Capillaris Herba is a dried aerial part of Asteraceae capillaris Thunb.(Compositae), which has been used in Korean traditional medicine for the treatment of various diseases. It has a variety of pharmacological activities and has been evaluated for potential as an active ingredient in cosmeceutical products. In the cosmetics industry, animal experiments is besides the major concern of ethics, there are few more disadvantages of animal experimentation like demand of skilled manpower, time consuming protocols and high cost. Therefore, various alternatives to animal experiments have been proposed. The purpose of this study was to investigate the skin permeation characteristics of chlorogenic acid and dimethyleculetin, which are constituent of Artemisiae Capillaris Herba by using Franz diffusion cell. As a result, skin permeability was characterized by flux(penetration rates) and $K_p$(permeability coefficient) value, chlorogenic acid had lower flux and $K_p$ than dimethylesculetin. According to the definitions of Marzulli, chlorogenic acid and dimethylesculetin would be classified as 'Moderate' and 'Very fast' respectively. In conclusion, skin permeation characteristics of chlorogenic acid and dimethylesculetin were confirmed through Franz diffusion cell, and suggests the direction of alternative method for skin permeation of natural compounds.

주제어

표/그림 (14)

그림 Fig. 1. A typical design example of a static type diffusion cell (A), Franz diffusion cell (B) and Hairless mouse full skin (C).
표 Table I. Analytical condition of HPLC for chlorogenic acid and dimethylesculetin
그림 Fig. 2. HPLC chromatograms of chlorogenic acid (1) and dimethylesculetin (2).
그림 Fig. 3. Calibration curve of chlorogenic acid (A) and dimethylesculetin (B) standard solution.
그림 Fig. 4. HPLC Chromatogram of chlorogenic acid (1) and dimethylesculetin (2) in HKP201.
표 Table II. Calibration curve, linearity of chlorogenic acid and dimethylesculetin
표 Table III. The average content of chlorogenic acid and dimethylesculetin in HKP201 (n=4)
그림 Fig. 5. HPLC chromatogram of chlorogenic acid and dimethylesculetin permeated over time. The experimental group (A), the con-trol group (B).
표 Table IV. Amount of skin-permeated chlorogenic acid and dimethylesculetin
표 Table V. Cumulative amount of skin-permeated chlorogenic acid and dimethylesculetin
그림 Fig. 6. The permeability coefficient (K_p) of test substances through hairless mouse full skin.
그림 Fig. 7. HPLC chromatogram of residual quantity chlorogenic acid and dimethylesculetin in skin of hairless mouse.
표 Table VI. Permeability rates and coefficients of compounds following the skin exposure of hairless mouse (n=4)
표 Table VII. Analysis of residual quantity chlorogenic acid and dimethylesculetin in skin of hairless mouse (n=4)

AI 본문요약
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문제 정의

각질층은 친수성과 불투과성 막으로 구성 되어 있으며, 다양한 수분함량의 차이는 화학물질의 용해도에 영향을 미치므로, 화학물질의 피부투과를 측정하는 것은매우 어려운 일이다.¹⁶⁾ 본 연구에서는 OECD guideline 428에 제시된 Franz method에 따라 Franz diffusion cell을 사용 하여 인진호를 함유한 천연물 경피제 HKP201 내 chlorogenic acid와 dimethylesculetin의 시간에 따른 피부흡수투과 특성을 알아보고자 하였다. Chlorogenic acid와 dimethylesculetin 의 함량을 분석하기 위해 표준품과 메탄올을 혼합하여 1 mg/ ml의 농도로 조제 후 계열희석하여 분석하였으며(Fig.

제안 방법

실험동물의 희생을 최소화하는 대체시험법인 Franz diffusion cell method는 in vitro에서 피부흡수를 측정하여 약물의 투과특성을 평가할 수 있는 시험법으로, 시험물질의 반복 측정이 가능한 장점이 있다.¹³⁾ 본 연구에서는 OECD guideline 428에 제시된 Franz method에 따라 Franz diffusion cell을 이용하여 인진 호를 함유한 경피제의 성분 중 chlorogenic acid와 dimethylesculetin의 시간에 따른 피부투과 여부와 함량을 HPLC-UV로 분석하여 인진호를 함유한 경피제의 피부 투과특성을 평가하였다.
Chlorogenic acid와 dimethylesculetin 의 함량을 분석하기 위해 표준품과 메탄올을 혼합하여 1 mg/ ml의 농도로 조제 후 계열희석하여 분석하였으며(Fig. 2), chlorogenic acid과 dimethylesculetin은 0.25~50 µg/ml의 범위에서 상관계수(R2) 0.9978과 0.9981의 직선성을 보였다(Fig. 3), (Table II).
HPLC 분석에서 칼럼은 HECTOR C18(4.6×300 mm, 5 μm, RS tech, Korea)을 사용하였고, HPLC 장비는 Waters(USA) 사의 Waters 2695 Alliance system을 사용하였다.
본 연구 에서 사용된 receptor fluid는 시험물질이 잘 녹고 분석에 영향을 주지 않는 용액으로 ethanol/water(1:1, v/v)를 사용하 였다. 각 실험군의 약물 도포는 receptor fluid인 ethanol/ water(1:1, v/v)을 위약군에 도포하였고, 투여군에는 시료 10 mg을 피부 전체에 도포하였다. 투과된 시료에 마그네틱 바를 넣고 600 rpm을 유지하여 receptor fluid가 잘 혼합될 수있게 하였다.
검량선 및 직선성 − 조제한 표준용액을 0.25, 0.5, 1, 5, 20, 50 μg/ml의 농도로 계열희석하여 검량선을 작성하였다.
5, 1, 5, 20, 50 μg/ml의 농도로 계열희석하여 검량선을 작성하였다. 그 후 조제한 검액을 3회 반복하여 얻은 크로마토그램의 면적 값으로 계산된 회귀직선 방정식으로부터 chlorogenic acid 및 dimethylesculetin의 함량을 구하였다.
단위시간당 일정한 넓이로 피부를 투과하는 시료의 양을 계산한 Flux(µg/hr/cm2)값에서 물질의 초기 농도 값을 나눈 값으로 투과계수인 Kp(cm/hr)값을 산출하여 물질의 투과 특성을 분석하였다.
실험 진행하는 동안 피부흡수장치와 피부 온도는 32 ±1°C, 습도는 30~70%로 유지하여 30분 간 안정화 후 진행 하였다.
3), (Table II). 인진호를 함유하고 있는 경피제(HKP201) 를 Franz diffusion cell에 도포하여 시간에 따른 chlorogenic acid와 dimethylesculetin의 투과 여부를 확인하기 위해 먼저 경피제(HKP201) 내 chlorogenic acid와 dimethylesculetin의함량을 분석하였다. 그 결과 경피제(HKP201) 1 g당 chlorogenic acid는 평균 2.
실험 진행하는 동안 피부흡수장치와 피부 온도는 32 ±1°C, 습도는 30~70%로 유지하여 30분 간 안정화 후 진행 하였다. 적출된 피부면적은 0.79 cm²이며(Fig. 1C), 위약군과 투여군 각각 4개의 적출된 피부로 진행하였다. 본 연구 에서 사용된 receptor fluid는 시험물질이 잘 녹고 분석에 영향을 주지 않는 용액으로 ethanol/water(1:1, v/v)를 사용하 였다.
1% formic acid가 첨가된 acetonitrile을 사용하였으며 모든 용매는 사용 전 탈기하여 사용하였다. 칼럼의 유속은 1.0 ml/min 이었으며 분석 시간은 0에서 12분까지 이동상(B)를 10%에서 12%로 용리하였고, 12분에서 17분까지 이동상(B)를 16% 가 되도록 한 다음, 17분에서 40분까지 이동상(B)를 25%로 유지하고, 40분에서 50분까지 이동상B를 38%가 되도록 한다음, 50분에서 70분까지 이동상(B)를 10%로 유지하면서 초기 용매 조건으로 조정하였다. UV검출기의 파장은 기존에 보고된 문헌에 따라 chlorogenic acid와 dimethylesculetin 이 모두 검출되는 330 nm를 선택하였고^14,15) 시료는 10 μl 를 주입하였다.
투과된 시료에 마그네틱 바를 넣고 600 rpm을 유지하여 receptor fluid가 잘 혼합될 수있게 하였다. 피부 내 실험물질의 잔류량 분석을 위해 처치부위의 피부를 절제하여 초음파처리(1시간) 후 ethanol/ water(1:1, v/v)을 이용하여 24시간 동안 물질을 추출시킨 후원심 분리하여 상층액을 채취하였다. 채취된 샘플은 분석 전까지 영하 80°C에 보관하였다.
피부흡수 함량분석 및 피부흡수 노출 자료 분석 − 경피제 도포 후 0, 1, 2, 4, 7, 10, 24 시간별 채취한 시료의 HPLC 크로마토그램 면적 값을 계산된 회귀직선 방정식에대입하여 chlorogenic acid와 dimethylesculetin의 시간에 따른 투과량과 총 누적투과량의 함량을 나타내었다.

대상 데이터

UV검출기의 파장은 기존에 보고된 문헌에 따라 chlorogenic acid와 dimethylesculetin 이 모두 검출되는 330 nm를 선택하였고14,15) 시료는 10 μl 를 주입하였다.
1C), 위약군과 투여군 각각 4개의 적출된 피부로 진행하였다. 본 연구 에서 사용된 receptor fluid는 시험물질이 잘 녹고 분석에 영향을 주지 않는 용액으로 ethanol/water(1:1, v/v)를 사용하 였다. 각 실험군의 약물 도포는 receptor fluid인 ethanol/ water(1:1, v/v)을 위약군에 도포하였고, 투여군에는 시료 10 mg을 피부 전체에 도포하였다.
실험 재료 − 피부흡수 시험물질은 한국코러스㈜에서 제공한 경피제(HKP201)를 사용하였다(LOT: LT001-30 g).
실험동물 및 피부 종류 준비 − Hairless mouse full skin (약 0.23 mm)을 얻기 위해 7주령의 수컷 hairless mouse를 (주)오리엔트 바이오(Korea)로부터 분양 받아 1주간 온도 22 ±3 oC, 습도 50±5%, 명암주기 12시간 밤과 낮 단위로 조절 되는 표준사육시설에서 적응시킨 후 희생하여 등에서 배 부위까지의 피부를 적출한 다음 피하지방 및 혈관을 제거하 였다.

이론/모형

피부흡수 노출 실험 및 시료채취 방법 − 피부흡수 노출 실험은 Franz method에 따른 static diffusion cell 형태의 Franz diffusion cell을 사용하여 진행하였다(Fig. 1A), (Fig. 1B).

성능/효과

5). Chlorogenic acid와 dimethylesculetin의 누적투과량은 시간에 따라 증가됨을 확인할 수 있었다(Table V). 물질의 피부투과성은 Flux 와 투과계수 Kp값에 의해 특징 지어질 수 있으며, 피부투과 속도를 나타내는 Flux(μg/hr/cm²) 값과 물질의 침투 속도를 나타내는 Kp(cm/hr) 값은 물질의 투과 특성을 의미 한다.
인진호를 함유하고 있는 경피제(HKP201) 를 Franz diffusion cell에 도포하여 시간에 따른 chlorogenic acid와 dimethylesculetin의 투과 여부를 확인하기 위해 먼저 경피제(HKP201) 내 chlorogenic acid와 dimethylesculetin의함량을 분석하였다. 그 결과 경피제(HKP201) 1 g당 chlorogenic acid는 평균 2.296 mg, dimethylesculetin은 평균 0.671 mg을 함유하고 있는 것으로 확인되었으며(Table III), chlorogenic acid와 dimethylesculetin 표준품과 retention time을 비교하여 각각 15.956분과 43.082분으로 확인되었다 (Fig. 4). 피부투과를 위한 이상적인 약물은 친지질성과 친수성의 성질을 모두 가지고 있어야 하지만 극친수성인 분자인 경우 경피로 전달 될 수 없으며, 과도한 친지질성 분자인 경우는 경피층에 잔류하는 경향이 있다.
본 결과에서 chlorogenic acid는 10시간부터 흡수가 이루어 졌으며, 피부 내 잔류량이 dimethylesculetin에 비해 높았다. 따라서 chlorogenic acid는 추후 시간이 지남에 따라 피부투과량이 증가할 것으로 판단되고 반대로 피부 내 잔류량이 낮은 dimethylesculetin 의 경우 chlorogenic acid에 비해 상대적으로 높은 피부 투과율을 보이는 것으로 나타났다.
이전의 보고된 porcine skin을 이용한 Franz diffusion cells에서 chlorogenic acid는 caffeic acids에 비해 약간 우수한 경피흡수를 나타냈으며, 72시간까지 흡수가 이루어졌다²¹⁾ . 본 결과에서 chlorogenic acid는 10시간부터 흡수가 이루어 졌으며, 피부 내 잔류량이 dimethylesculetin에 비해 높았다. 따라서 chlorogenic acid는 추후 시간이 지남에 따라 피부투과량이 증가할 것으로 판단되고 반대로 피부 내 잔류량이 낮은 dimethylesculetin 의 경우 chlorogenic acid에 비해 상대적으로 높은 피부 투과율을 보이는 것으로 나타났다.
본 연구에서 피부흡수 대체시험법을 통해 인진호를 함유한 경피제(HKP201) 내 성분인 chlorogenic acid와 dimethylesculetin의 흡수여부와 피부투과 특성을 확인할 수 있었다. 인진호가 함유되지 않은 위약군에서는 chlorogenic acid와 dimethylesculetin이 검출되지 않았으며, 인진호가 함유된 경피제(HKP201)를 도포한 실험군에서 chlorogenic acid는 10 시간부터 피부투과가 이루어지며, dimethylesculetin은 1시간부터 투과된 것으로 보여진다.
인진호가 함유되지 않은 위약군에서는 chlorogenic acid와 dimethylesculetin이 검출되지 않았으며, 인진호가 함유된 경피제(HKP201)를 도포한 실험군에서 chlorogenic acid는 10 시간부터 피부투과가 이루어지며, dimethylesculetin은 1시간부터 투과된 것으로 보여진다. 이러한 결과로 피부 내 dimethylesculetin의 잔류량이 chlorogenic acid 대비 낮음을 확인할 수 있다. 피부 내 잔류량이 낮은 dimethylesculetin의 높은 경우 피부 투과율을 보였으므로 상대적으로 피부 내잔류는 적은 것으로 판단되며, 잔류량이 높고 투과량이 적은 chlorogenic acid는 추후 시간이 지남에 따라 피부를 통과할 것으로 판단된다.
본 연구에서 피부흡수 대체시험법을 통해 인진호를 함유한 경피제(HKP201) 내 성분인 chlorogenic acid와 dimethylesculetin의 흡수여부와 피부투과 특성을 확인할 수 있었다. 인진호가 함유되지 않은 위약군에서는 chlorogenic acid와 dimethylesculetin이 검출되지 않았으며, 인진호가 함유된 경피제(HKP201)를 도포한 실험군에서 chlorogenic acid는 10 시간부터 피부투과가 이루어지며, dimethylesculetin은 1시간부터 투과된 것으로 보여진다. 이러한 결과로 피부 내 dimethylesculetin의 잔류량이 chlorogenic acid 대비 낮음을 확인할 수 있다.
피부 내 chlorogenic acid와 dimethylesculetin의 잔류량을 분석한 결과 chlorogenic acid는 576 µg/ g으로 피부 내 높은 잔류량을 보였으며 dimethylesculetin의경우 2.02 µg/g으로 chlorogenic acid 대비 낮은 잔류량을 나타내었다(Fig. 7), (Table VII).

후속연구

피부 내 잔류량이 낮은 dimethylesculetin의 높은 경우 피부 투과율을 보였으므로 상대적으로 피부 내잔류는 적은 것으로 판단되며, 잔류량이 높고 투과량이 적은 chlorogenic acid는 추후 시간이 지남에 따라 피부를 통과할 것으로 판단된다. 본 시험법을 통해 추후에 있을 천연물 유래 성분의 피부흡수 대체시험법 조건 확립에 기여할 것으로 기대된다.
이러한 결과로 피부 내 dimethylesculetin의 잔류량이 chlorogenic acid 대비 낮음을 확인할 수 있다. 피부 내 잔류량이 낮은 dimethylesculetin의 높은 경우 피부 투과율을 보였으므로 상대적으로 피부 내잔류는 적은 것으로 판단되며, 잔류량이 높고 투과량이 적은 chlorogenic acid는 추후 시간이 지남에 따라 피부를 통과할 것으로 판단된다. 본 시험법을 통해 추후에 있을 천연물 유래 성분의 피부흡수 대체시험법 조건 확립에 기여할 것으로 기대된다.

질의응답

핵심어	질문	논문에서 추출한 답변
	인진호는 무엇인가	인진호(Artemisiae Capillaris Herba)는 사철쑥의 다년생 초본으로 초롱꽃목 국화과(Compositae)의 여러해살이풀이며, 예로부터 한방과 민간에서 간 질환에 탁월한 효과로 간경변, 황달 등 주로 간장질환에 사용됐다. 인진호에 대한 성분연구로는 정유성분과 6,7-dimethylether 등의 coumarin류, flavonoid류와 chromone류, caffeic acid 등의 성분을 함유하고 있으며, 수분이 81.
	인진호의 효능은 무엇인가?	인진호(Artemisiae Capillaris Herba)는 사철쑥의 다년생 초본으로 초롱꽃목 국화과(Compositae)의 여러해살이풀이며, 예로부터 한방과 민간에서 간 질환에 탁월한 효과로 간경변, 황달 등 주로 간장질환에 사용됐다. 인진호에 대한 성분연구로는 정유성분과 6,7-dimethylether 등의 coumarin류, flavonoid류와 chromone류, caffeic acid 등의 성분을 함유하고 있으며, 수분이 81.
	피부흡수 연구가 약물개발과 일상생활용품 개발에 필요한 이유는 무엇인가?	신체에서 피부는 외부환경에 직접적으로 접하고 있으며, 외부환경의 자극으로부터 장벽 역할을 한다.5,6) 피부는 일상 생활에서 의약품, 화장품, 산업용품 등 여러 화학물질에 노출되어 있으며, 이러한 문제는 건강에 유해한 결과를 가져올 수 있다.7) 이러한 문제로 피부흡수 연구는 약물개발과 일상생활용품 개발의 과정에서 필요한 연구이다.

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저자의 다른 논문 :

표제어: PCR

동의어: Packet Collision Rate

용어 설명 출처 목록 (6)

용어 설명: PCR은 세균 특이성이 있는 primer를 이용하여 적은 수의 세균이 있을지라도 쉽게 검출할 수 있는 유용한 방법이며, 이를 이용하여 구강 내 치면세균막이나 타액에서 직접 세균을 검출할 수 있게 되었다[8].

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