[논문]부산지역 여성의 자궁경부질환과 HPV의 상관관계

손창민; 박충무

doi:10.15324/kjcls.2019.51.4.406

부산지역 여성의 자궁경부질환과 HPV의 상관관계
Correlation between Uterine Cervical Lesion and HPV in Busan Region 원문보기

Korean journal of clinical laboratory science : KJCLS = 대한임상검사과학회지, v.51 no.4, 2019년, pp.406 - 413

손창민 (인제대학교 해운대백병원 병리과) , 박충무 (동의대학교 대학원 보건의과학과)

초록
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2013년 1월부터 2016년 3월 사이 인제대학교 해운대백병원에 내원한 환자를 대상으로 HPV genotype 분석 후 세포학적 검사 결과, 조직학적 검사 결과와 비교하였다. 총 검사대상 2,130건 중 58.9%인 1,254건은 HPV 양성으로, 41.1%인 876건은 HPV 음성으로 분석되었다. HPV 양성검체 중 단순감염은 58.4%인 732건, 복합감염은 41.6%인 522건이었다. 감염비율은 HPV 16, 68, 56의 순으로 각각 7.1%인 152건, 4.6%인 97건, 3.8%인 80건으로 나타났다. HR HPV 감염은 40대, 30대, 50대 순으로 높은 감염률을 보였고, LR HPV 감염은 40대, 50대, 30대 순으로 높은 감염률을 보였다. 조직병리학적 분석 결과 CIN 2 이상으로 나온 HPV 16, 68, 56 건수는 329건 중 155건으로 47.1%(155/329)로 분석되었다. 부산지역 여성의 HPV subtype 감염은 주로 16, 68, 56, 58, 51과 관련이 있었으나, 이중 68, 56, 51형은 현재 시판 중인 Gardasil^Ⓡ 9가 백신으로도 예방할 수 없는 유전자형이었다. 이 연구를 통해 부산 지역의 HPV 예방 접종을 위한 프로그램에 대한 중요한 기준 데이터를 제공할 수 있을 것으로 사료된다.

Abstract ▼ AI-Helper

This study was undertaken to investigate the distribution of human papillomavirus (HPV) subtypes and cervical lesions in Busan. Furthermore, the cytological and histological findings of cervical lesions were compared to determine the usefulness of the currently released vaccines. HPV subtypes of 2,130 patients who visited Haeundae Paik Hospital between January 2013 and March 2016 were analyzed by the HPV 9G DNA chip. Liquid-based cytological examination was performed, and subtypes were classified according to the 2001 guidelines of The Bethesda System. Biopsy or hysterectomy specimens were subjected to hematoxylin and eosin staining for histological examinations. Of the total 2,130 cases, 1,254 (58.9%) were positive for HPV, and 876 (41.1%) were negative. Of these, 152 (7.1%), 97 (4.6%) and 80 (3.8%) were identified as HPV 16, 68 and 56, respectively. Of the 329 cases encompassing the above three HPV subtypes, histopathological analysis diagnosed 155 (47.1%) cases with CIN2 or higher grade. Notably, the occurrences of HPV subtypes 16, 68, 56, 58 and 51 were most frequently diagnosed in Busan. Further analysis revealed that administration of GardasilⓇ 9, the currently available vaccine in the market, exerts no protection against subtypes 68, 59 and 51. This study aims to provide an important reference for future HPV vaccination programs in Busan.

주제어

AI 본문요약
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문제 정의

본 연구에서는 인제대학교 해운대백병원을 내원한 환자를 대상으로 부산지역의 HPV 감염과 아형의 분포를 분석하고 국내외의 연구 결과들과 비교해 보고자 하였다. 또한 HPV 아형과 자궁경부의 세포학적, 조직학적 소견을 비교 분석하여 HPV 유전자형에 따른 유병률을 평가하고, 분석한 결과를 바탕으로 현재 출시된 백신의 유용성 여부 등을 판단해 보고자 하였다.
본 연구에서는 인제대학교 해운대백병원을 내원한 환자를 대상으로 부산지역의 HPV 감염과 아형의 분포를 분석하고 국내외의 연구 결과들과 비교해 보고자 하였다. 또한 HPV 아형과 자궁경부의 세포학적, 조직학적 소견을 비교 분석하여 HPV 유전자형에 따른 유병률을 평가하고, 분석한 결과를 바탕으로 현재 출시된 백신의 유용성 여부 등을 판단해 보고자 하였다.

제안 방법

자궁경부 세포진 검사를 위한 액상세포검사(Liquidbased cytology test)는 SurePath (Beckton, Dickinson and Company, Franklin Lakes, NJ, USA)법을 사용하여 검체를 처리하고 Papanicolaou 염색을 시행한 후 세포병리사와 병리 전문의가 판독하였다. 2001년 개정된 베데스다 시스템(The 2001 Bethesda System, TBS)에 따라 negative, ASCUS (atypical squamous cells of unde-termined significance), LSIL (low grade squamous intraepithelial lesions), HSIL (high grade squamous intraepithelial lesions), SCC (squamous cell carcinoma)로 분류하였다[16]. 신진대사 장애에 의한 병변, 염증성 병변, 미생물 감염 등의 질환은 모두 정상 세포진단 소견으로, ASCUS 이상의 질환을 비정상 세포진단으로 나누었다.
DNA 추출은 DNA purification kit (GeneAll Biotechnology, Seoul, Korea)을 이용하여 추출하였다. 검체 200 µL에 TL buffer 200 µL, PK 20 µL를 넣은 후 56°C에서 10분간 반응시킨 후 TB buffer 400 µL를 넣고 column 에 옮긴 후 13,000 rpm에서 1분간 원심분리를 하였다.
그 후 rotary microtome (Microm, Walldorf, Germany)을 이용하여 4 µm 두께로 박절한 후 hematoxylin-eosin (YD Diagnostics, Yongin, Korea) 염색을 시행하여 병리 전문의가 현미경(Olympus, BX53, Japan)을 이용해 진단하였다.
HPV 9G DNA chip으로 분석 가능한 19종의 아형은 HR HPV 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 66, 68의 14종과 LR HPV 6, 11, 34, 40, 42의 5종이다. 분석 결과는 HPV 비감 염군, LR HPV 감염군, HR HPV 감염군, 기타군(other)의 네개 군으로 나누었다.
생검 또는 자궁적출 검체를 10% formalin (neutral buffered formalin pH 6.8∼7.2, BBC Biochemical, Mount Vernon, USA)으로 고정하고 ethanol (Duksan pure chemicals, Incheon, Korea)로 탈수한 후 xylene (Duksan pure chemicals, Incheon, Korea)으로 투명하여 paraffin (Leica Biosystems, Buffalo Grove, IL, USA) 포매하였다.
5 mL tube로 옮긴후 AE buffer 200 µL를 넣고 2분간 상온에서 반응시킨 다음 13,000rpm에서 1분간 원심분리하여 DNA를 추출하였다. 추출한 DNA를 주형으로 PCR을 진행한 후 HPV 9G DNA chip (Biometrix technology, Chuncheon, Korea)을 이용하여 HPV 유전자형 분석을 시행하였다. HPV 9G DNA chip으로 분석 가능한 19종의 아형은 HR HPV 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 66, 68의 14종과 LR HPV 6, 11, 34, 40, 42의 5종이다.

대상 데이터

18세에서 84세까지 환자를 대상으로 2,130건을 분석하였고, 그 중 58.9%인 1,254건은 HPV 양성으로, 41.1%인 876건은 HPV 음성으로 분석되었다. HPV 양성검체 중 단순 감염은 58.
본 연구는 인제대학교 해운대백병원 기관생명윤리위원회 승인(2019-06-004-004)을 받아 시행하였고, 2013년 1월부터 2016년 3월 사이 인제대학교 해운대백병원을 방문한 환자 중 자궁경부 세포진 검사와 HPV 유전자 검사를 동시에 시행한 2,130명의 환자를 대상으로 연구를 실시하였다. 환자의 나이는 18세에서 84세까지였고 환자들은 성적인 출혈, 질 출혈, 이상 자궁 출혈 등을 겪고 산부인과에 내원한 환자와 건강증진센터에 종합검진을 받기 위해 내원한 환자들을 대상으로 하였다.
본 연구는 인제대학교 해운대백병원 기관생명윤리위원회 승인(2019-06-004-004)을 받아 시행하였고, 2013년 1월부터 2016년 3월 사이 인제대학교 해운대백병원을 방문한 환자 중 자궁경부 세포진 검사와 HPV 유전자 검사를 동시에 시행한 2,130명의 환자를 대상으로 연구를 실시하였다. 환자의 나이는 18세에서 84세까지였고 환자들은 성적인 출혈, 질 출혈, 이상 자궁 출혈 등을 겪고 산부인과에 내원한 환자와 건강증진센터에 종합검진을 받기 위해 내원한 환자들을 대상으로 하였다.

이론/모형

자궁경부 세포진 검사를 위한 액상세포검사(Liquidbased cytology test)는 SurePath (Beckton, Dickinson and Company, Franklin Lakes, NJ, USA)법을 사용하여 검체를 처리하고 Papanicolaou 염색을 시행한 후 세포병리사와 병리 전문의가 판독하였다. 2001년 개정된 베데스다 시스템(The 2001 Bethesda System, TBS)에 따라 negative, ASCUS (atypical squamous cells of unde-termined significance), LSIL (low grade squamous intraepithelial lesions), HSIL (high grade squamous intraepithelial lesions), SCC (squamous cell carcinoma)로 분류하였다[16].

성능/효과

14종의 HR HPV 아형의 분석결과를 보면 총 2,130건 중 HPV 16 (7.1%, 152건), HPV 68 (4.6%, 97건), HPV 56(3.8%, 80건), HPV 58 (3.5%, 74건), HPV 51 (2.2%, 47건), HPV 35 (2.1%, 45건), HPV 52 (1.9%, 41건), HPV 66(1.8%, 39건), HPV 18 (1.7%, 37건), HPV 31 (1.6%, 34건), HPV 33 (1.6%, 34건), HPV 39 (1.1%, 24건), HPV 45(0.8%, 16건), HPV 59 (0.5%, 10건) 순으로 검출되었고, 5종의 LR HPV 아형의 분석결과를 보면 총 2.130건 중 HPV 42 (1.9%, 41건),　HPV 11 (1.6%, 35건), HPV 40 (1.6%, 35건), HPV 6 (0.8%, 16건), HPV 34 (0.5%, 11건) 순으로 검출되었다(Table 1).
2,130명의 환자를 조사한 결과 58.9%인 1,254건이 HPV 양성으로, 41.1%인 876건이 HPV 음성으로 분석되었다. HPV 양성검체 중 단순감염은 58.
본 연구의 결과는 HPV 16이 한국과 전세계에서 전암성 신생물 병변환자에서 가장 흔한 유형임을 확인한 연구들과 일치하였다[22-24]. HPV 18의 감염은 양성 감염 전체의 3.0% (37/1,254)였지만, 4.5% (16/352)에서 CIN2 또는 그 이상이었고, 자궁경부 선세포 암에서는 가장 중요한 감염원으로 15건 중 33.3%인 5건이 양성을 보여주었다. 자궁경부 선세포암은 검출이 쉽지 않기 때문에 쉽게 간과되고 있고, 자궁 경관 상피 손상을 조사하는 연구가 거의 없었다.
추출한 DNA를 주형으로 PCR을 진행한 후 HPV 9G DNA chip (Biometrix technology, Chuncheon, Korea)을 이용하여 HPV 유전자형 분석을 시행하였다. HPV 9G DNA chip으로 분석 가능한 19종의 아형은 HR HPV 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 66, 68의 14종과 LR HPV 6, 11, 34, 40, 42의 5종이다. 분석 결과는 HPV 비감 염군, LR HPV 감염군, HR HPV 감염군, 기타군(other)의 네개 군으로 나누었다.
1% (352건/1,254)이었다. HPV 아형 중 가장 많이 검출된 HPV 16, 68, 56의 검출률은 전체 HR HPV 776건 중 329건으로 42.4% (329/776)를 차지했으며, CIN2 이상으로 나온 HPV 16, 68, 56 건수는 329건 중 155건으로 47.1% (155/329)로 분석되었다(Table 3).
1%인 876건이 HPV 음성으로 분석되었다. HPV 양성검체 중 단순감염은 58.4%인 732건이었고, 복합감염은 41.6%인 522건이었다. 2010년에 전 세계적으로 실시된 조사에 따르면 자궁경부암과 밀접한 관련이 있는 8가지 HPV 유전자형은 HPV 16, 18, 31, 33, 35, 45, 52, 58인 것으로 보고되었다[17].
0% (25건)이 었다. HR HPV 감염은 40대, 30대, 50대 순으로 높은 감염률을 보였고, LR HPV 감염은 40대, 50대, 30대 순으로 높은 감염률을 보였다(Table 2).
6%인 522건에서 중복감염이 있는 것으로 나타났다. HR HPV 아형의 중복감염 검출률은 HPV 33 (4.8%, 25건), HPV 68 (4.8%, 25건), HPV 16 (3.3%, 17건), HPV 56 (3.3%, 17건), HPV 58 (2.9%, 15건), HPV 51 (2.7%, 14건), HPV 66 (2.5%, 13건), HPV 18 (2.1%, 11건), HPV 35 (1.7%, 9건), HPV 52 (1.7%, 9건), HPV 31 (1.2%, 6건), HPV 39 (1.2%, 6건), HPV 45 (1.2%, 6건), HPV 59 (0.8%, 4건) 순으로 나타났고, LR HPV 아형의 중복감염 검출률은 HPV 11 (1.7%, 9건), HPV 40 (1.7%, 9건), HPV 42 (1.7%, 9건), HPV 34 (0.6%, 3건), HPV 6 (0.4%, 2건) 순으로 나타났다. 중복감염이 있는 환자에서 CIN2 이상으로 나온 환자는 62.
결론적으로 2013년 1월부터 2016년 3월 사이 인제대학교 해운대백병원을 방문한 2,130명의 여성을 대상으로 연령과 세포검사, 조직검사에 대한 HPV genotype의 종류와 분포에 대해 분석한 결과 HPV subtype은 16, 68, 56, 58, 51형의 빈도순으로 검출이 되었고 이러한 subtype의 감염은 고등급상피내병변(high-grade squamous intraepithelial lesion, HSIL)의 중요한 요인이었으며, 16, 18의 감염이 많은 서구사회와 비교했을 때 HPV 16이 많이 검출되는 것은 같았지만, HPV 18의 검출 빈도는 차이가 있었다. 이번 연구에서 높은 비중으로 나타난 HPV 68, 56, 51은 Gardasil^Ⓡ9가 백신으로도 예방할 수 없어 이 유전형의 예방에도 관심을 가져야 할 것으로 생각된다.
또한 2012년 American Congress of Obstetricians (ACOG)와 American Society for Colposcopy and Cervical Pathology (ASCCP)에서는 세포검사가 음성이더라도 colposcopy를 통해 HPV 16과 HPV 18을 검사해야 한다고 건의하였다[20]. 본 연구에서 분석한 결과 에서도 액상세포도말검사에서는 음성이지만 유전자형 분석 결과 HPV 16 양성 검체는 144건 중 65건(45.1%)이었고, HPV 18 양성 검체는 액상세포도말검사 음성이 31건 중 15건(48.4%)인 것으로 나타났다. HPV 16과 18은 자궁경부암과 관계있는 중요한 HR HPV subtype이다[21].
본 연구에서 양성검체 1,254건 중 CIN2 이상이 나온 검체는 352건으로 28.1% (352/1,254)의 결과를 보여주었고, CIN2 이상이 나온 352건 중 HPV 16의 감염은 26.1% (92/352), HPV 68의 감염은 10.8% (38/352), HPV 56의 감염은 6.3% (22/352)였다. 본 연구의 결과는 HPV 16이 한국과 전세계에서 전암성 신생물 병변환자에서 가장 흔한 유형임을 확인한 연구들과 일치하였다[22-24].
2010년에 전 세계적으로 실시된 조사에 따르면 자궁경부암과 밀접한 관련이 있는 8가지 HPV 유전자형은 HPV 16, 18, 31, 33, 35, 45, 52, 58인 것으로 보고되었다[17]. 본 연구에서는 HPV 16, 68, 56 순으로 유전자형이 검출되었고 감염률은 각각 7.1% (152/2,130), 4.6% (97/2,130), 3.8% (80/2,130)이었다. 전체적인 감염빈도를 보면 HPV 16, 68, 56, 58형의 순으로 나타났고 이것은 전 세계인의 빈도순인 HPV 16, 18, 31, 33의 순서와는 차이가 있었다[18].
우리나라에서는 2016년 1월 식품의약품안전처로부터 Gardasil^Ⓡ9가 백신 사용을 허가 받았다. 본 연구의 결과, 부산지역 여성에서는 HPV 16, 68, 56, 58, 51형의 순으로 높은 감염률을 나타냈고 HPV 68, 56, 51형은 Gardasil^Ⓡ9가 백신으로도 예방할 수 없는 유전자형이었다. 또한 HPV 16이나 18 이외의 유전자형에 감염된 여성들 중자궁경부질환 발생 비율이 높다면 기존의 백신들로는 한계가 있을 수밖에 없음을 보여 주고 있다.
양성 검체 1,254건의 조직병리검사 결과 squamous cell carcinoma (SCC)는 121건, CIN3는 159건, CIN2는 57건, CIN1은 101건, adenocarcinoma는 15건, HPVrelative positive는 50건으로 조사되었다. CIN2 이상으로 나온 환자는 28.
전체 2,130건 중 양성으로 판정받은 1,254건 검체의 연령별 HPV 감염률을 분석한 결과 19세 이하에서 HR HPV 감염이 0.6% (7건), LR HPV 감염이 0.2% (3건), 20∼29세에 서는 HR HPV 감염이 9.8% (123건), LR HPV 감염이 4.1% (52건), 30∼39세에서는 HR HPV 감염이 14.3% (179건), LR HPV 감염이 6.9% (86건), 40∼49세에서는 HR HPV 감염이 15.9% (199건), LR HPV 감염이 12.2% (153건), 50∼ 59세에서는 HR HPV 감염이 13.1% (164건), LR HPV 감염이 8.4% (105건), 60∼69세에서는 HR HPV 감염이 6.1% (77건), LR HPV 감염이 4.3% (54건), 70세 이상에서는 HR HPV 감염이 2.2% (27건), LR HPV 감염이 2.0% (25건)이 었다.
전체 2,130건 중 양성으로 판정받은 1,254건 중 41.6%인 522건에서 중복감염이 있는 것으로 나타났다. HR HPV 아형의 중복감염 검출률은 HPV 33 (4.
8% (80/2,130)이었다. 전체적인 감염빈도를 보면 HPV 16, 68, 56, 58형의 순으로 나타났고 이것은 전 세계인의 빈도순인 HPV 16, 18, 31, 33의 순서와는 차이가 있었다[18]. LR HPV 아형 검출률은 HPV 42, 11, 40의 순으로 1.

후속연구

이번 연구에서 높은 비중으로 나타난 HPV 68, 56, 51은 Gardasil^Ⓡ9가 백신으로도 예방할 수 없어 이 유전형의 예방에도 관심을 가져야 할 것으로 생각된다. 그러나, 연구대상으로 삼은 환자들의 지역이 제한되어 있고, 연구대상의 인원이 2,130명으로 크기가 크지 않으므로 향후 우리나라 전체 지역에서 많은 여성들을 대상으로 한 연구가 지속적으로 필요할 것으로 생각되고, 우리나라 여성에서 많이 나타나는 고위험군 HPV 아형을 파악하여 한국 여성에 특이적인 HPV 백신의 연구가 있어야 할 것으로 생각된다.
자궁경부 선세포암은 검출이 쉽지 않기 때문에 쉽게 간과되고 있고, 자궁 경관 상피 손상을 조사하는 연구가 거의 없었다. 만약 HPV 18의 감염이 확인된다면, 자궁 경관 상피 손상의 가능성을 줄이기 위해 추가적인 검사가 필요할 것으로 생각된다.
결론적으로 2013년 1월부터 2016년 3월 사이 인제대학교 해운대백병원을 방문한 2,130명의 여성을 대상으로 연령과 세포검사, 조직검사에 대한 HPV genotype의 종류와 분포에 대해 분석한 결과 HPV subtype은 16, 68, 56, 58, 51형의 빈도순으로 검출이 되었고 이러한 subtype의 감염은 고등급상피내병변(high-grade squamous intraepithelial lesion, HSIL)의 중요한 요인이었으며, 16, 18의 감염이 많은 서구사회와 비교했을 때 HPV 16이 많이 검출되는 것은 같았지만, HPV 18의 검출 빈도는 차이가 있었다. 이번 연구에서 높은 비중으로 나타난 HPV 68, 56, 51은 Gardasil^Ⓡ9가 백신으로도 예방할 수 없어 이 유전형의 예방에도 관심을 가져야 할 것으로 생각된다. 그러나, 연구대상으로 삼은 환자들의 지역이 제한되어 있고, 연구대상의 인원이 2,130명으로 크기가 크지 않으므로 향후 우리나라 전체 지역에서 많은 여성들을 대상으로 한 연구가 지속적으로 필요할 것으로 생각되고, 우리나라 여성에서 많이 나타나는 고위험군 HPV 아형을 파악하여 한국 여성에 특이적인 HPV 백신의 연구가 있어야 할 것으로 생각된다.
자궁경부암은 통상 이형성으로부터 침윤성 자궁 경부암으로 발전하려면 10년 이상이 소요된다고 보고되고 있다 [29]. 장기간의 단계를 거쳐서 암으로 발전되기 때문에 이형 성의 단계에서부터 적절한 검사를 통해 진단되어지고 치료가 이루어진다면 자궁경부암의 발생 빈도와 암으로 인한 사망률을 현저히 낮출 수 있을 것으로 생각된다.

질의응답

핵심어	질문	논문에서 추출한 답변
	Early gene 중 E2, E6 그리고 E7의 특징은 무엇인가?	HPV가 부호화하는 단백질들에는 early gene과 late gene이 있다. Early gene 중 E2, E6 그리고 E7은 세포를 변형시키는 역할을 하며 특히 E6과 E7의 유전자로부터 만들어지는 단백질들은 종양단백질(oncoprotein)로서 각각 p53과 pRb의 두 개의 주요한 종양 억제단백질(tumor suppressor protein)에 결합하여 이들을 불활성화 시킨다. 이러한 E6과 E7 단백질들이 각각 p53과 pRb에 결합하여 기능을 불활성화 시키는 주요한 기전에 의해서 세포는 세포주기를 조절하는 기능이 파괴되고 더 이상 조절이 불가능하게 되어 무제한적인 세포주기를 가동하게 되는 것이다[8]. HR HPV 아형은 HPV 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 66, 68, 69 등이 있고, 뾰족 콘딜로마 같은 생식기 사마귀를 유발하거나 자궁경부의 경도 이형성 같은 초기 병변을 유발시키는 LR HPV로는 HPV 6, 11, 34, 40, 42, 43, 44 등의 아형이 있다[9, 10].
	HR HPV와 lowrisk (LR) HPV의 차이는 어디에서 오는가?	HR HPV는 초기병변에서도 발견이 되지만 자궁경부의 중등도 이형성, 고도 이형성, 자궁경부암, 질암, 외음부암, 음경암 등의 생식기 암에서 빈번하게 발견된다. HR HPV와 lowrisk (LR) HPV의 차이는 각 HPV의 E6, E7 단백질이 숙주세포의 종양억제 단백질인 p53, retinoblastoma gene(pRb)와 반응하여 이들을 불활성화 시키는 능력의 정도에 달려 있다. HPV가 부호화하는 단백질들에는 early gene과 late gene이 있다.
	자궁경부 이형성증이 초래할 수 있는 문제점은 무엇인가?	종양으로 분류되지는 않았지만 자궁경부암의 전 단계에 해당되어 종양으로 진행할 위험이 있는 상태로 보고되고 있다. 초기에는 이상 증상이 없지만 치료시기를 놓치게 되면 분비물 증가, 악취, 간헐적 출혈, 배란통, 배란혈, 통증 및 출혈 등의 문제를 초래할 수 있는 것으로 보고되었다[19, 20].

참고문헌 (29)

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저자의 다른 논문 :

표제어: PCR

동의어: Packet Collision Rate

용어 설명 출처 목록 (6)

용어 설명: PCR은 세균 특이성이 있는 primer를 이용하여 적은 수의 세균이 있을지라도 쉽게 검출할 수 있는 유용한 방법이며, 이를 이용하여 구강 내 치면세균막이나 타액에서 직접 세균을 검출할 수 있게 되었다[8].

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