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문제 정의
- 본 임상 연구에서는 백수오-한속단 추출 복합물이 성장기 아이들의 키 성장에 미치는 안전성과 유효성을 평가하였다. 백수오-한속단 추출 복합물은 안전성 지표에는 임상적으로 유의한 영향을 미치지 못하였고 키 성장에는 대조군과 비교하여 유의한 성장 효과를 나타내었다.
- 이에 따라 최근에는 부작용 없이 키 성장에 도움을 줄 수 있는 기능성 식품들로 홍삼이나 황기, 백수오 등을 함유한 성장제품들이 개발되고 있지만 현재 우리나라 식품의약품안전처로부터 건강기능식품으로 인정된 소재는 황기추출물 등 복합물(HT-042)만이 인정되어 있을 뿐이다. 이에 본 임상 연구에서는 키 성장에 도움이 되는 것으로 알려진 백수오-한속단 추출 복합물의 키 성장과 관련된 지표 및 안전성 지표들을 측정하여 어린이 키 성장에 대한 기능성을 확인하였다.
제안 방법
- 건조된 백수오에 10배수의 정제수를 가하여 10시간 동안 열수추출하였으며, 백수오 중량 대비 3%의 알파-아밀라제(α-amylase)를 추출액에 첨가하여 70℃에서 6시간 동안 반응시킨 후 95℃로 15분간 가열하여 알파-아밀라제의 활성을 정지시켰다.
- 매 방문 시 24시간 회상법으로 식이섭취량을 조사하였으며, 별도의 운동요법 없이 신체활동량을 조사하였다. 모든 연구 대상자의 보호자는 본 임상 연구의 개요를 설명듣고 동의서를 작성한 후 연구에 참여하였으며, 본 연구는 원광대학교 한의과대학 부속 광주한방병원의 기관생명윤리위원회(Institutional Review Board, IRB)의 심의를 통과한 후 수행되었다(IRB No.
- 모든 연구 대상자들은 전날 무리한 운동을 금하게 하고, 최소 8~9시간의 금식을 유지하도록 한 채 충분한 수면을 취하도록 하였다. 공복 상태로 원광대학교 한의과대학 부속 광주한방병원에 내원하여 전완정맥에서 채혈한 후 즉시 원심분리를 통하여 혈장을 분리하였다.
- 무작위 배정은 부여받은 연구 대상자 번호 순서에 따라 미리 생성된 난수표대로 각 군별로 동일한 비율로 배정하였으며, 이중눈가림을 유지하기 위해 무작위 배정표는임상 연구가 종료될 때까지 임상시험과 관련된 모든 연구진들에게 공개하지 않고 의뢰 기관인 ㈜파낙산(PanaxanCorporation, Cheongju, Korea)의 담당자가 관리하였으며, 투약되는 시험약 및 위약은 1일 1회 복용하도록 하였다.
- 본 임상 연구에서는 한방병원 소아청소년과에 내원한4세에서 12세 사이의 소아 ⋅ 청소년들을 대상으로 신장, 골연령과 신장 Standard Deviation Scores (SDS), IGF-1, 성장호르몬의 전후 차이를 평가지표로 설정하여 백수오-한속단 추출 복합물(IPLUS-CWPU)이 어린이 키 성장에 미치는 영향을 평가하였다.
- 시험 제품 섭취 전후 여성호르몬인 에스트로겐 혈중 농도를 비롯한 혈액생화학적 안전성 지표의 변화를 분석하였다. 시험군에서의 섭취 전 에스트로겐 농도는 12.
- 1에서 보여주는 바와 같다. 신장 변화는 섭취 전 기초평가일(0주차), 10주 섭취 후(10주차), 20주 섭취 후(20주차), 추적 조사 8주 후(28주차) 4번에 걸쳐 측정하였다. 섭취 전대비 10주간 섭취 후 시험군에서의 키 성장 변화량은 1.
- 원광대학교 한의과대학 부속 광주한방병원에서 만 4~12세 저신장의 어린이 90명을 대상으로 백수오-한속단 추출복합물(IPLUS-CWPU)을 20주 섭취하면서 키 성장, 성장속도, IGF-1, IGFBP-3, IGF-1/IGFBP-3 ratio, growth hormone, 골 연령, osteocalcin과 같은 키 성장 관련 지표들의 혈중 농도를 측정하였다. 연구 기간 동안 4회의 방문을 통해 계획된 평가지표들을 측정하였고 이를 통해 다음과 같은 결과를 얻었다.
- 원광대학교 한의과대학 부속 광주한방병원 소아청소년과에서 원내 피험자 모집 게시판 및 신문광고를 통해 자원자를 모집하였고, 신장이 한국소아의 표준성장도표(성장곡선) 5~25 백분위수에 해당되는 만 4세 이상, 12세 미만의 90명이 임상 연구에 무작위 배정되었다. 총 연구 기간은 28주로서 20주간 시험용 제품을 경구섭취하였고 8주간 추적 조사하였다. 무작위 배정된 90명 중 백수오-한속단추출 복합물을 투여하는 시험군은 45명이었으며, 위약을 복용하는 대조군은 45명이었다.
- 한속단의 추출물도 백수오 추출물과 동일한 방법으로 제조하였다. 최종적으로 백수오 및 한속단으로부터 얻어진 추출물을 1:1의 비율로 동량 혼합하여 시험 물질(백수오-한속단 추출 복합물, IPLUSCWPU)을 제조하였고, 위약은 올리고당을 이용하여 제조하였다.
- 혈중 IGF-1, IGF-1 결합단백질(IGF binding protein-3, IGFBP-3)과 GH는 섭취 전 기초평가일(0주차), 20주 섭취 후(20주차)에 분석하였다. 섭취 전 대비 20주 후 시험군에서의 IGF-1 농도 변화량은 15.
- 공복 상태로 원광대학교 한의과대학 부속 광주한방병원에 내원하여 전완정맥에서 채혈한 후 즉시 원심분리를 통하여 혈장을 분리하였다. 혈중 growth hormone (GH), IGF-1, estrogen 및 TSH 농도는 (재)서울의과학연구소(Seoul Clinical Laboratories, Yongin, Korea)에 의뢰하여 분석하였다.
대상 데이터
- 모든 연구 대상자들은 전날 무리한 운동을 금하게 하고, 최소 8~9시간의 금식을 유지하도록 한 채 충분한 수면을 취하도록 하였다. 공복 상태로 원광대학교 한의과대학 부속 광주한방병원에 내원하여 전완정맥에서 채혈한 후 즉시 원심분리를 통하여 혈장을 분리하였다. 혈중 growth hormone (GH), IGF-1, estrogen 및 TSH 농도는 (재)서울의과학연구소(Seoul Clinical Laboratories, Yongin, Korea)에 의뢰하여 분석하였다.
- 총 연구 기간은 28주로서 20주간 시험용 제품을 경구섭취하였고 8주간 추적 조사하였다. 무작위 배정된 90명 중 백수오-한속단추출 복합물을 투여하는 시험군은 45명이었으며, 위약을 복용하는 대조군은 45명이었다. 무작위 배정된 90명의 연구 대상자 중 8명이 중도탈락하였고, 8명이 갑상선자극호르몬(thyroid stimulating hormone, TSH) 분비 이상 또는6개월 동안 2 cm 이하의 저성장을 보여 통계 분석에서 제외하고 총 74명을 분석 대상으로 삼았다.
- 무작위 배정된 90명 중 백수오-한속단추출 복합물을 투여하는 시험군은 45명이었으며, 위약을 복용하는 대조군은 45명이었다. 무작위 배정된 90명의 연구 대상자 중 8명이 중도탈락하였고, 8명이 갑상선자극호르몬(thyroid stimulating hormone, TSH) 분비 이상 또는6개월 동안 2 cm 이하의 저성장을 보여 통계 분석에서 제외하고 총 74명을 분석 대상으로 삼았다.
- 본 임상 연구에 사용된 백수오는 식품의약품안전처의 검사 기준에 따라 지정된 시험 기관에서 이엽우피소가 혼입되지 않았음을 확인한 후 제조에 사용하였다. 건조된 백수오에 10배수의 정제수를 가하여 10시간 동안 열수추출하였으며, 백수오 중량 대비 3%의 알파-아밀라제(α-amylase)를 추출액에 첨가하여 70℃에서 6시간 동안 반응시킨 후 95℃로 15분간 가열하여 알파-아밀라제의 활성을 정지시켰다.
- 임상 연구에 참여하여 최소 1회 이상 시험용 제품을 복용한 연구 대상자 90명(시험군 45명, 위약군 45명)을 대상으로 인구학적 정보를 분석하였으며, 자세한 인구학적 정보는 Table I에 요약하였다. 스크리닝 당시 전체 연구 대상자 90명의 평균 연령은 8.
데이터처리
- 각 군내의 평가지표 치료 전후 비교는 Paired t-test를 시행하였으며, 각 항목별 군 간 시험용 제품 투여 전후 간의 평균치 차이검증을 비교하기 위해 반복측정분산분석(Repeatedmeasure analysis of variance [ANOVA])을 실시하였으며, 통계적 유의수준은 α=0.05로 설정하였다.
- 모든 통계 분석은 SAS 9.1 버전(SAS Institute Inc.,Cary, NC, USA)을 사용하여 이루어졌으며, 각 자료는 평균±표준편차로 표기하였다.
- 체질량지수(body mass index [BMI], kg/m2)는 체중(kg)을 신장(m)의 제곱으로 나누어 산출하였으며, 소수점 둘째 자리에서 반올림하여 소수점 첫째 자리까지 표기하였다. 성장 속도(height growth velosity)는 저신장의 원인 진단에 중요한 기준으로서 기초평가일과 추적 조사를 포함하여 28주 동안 4회에 걸쳐 키를 측정하여 성장 속도를 측정하였으며, 신장 표준편차(height standard deviation score)는 신장 측정값에서 같은 연령 및 성별에 대비한 신장의 평균값을 뺀 값을 표준편차로 나누어 계산하였으며, 소수점 둘째 자리까지 표기하였다.
- ,Cary, NC, USA)을 사용하여 이루어졌으며, 각 자료는 평균±표준편차로 표기하였다. 통계적 분석은 full analysisset (FAS) 분석으로 하였으며, 결측치에 대한 처리 방법으로 전 방문의 자료를 결측 시점의 자료로 사용하는 lastobservation carried forword (LOCF) 방법으로 시행하였고 나머지 평가변수들은 있는 자료 그대로 분석하였다. 각 군내의 평가지표 치료 전후 비교는 Paired t-test를 시행하였으며, 각 항목별 군 간 시험용 제품 투여 전후 간의 평균치 차이검증을 비교하기 위해 반복측정분산분석(Repeatedmeasure analysis of variance [ANOVA])을 실시하였으며, 통계적 유의수준은 α=0.
성능/효과
- 1. 연구에 참여한 어린이들의 키 성장 변화량은 위약군과 비교하여 시험군에서 통계적으로 유의한 증가를 보였다(p<0.05).
- 2. 성장 속도는 10주차에서 군 간 유의한 차이를 보여주었으나(p<0.05), 20주차에서는 군 간 유의한 차이가 없었다(p>0.05).
- 20주 간 섭취 후 시험군에서의 성장 변화량은 섭취 전 대비 2.85±0.98 cm였고, 위약군에서의 변화량은 2.40±0.67 cm로 두 군 간에 유의한 차이가 확인되었다(p=0.02).
- 3. 혈중 IGF-1 농도는 경계적 수준에서 군 간 차이를 보였으며(p=0.08), IGFBP-3 농도는 군 간 유의한 차이가 없었다(p>0.05).
- 4. IGF-1/IGFBP-3 ratio를 분석한 결과에서는 위약군과 비교하여 시험군에서 통계적으로 유의한 증가를 보였다(p<0.05).
- 5. 골 연령 및 혈중 osteocalcin 농도는 군 간 유의한 차이가 없었으며, 진단검사의학검사 및 에스트로겐농도 또한 군 간 유의한 차이가 없었다(p>0.05).
- 3A). IGFBP-3 농도는 두 군 간에 유의한 차이가 없었으나 IGF-1/IGFBP-3ratio는 시험군에서 증가하고 위약군에서 감소하여 두 군간에 유의한 차이가 확인되었는데(p=0.02) 이는 시험 물질인 IPLUS-CWPU 섭취가 활성 IGF-1을 증가시킴을 시사해 주고 있다(Fig. 3B).
- 또 다른 성장지표 중의 하나인 성장 속도(height velosity)를 분석한 결과에서 시험군은 섭취 10주 후에 위약군과 비교 분석했을 때 통계적으로 의미있는 차이를 보여주었다(p=0.04) (Fig. 2). 그러나 20주 및 28주에서의 성장 속도는 두 군 간에 유의미한 차이를 보여주지 않았다(p>0.
- 또한 20주간의 섭취종료 후 8주간 추적 조사한 결과에서도 시험군의 성장변화량은 3.97±0.92 cm였고, 위약군의 변화량은 3.54±0.65 cm로 두 군 간에 유의한 차이가 확인되었다(p=0.03) (Fig. 1).
- 또한 골 연령과 골대사지표인 osteocalcin 농도는 두 군 모두에서 유의하게 증가하였으나 군 간 비교 분석에서는 각각 유의한 차이가 확인되지 않았다(각각 p>0.05) (Table II).
- 본 연구에서 혈중GH와 IGF-1의 분비량을 분석한 결과에서 GH는 섭취 전후 또는 두 군 간에 유의한 차이를 보이지 않았으나 IGF-1 분비량은 시험군에서 증가한 반면 대조군에서 감소하여 경계적 수준에서 유의한 결과를 보여주었다. 또한 혈중에 활성IGF-1을 반영하는 IGF-1/IGFBP-3 ratio를 비교한 결과에서 시험군에서 증가하고 위약군에서 감소함으로서 두 군 간에 통계적으로 유의한 차이가 확인되었다. 이들 결과는 백수오-한속단 추출 복합물이 IGF-1 분비량을 증가시키고 이로 인해 뼈 성장 촉진 효과를 확인한 선행 비임상 연구 결과와 부분적으로 일치한다고 볼 수 있을 것이다.
- 따라서 혈중성장호르몬 농도를 직접 측정하는 것보다 IGF-1의 분비량을 측정함으로써 이들 두 호르몬이 키 성장에 미치는 영향을 확인하는 것이 더 정확할 수도 있다. 본 연구에서 혈중GH와 IGF-1의 분비량을 분석한 결과에서 GH는 섭취 전후 또는 두 군 간에 유의한 차이를 보이지 않았으나 IGF-1 분비량은 시험군에서 증가한 반면 대조군에서 감소하여 경계적 수준에서 유의한 결과를 보여주었다. 또한 혈중에 활성IGF-1을 반영하는 IGF-1/IGFBP-3 ratio를 비교한 결과에서 시험군에서 증가하고 위약군에서 감소함으로서 두 군 간에 통계적으로 유의한 차이가 확인되었다.
- 섭취 전 대비 20주 후 시험군에서의 IGF-1 농도 변화량은 15.86±79.54로 증가하였고, 위약군에서의 변화량은 –7.56±36.21로 감소하여 경계적 수준에서 두 군 간의 차이를 보였으나 유의수준 0.05에서는 유의미한 차이가 없었다(p=0.08) (Fig. 3A).
- 섭취 전대비 10주간 섭취 후 시험군에서의 키 성장 변화량은 1.49±0.68 cm였으며, 위약군에서는 1.09±0.65 cm 성장하여 군간 비교에서 유의한 차이를 보였다(p=0.01).
- 7% 증가한 것으로 분석되었다. 성장 속도를 분석한 결과에서는 10주 섭취한 시험군에서 유의한 증가를 보여주었고, 이후에서는 군 간 유의한 차이를 보이지 않았다. 신장 SDS 측정 결과에서도 군 간 유의한 차이를 보이지 않았다.
- 신장이 한국 소아의 표준성장도표(성장곡선) 5~25 백분위수에 해당되는 만 4세에서 12세 이하의 아이들을 대상으로 수행한 본 임상연구에서 백수오-한속단 추출 복합물은 신장과 IGF-1/IGFBP-3 ratio를 유의미하게 개선시키는 결과를 확인하였다. 시험 물질 섭취 10주 후 신장 변화율은 위약군과 비교하여 36.7% 증가하였으며, 20주 후의 신장은 위약군보다 18.7% 증가한 것으로 분석되었다. 성장 속도를 분석한 결과에서는 10주 섭취한 시험군에서 유의한 증가를 보여주었고, 이후에서는 군 간 유의한 차이를 보이지 않았다.
- 시험군의 TSH 농도는 2.59±1.16 μIU/mL였고 위약군에서는 2.51±1.09 μIU/mL로 군 간에 유의한 차이는 확인되지 않았다(p>0.05).
- 신장이 한국 소아의 표준성장도표(성장곡선) 5~25 백분위수에 해당되는 만 4세에서 12세 이하의 아이들을 대상으로 수행한 본 임상연구에서 백수오-한속단 추출 복합물은 신장과 IGF-1/IGFBP-3 ratio를 유의미하게 개선시키는 결과를 확인하였다. 시험 물질 섭취 10주 후 신장 변화율은 위약군과 비교하여 36.
- 05). 안전성지표에서 혈액요소질소(blood urea nitrogen) 항목이 군간 비교에서 시험군이 유의하게 개선되는 것으로 확인되었으나 정상참고범위 내에서 차이가 확인되어 임상적으로는 의미 없는 개선으로 판단하였다. 이외에 간기능 지표 및 신장기능 지표 등의 혈액생화학적 지표검사에서 두 군 간에서 유의한 변화는 관찰되지 않았다(Table III).
- 또한 이전의 연구23)를 통하여 난소적출모델에서 백수오-한속단 추출 복합물의 반복 투여는 혈중 에스트로겐 및 GH 농도에 아무런 영향을 주지 않음을 확인한 바 있다. 이러한 결과는 백수오-한속단 추출 복합물이 생체 내에서 식물성 에스트로겐으로 작용하지 않는다는 것을 의미하며 반복 투여에 의한 성장호르몬 이상을 일으키지 않는 것으로 판단된다. 실제로 본 임상 연구에서도 20주간 섭취한 후 혈중 에스트로겐 농도를 측정한 결과에서도 시험 물질은 의미있는 영향을 미치지 않았다.
- 이상의 결과에서 백수오-한속단 추출 복합물은 저신장 어린이의 키 성장에 도움을 줄 수 있음이 확인되었다. 그러나 측정된 모든 지표에서 일관된 결과를 보이지 않아 더 많은 표본의 어린이들을 대상으로 하는 임상 연구가 필요할 것으로 사료된다.
- 평균 신장은 122.90±11.98 cm (시험군 126.00±10.94 cm, 위약군 119.79±12.28 cm)였으며, 평균 체중은 25.53±7.38kg (시험군 27.31±8.05 kg, 위약군 23.74±6.24 kg)이었고,평균 체질량지수(BMI)는 16.54±2.10 kg/m2 (시험군 16.82±2.48 kg/m2, 위약군 16.26±1.61 kg/m2)으로 조사되었다.
후속연구
- 백수오-한속단 추출 복합물은 안전성 지표에는 임상적으로 유의한 영향을 미치지 못하였고 키 성장에는 대조군과 비교하여 유의한 성장 효과를 나타내었다. 그러나 저신장의 어린이들을 대상으로 충분한 연구 대상자 수로임상 연구를 확대하고, GH 및 IGF-1 등을 분석하여 백수오-한속단 추출 복합물의 키 성장에 대한 유효성과 안전성을 명확하게 제시한다면 저신장 자녀들을 둔 부모들의 고민 해결에 크게 이바지할 수 있을 것으로 사료된다.
- 이상의 결과에서 백수오-한속단 추출 복합물은 저신장 어린이의 키 성장에 도움을 줄 수 있음이 확인되었다. 그러나 측정된 모든 지표에서 일관된 결과를 보이지 않아 더 많은 표본의 어린이들을 대상으로 하는 임상 연구가 필요할 것으로 사료된다.
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