[논문]중쇄지방산 강화 디아실글리세롤(MCE-DAG)이 간세포 내 콜레스테롤 흡수 및 합성 기전에 미치는 영향

김현경; 최종훈; 김훈중; 김우기; 고광웅

doi:10.9721/kjfst.2019.51.3.272

중쇄지방산 강화 디아실글리세롤(MCE-DAG)이 간세포 내 콜레스테롤 흡수 및 합성 기전에 미치는 영향
Medium-chain fatty acid enriched-diacylglycerol (MCE-DAG) accelerated cholesterol uptake and synthesis without impact on intracellular cholesterol level in HepG2 원문보기

한국식품과학회지 = Korean journal of food science and technology, v.51 no.3, 2019년, pp.272 - 277

김현경 (한양대학교 식품영양학과) , 최종훈 (농심 연구개발팀) , 김훈중 (농심 연구개발팀) , 김우기 (경희대학교 식품생명공학과) , 고광웅 (한양대학교 식품영양학과)

초록
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본 연구진은 선행연구에서 MCE-DAG를 섭취한 마우스에서 혈중 총 콜레스테롤과 LDL 콜레스테롤의 감소를 보고한 바 있어, 본 연구에서 in vitro를 통해 MCE-DAG와 간의 콜레스테롤 항상성 기전의 관련성을 구명하고자 하였다. LDLR과 같은 콜레스테롤 흡수 관련 인자의 발현이 MCE-DAG에 의해 증가한 반면, LDLR을 억제하는 PCSK9의 발현은 감소하였다. 또한, 콜레스테롤 합성 관련 인자인 HMGCR의 발현이 MCE-DAG에 의해 증가하였고, 전사조절인자인 SREBP2의 발현이 증가하였다. 이러한 결과들은 콜레스테롤의 합성과 흡수가 동시에 증가하였음을 뒷받침한다. 즉, 간 내 콜레스테롤 필요량이 증가함에 따라, 간의 콜레스테롤 합성 및 흡수를 활성화시켜 콜레스테롤 항상성을 유지하는 기전이 촉진되었음을 의미한다. 하지만 간 세포 내 총 콜레스테롤 양은 MCE-DAG에서 영향을 받지 않았다. 콜레스테롤 흡수 및 합성 기전이 촉진되었음에도 세포 내 콜레스테롤 농도가 증가하지 않은 현상은 담즙산 등 콜레스테롤 분비 촉진에 의한 것일 수 있다. 이러한 추론은 추후 콜레스테롤 분비 기전을 검증할 수 있는 실험을 설계하여 검증해볼 필요성이 있다. 결론적으로 MCE-DAG는 세포 내 콜레스테롤 흡수 작용을 촉진하는 효과가 있어 추후 기능성 유지로 활용 가능할 것으로 판단된다.

Abstract ▼ AI-Helper

The effects of medium-chain enriched diacylglycerol (MCE-DAG) oil on hepatic cholesterol homeostasis were investigated. HepG2 hepatocytes were treated with either 0.5, 1.0, or $1.5{\mu}g/mL$ of MCE-DAG for 48 h. There was no evidence of cytotoxicity by MCE-DAG up to $1.5{\mu}g/mL$. The level of proteins for cholesterol uptake including CLATHRIN and LDL receptor increased by MCE-DAG in a dose-dependent manner (p<0.05). Furthermore, proprotein convertase subtilisin/kexin type 9, an inhibitor of LDLR, was dose-dependently diminished (p<0.05), indicating cholesterol clearance raised. MCE-DAG significantly increased 3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A reductase and acetyl-CoA acetyltransferase2 (p<0.05), required for cholesterol synthesis, and their transcriptional regulator sterol regulatory element-binding protein2 (p<0.05). These findings suggest that given conditions of prolonged sterol fasting in the current study activated both hepatic cholesterol synthesis and clearance by MCE-DAG. However, total intracellular level of cholesterol was not altered by MCE-DAG. Taken together, MCE-DAG has the potential to prevent hypercholesterolemia by increasing hepatic cholesterol uptake without affecting intracellular cholesterol level.

주제어

표/그림 (4)

그림 Fig. 1 Effects of MCE-DAG on hepatic cholesterol uptake in HepG2 cells. Data expressed as the mean±standard error.
그림 Fig. 2 Effects of MCE-DAG on hepatic cholesterol synthesis in hepatocytes.
그림 Fig. 3 Effects of MCE-DAG on the regulators for hepatic cholesterol homeostasis.
그림 Fig. 4 Intracellular total cholesterol contents on MCE-DAG.

AI 본문요약
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문제 정의

마우스를 이용한 연구에서는 전사인자 SREBP2를 과발현(over-expression)함에 따라 콜레스테롤 합성에 관련된 효소들의 mRNA가 증가하였는데, 그 중 가장 큰 증가는 보인 것이 HMGCR로 보고되었다(Horton 등, 1998). 따라서 MCE-DAG 처리에 따른 HMGCR발현 증가와 SREBP2의 연관성을 확인하기 위해 다음 실험을 진행하였다.

제안 방법

이를 근거로 이후 실험에서는 해당 농도를 적용하였다. MCE-DAG 처리 후 콜레스테롤 흡수인자 CLATHRIN, LDLRAP1, LDLR, PCSK9의단백질 발현량을 비교분석하였다(Fig. 1B). CLATHRIN은 MCEDAG 0.
MCE-DAG가 HepG2 세포 내 콜레스테롤 함량에 미치는 영향을 분석하였다. 이를 위해 6-well plate에 1.
MCE-DAG는 무혈청 배양액에0.5, 1.0, 1.5μg/mL (w/v)으로 48시간 처리하였다.
MCE-DAG의 세포독성 여부를 확인하기 위해 3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyl tetra-zolium bromide (MTT, Sigma Aldrich, St Louis, MO, USA)를 활용한 세포생존능 평가를 실시하였다. 이를 위해 5.
각 항체는 1:1,000 또는 1:500의 비율로 희석해 사용하였고, 각 단백질의 발현량은 β-ACTIN의 발현량으로 보정하여 산출하였다.
간세포주 HepG2를 이용하여 MCE-DAG가 콜레스테롤 흡수에 핵심적인 역할을 하는 단백질의 발현에 미치는 영향을 분석하였다. 우선 MCE-DAG가 HepG2에 미치는 세포독성을 확인하였다(Fig.
이후 2차 항체(BioRad)를 실온에서 반응시킨 후 화학 발광시 약 ECL (Bio-Rad)으로 단백질 발현량을 확인하였다. 단백질 발현에 대한 정량분석은 ImageLab software (Bio-Rad)로 진행하였다.
본 연구에서 밝혀진 특징적인 결과 중 하나는 MCE-DAG가 콜레스테롤 공급이 전면 제한된 배양조건에서는 간세포의 콜레스테롤 흡수와 합성 모두를 증가시킨 점이다. 따라서 본 연구에서는 간세포 내 총 콜레스테롤의 함량을 측정하였다. 그 결과 간세포 내 콜레스테롤 함량은 MCE-DAG에 의해 영향을 받지 않았다(Fig.
하지만 해당연구에서 MCE-DAG에 의한 간의 콜레스테롤 항상성(homeostasis) 조절 및 관련 세부기전은 구명되지 않았다. 따라서, 본 연구에서 MCE-DAG에 의한 간세포 내 콜레스테롤 합성과 흡수를 분석하였으며, 이를 통해 콜레스테롤 항상성에 미치는 영향을 구명하였다.
본 연구에서는 MCE-DAG에 의한 콜레스테롤 대사 변화의 상위 조절인자인 INSIG, SCAP, SREBP2의 변화를 조사하였다(Fig.3). 그 결과 활성형 SREBP2는 MCE-DAG 0.
0pt">℃ 세포배양기에서 2시간 동안 배양하였다. 세포배양액을 제거한 후 MTT 용액에 의해 유래된 결정체인 formazan을 100% dimethyl sulfoxide (Daejung, Siheung, Korea)로 회수하고 540 nm에서 흡광도를 측정하여 세포생존 정도를 확인하였다.
간세포주 HepG2를 이용하여 MCE-DAG가 콜레스테롤 흡수에 핵심적인 역할을 하는 단백질의 발현에 미치는 영향을 분석하였다. 우선 MCE-DAG가 HepG2에 미치는 세포독성을 확인하였다(Fig. 1A). MCE-DAG를 0.
34). 이를 근거로 이후 실험에서는 해당 농도를 적용하였다. MCE-DAG 처리 후 콜레스테롤 흡수인자 CLATHRIN, LDLRAP1, LDLR, PCSK9의단백질 발현량을 비교분석하였다(Fig.
1% Tween 20 (TBST) 용액에 5%의bovine albumin serum (BSA, Gendepot, TX, USA)을 녹인 용액으로 blocking한 후 1차 항체와 반응시켰다. 이후 2차 항체(BioRad)를 실온에서 반응시킨 후 화학 발광시 약 ECL (Bio-Rad)으로 단백질 발현량을 확인하였다. 단백질 발현에 대한 정량분석은 ImageLab software (Bio-Rad)로 진행하였다.
0pt">℃의 온도에서 끓인 후 완전히 식혀 사용하였다. 일정 농도의 단백질을 SDS-PAGE로 전기영동하여 단백질의 분자량 별로 분리한 후 polyvinylidene fluoride or polyvinylidene difluoride (PVDF, Bio-Rad)막으로 이동시켰다. PVDF막은 tris-buffered saline, 0.
25% trypsin-EDTA (Welgene)로 2-3일에 한 번씩 계대배양하였다. 지용성인 MCE-DAG는 에탄올에 용해시켰으며, 음성대조군을 포함한 모든 배양액 중 에탄올 농도는 0.2%로 처리하였다. MCE-DAG는 무혈청 배양액에0.
분리된 세포 pellet은 5% NP-40 (Sigma Aldrich)를 이용해 세포내 콜레스테롤을 추출하였다. 총 콜레스테롤 측정 키트(Asan Pharmaceutical, Seoul, Korea)를 이용해 키트에 제시된 방법으로 세포 내 총 콜레스테롤 함량을 측정하였으며 대조군과 비교한 비율로 표현하였다.
중쇄지방산은 caprylic acid (C8:0) 55%와 capric acid(C10:0) 45%로 구성되어 있었다. 카놀라유를 가수분해하여 획득한 글리세롤과 중쇄지방산을 에스테르화하여 재구성 유지를 생산하였으며, 최종적으로 본 실험에 사용한 MCE-DAG는 1,3-DAG55%, 1,2-DAG 25% 및 TAG 20%로 구성하도록 하였다.

대상 데이터

CLATHRIN, sterol regulatory element-binding protein cleavage activating protein (SCAP), acetyl-CoA acetyltransferase2 (ACAT2),proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 (PCSK9), β-actin의항체는 Cell Signaling Technology (Cambridge, MA, USA)에서,LDL receptor (LDLR), insulin-induced gene2 (INSIG2), 3-hydroxy3-methylglutaryl-coenzyme A reductase (HMGCR), sterol regulatory element-binding protein2 (SREBP2)의 항체는 Santa Cruz Biotechnology (Santa Cruz, CA, USA)에서, LDL receptor adapter protein1 (LDLRAP1)은 Abcam (Cambridge, UK)에서 구입하여 사용하였다.
MCE-DAG의 제조를 위해 카놀라유(MSM Milling, Manildra, Australia)와 중쇄지방산(Ko Gook Trading, Seoul, Korea)을 구입하였다. 카놀라유는 TAG 96.
Minimum essential medium (MEM, Welgene, Gyeongsan, Korea)에 10% fetal bovineserum (FBS), penicillin 50 units/mL, streptomycin 100 µg/mL(Welgene)를 첨가한 세포배양액에 37℃, 5% CO2 조건으로 배양하였다.
인간 유래 간세포인 HepG2는 한국세포주은행(Korean Cell LineBank, Seoul, Korea)에서 구입해 사용하였다. Minimum essential medium (MEM, Welgene, Gyeongsan, Korea)에 10% fetal bovineserum (FBS), penicillin 50 units/mL, streptomycin 100 µg/mL(Welgene)를 첨가한 세포배양액에 37
데이터처리
- 각 실험의 결과들은 평균과 표준오차로 표시하였다. 통계분석은 Prism 5 (GraphPad Software, San Diego, CA, USA) 프로그램을 이용하여 일원배치분산분석(ANOVA)을 실시하였고, Fisher’s LSD 다중검정을 이용하여 그룹 간 차이의 통계적 유의성을 검증하였다.
- 통계분석은 Prism 5 (GraphPad Software, San Diego, CA, USA) 프로그램을 이용하여 일원배치분산분석(ANOVA)을 실시하였고, Fisher’s LSD 다중검정을 이용하여 그룹 간 차이의 통계적 유의성을 검증하였다.

성능/효과

ACAT2는 MCE-DAG를 처리한 모든 그룹에서 대조군 대비 약 133, 172,216% 농도의존적 증가를 나타내었다(p<0.05).
001). SCAP의 단백질 발현량은 농도에 따라 증가하는 경향을 보였으나 통계적 유의성은 나타나지 않았다. INSIG2의 단백질 발현량에는 변화가 나타나지 않았다.
결과들을 종합해보면, MCE-DAG를 처리한 간세포에서 콜레스테롤 흡수와 합성 기전이 모두 증가하였다. 아울러 해당 기전들을 조절하는 전사 인자의 발현 또한 증가하였다.
따라서 본 연구에서는 간세포 내 총 콜레스테롤의 함량을 측정하였다. 그 결과 간세포 내 콜레스테롤 함량은 MCE-DAG에 의해 영향을 받지 않았다(Fig. 4). 이러한 현상에 대해서는 다음과 같은 기전으로 설명할 수 있다.
그 결과 활성형 SREBP2는 MCE-DAG 0.5, 1.0, 1.5μg/mL처리 시 141, 145, 159%가량 농도의존적 증가를 나타내었다(p<0.001).
선행 연구에 따르면, 사람의 경우 혈중 콜레스테롤의 농도는 12시간의 금식에서도 유의적으로 변화하지 않았고, 24시간부터 서서히 감소하여 48시간에 이르러 약 50% 정도로 감소되었다(Langsted 등, 2008). 따라서 정상적인 인체의 상황에서는 세포 환경과 같은 전면적인 콜레스테롤의 유입 차단은 발생하지 않으며, 흡수조절을 중심으로 한 콜레스테롤 항상성 유지가 합성조절보다 선행할 것으로 예측된다. 이를 뒷받침하는 근거로 SREBP2에 동일하게 조절되는 LDLR와 HMGCR이 실제 유전자 발현 속도와 시점에 있어서는 상당한 차이를 보인다는 점이다.
이처럼 CLATHRIN, LDLR, PCSK9이MCE-DAG 농도의존적인 효과를 보인 것과 달리 LDLRAP1은MCE-DAG에 의해 변화하지 않았다. 따라서, 본 연구에서 관찰된MCE-DAG에 의한 CLATHRIN과 LDLR 발현의 증가 및 PCSK9의 억제는 세포 내 이입작용을 통한 LDL 콜레스테롤의 흡수를 촉진할 것으로 판단된다. 실제 선행된 동물연구 결과 MCE-DAG를 급여한 마우스에서 혈중 콜레스테롤이 유의적으로 감소한 것으로 나타났다(Kim 등, 2017).
본 연구에서 밝혀진 특징적인 결과 중 하나는 MCE-DAG가 콜레스테롤 공급이 전면 제한된 배양조건에서는 간세포의 콜레스테롤 흡수와 합성 모두를 증가시킨 점이다. 따라서 본 연구에서는 간세포 내 총 콜레스테롤의 함량을 측정하였다.
본 연구진은 선행 연구에서 MCE-DAG (중쇄지방산 강화 디아실글리세롤)가 마우스의 백색지방(white adipose tissue) 분해를 촉진하고 갈색지방(brown adipose tissue)의 열생성(non-shiveringthermogenesis)을 증가시켜 체지방 축적을 억제하였음을 보고하였다(Kim 등, 2017). 이와 더불어, 실험동물의 혈중 중성지방, 총콜레스테롤, LDL 콜레스테롤이 감소하는 등 지질대사의 개선이 관찰되었다. 하지만 해당연구에서 MCE-DAG에 의한 간의 콜레스테롤 항상성(homeostasis) 조절 및 관련 세부기전은 구명되지 않았다.
우선 MCE-DAG는 간세포주에서 SREBP2/LDLR을 활성화시켜 콜레스테롤 흡수를 촉진하였다. 이후 48시간 지속된 MCE-DAG 처리기간 동안 SREBP2/HMGCR을 통한 내재적 콜레스테롤 합성도 증가하였다. 하지만 이러한 세포 실험 조건은 인체의 생리학적 특성을 정밀하게 반영하지 못한 한계가 있다.

후속연구

이러한 차이가 발생하는 본질적인 이유는 간에서 콜레스테롤 합성 시 약 100 ATP가 소모되는 것에 비해 콜레스테롤 흡수 시 한 개의 LDL 입자에서 약 2,000개의 콜레스테롤을 회수할 수 있기 때문이다 (Brown,2019). 따라서 인체는 콜레스테롤 조절 단백질에 유전적인 결함이 있거나 저콜레스테롤혈증 등의 임상적 상황이 아니라면 효율적인 콜레스테롤 항상성 유지를 위해서 HMGCR이 아닌 LDLR을 중점적으로 활용할 것으로 판단된다. 이러한 고찰을 실험적으로 뒷받침하기 위해서는 추후 LDL 콜레스테롤 deficient serum을이용한 콜레스테롤 합성 실험과 방사성동위원소 및 형광추적자를 활용한 콜레스테롤 흡수 실험이 필요할 것으로 생각된다.
따라서 인체는 콜레스테롤 조절 단백질에 유전적인 결함이 있거나 저콜레스테롤혈증 등의 임상적 상황이 아니라면 효율적인 콜레스테롤 항상성 유지를 위해서 HMGCR이 아닌 LDLR을 중점적으로 활용할 것으로 판단된다. 이러한 고찰을 실험적으로 뒷받침하기 위해서는 추후 LDL 콜레스테롤 deficient serum을이용한 콜레스테롤 합성 실험과 방사성동위원소 및 형광추적자를 활용한 콜레스테롤 흡수 실험이 필요할 것으로 생각된다.
아울러 해당 기전들을 조절하는 전사 인자의 발현 또한 증가하였다. 이처럼 콜레스테롤의 흡수와 합성이 동시에 증가한 것은 콜레스테롤 공급이 전면 차단된 세포 실험 특성에 기인한 한계로 파악되며, 일정 수준의 혈중 콜레스테롤이 유지되는 인체에 적용 시 합성 기전을 증가시키지 않으며 흡수를 증가시킬 수 있을 것으로 판단한다.

질의응답

핵심어	질문	논문에서 추출한 답변
	디아실글리세롤의 장점은 무엇인가?	트리아실글리세롤(triacylglycerol, TAG)은 십이지장에서 췌장 리파아제에 의해 두개의 유리지방산(free fatty acid)과 2-monoacylglycerol (MAG)로 가수분해된 후 체내로 흡수되어 TAG로 재합성된다. 반면 1,3-DAG는 1-MAG로 가수분해 되어 장간세포로 흡수되는데, 흡수된1-MAG는 TAG로 재합성되지 않는다(Lo 등, 2008; Yasukawa과 Yasunaga, 2001). 이러한 이점으로 인해 1,3-DAG의 섭취는 식후혈중 중성지질의 상승을 억제하여 심혈관계질환을 예방하고, 당뇨환자에게 식후 이상지질혈증(dyslipidemia) 개선에 도움을 줄 수 있다고 보고되었다(Tada 등, 2001; Tada 등, 2005).
	중쇄지방산이란 무엇인가?	중쇄지방산(medium-chain fatty acid)는 탄소원자의 수가 6-12개인 지방산으로 caproic acid (C6:0), caprylic acid (C8:0), capricacid (C10:0), lauric acid (C12:0) 등이 대표적이다. 이러한 중쇄지방산은 코코넛과 팜 커널 오일 등에 다량 함유되어 있다(Marten등, 2006).
	신체에 흡수된 중쇄지방산은 어떤 경로로 이동하는가?	이러한 중쇄지방산은 코코넛과 팜 커널 오일 등에 다량 함유되어 있다(Marten등, 2006). 식이로 섭취한 장쇄지방산(long-chain fatty acid)이 소장 내 암죽관(lacteal)으로 흡수된 후 chylomicron으로 재구성되어 혈액순환계로 유입되는 것과 대조적으로, 중쇄지방산은 소장 내모세혈관으로 흡수된 후 혈액 내 알부민(albumin)과 결합한 후 간문맥(portal vein)을 통해 간으로 이동한다. 간에 도달한 중쇄지방산은 베타산화에 의해 신속하게 에너지원으로 대사된다.

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저자의 다른 논문 :

표제어: PCR

동의어: Packet Collision Rate

용어 설명 출처 목록 (6)

용어 설명: PCR은 세균 특이성이 있는 primer를 이용하여 적은 수의 세균이 있을지라도 쉽게 검출할 수 있는 유용한 방법이며, 이를 이용하여 구강 내 치면세균막이나 타액에서 직접 세균을 검출할 수 있게 되었다[8].

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