[논문]경피 약물전달을 위한 HA-PLGA 나노입자가 저장된 젤라틴 나노섬유 복합체 개발

이소윤; 정우엽; 이진홍; 김한성; 김기수

doi:10.12772/tse.2019.56.155

경피 약물전달을 위한 HA-PLGA 나노입자가 저장된 젤라틴 나노섬유 복합체 개발
HA-PLGA Nanoparticle-Incorporated Gelatin Nanofibers for Transdermal Drug Delivery

한국섬유공학회지 = Textile science and engineering, v.56 no.3, 2019년, pp.155 - 161

이소윤 (부산대학교 유기소재시스템공학과) , 정우엽 (부산대학교 유기소재시스템공학과) , 이진홍 (부산대학교 유기소재시스템공학과) , 김한성 (부산대학교 유기소재시스템공학과) , 김기수 (부산대학교 유기소재시스템공학과)

Abstract ▼ AI-Helper

In recent years, transdermal drug delivery system (TDDS) has emerged as an alternative to needle injection. TDDS offers various benefits including being noninvasive and encouraging patient compliance; however, the skin barrier, stratum corneum, prevents sufficient penetration of drugs through the skin. In this work, we have designed hyaluronic acid-poly(lactic-co-glycolic acid) nanoparticle (HA-PLGA NP)-incorporated gelatin nanofiber (GE NF/HA-PLGA) complexes for the sustained release of drugs and to avoid drug degradation in TDDS. The HA-PLGA NPs were prepared by water-in-oil-in-water (W/O/W) solvent evaporation method, while the GE NFs were fabricated by electrospinning. The successful formation of HA-PLGA NPs were confirmed by proton nuclear magnetic resonance, transmission electron microscopy, and dynamic light scattering, while that of the NFs were confirmed by field emission scanning electron microscopy and Fourier-transform infrared spectroscopy. The results of in vitro release tests reveal that the GE/HA-PLGA complex shows delayed and extended release of drugs. The histological analysis demonstrates that the HA-PLGA NPs can be released from the GE NFs and penetrate the skin. These results indicate the feasibility of using GE/HA-PLGA complexes as a suitable candidate for novel TDDS.

주제어

표/그림 (7)

그림 Figure 1. Overall schematic description of (a) synthesis of HA-PLGA and (b) the preparation of HA-PLGA/Rho-B nanoparticles, (c) the electrospinning of GE nanofibers, and (d) the mechanism for transdermal drug delivery system using GE/HA-PLGA/Rho-B complex.
그림 Figure 2. Characterization of HA-PLGA; (a) ¹H NMR spectrum of HA-PLGA conjugates and (b) TEM image of HA-PLGA NPs.
그림 Figure 3. SEM images of (a) uncrosslinked, (b) EDC-crosslinked GE NFs, (c) GE/HA-PLGA/Rho-B complex, and (d) diameter distribution histograms of uncrosslinked GE NFs.
그림 Figure 4. Mechanical properties of uncrosslinked GE NFs, EDC-crosslinked GE NFs, and GE/HA-PLGA/Rho-B complex.
그림 Figure 5. FT-IR spectra of (a) HA-PLGA, (b) GE NFs, and (c) GE/HA-PLGA/Rho-B complex.
그림 Figure 6. Release profile of Rho-B from (▲) GE/Rho-B NFs and (●) GE/HA-PLGA/Rho-B complex in PBS at 37 °C.
그림 Figure 7. Skin penetration of HA-PLGA/Rho-B NPs from GE/HA-PLGA/Rho-B complex after 4 h and 12 h post application. The bright-field images and fluorescence were acquired by confocal microscopy.

AI 본문요약
AI-Helper

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문제 정의

따라서, 본 연구에서는 HA-PLGA 나노입자가 저장된 GE 나노섬유(GE/HA-PLGA) 복합체를 개발하여, 약물을 변성시키지 않으면서 지속적인 약물 방출이 가능한 경피 약물전달시스템에 응용하고자 하였다. 먼저 모델 약물로 형광염료인 Rhodamine-B를 저장한 HA-PLGA 나노입자(HAPLGA/Rho-B)를 W/O/W 에멀젼 방식으로 제작하고, 전기 방사하여 만든 GE 나노섬유에 뿌려 저장한 다음 in vitro방출 거동 조사와 조직학적 분석을 통해 피부에 대한 투과성 및 약물 전달 효율에 대해 연구하였다(Figure 1).
본 연구에서는 피부 장벽 손상없이 피부를 통해 약물을 전달하기 위하여, 히알루론산(HA)-폴리(락타이드-co-글라이콜라이드) (PLGA) 접합체를 포함하는 경피 약물전달 시스템을 개발하였다. HA는 세포외기질에 존재하는 천연고분자로 생체적합성이 우수하며 피부 투과성을 가지기 때문에 이전 연구를 통해, HA를 이용한 경피 약물전달 시스템개발에 사용하였다[9−11].

제안 방법

HA-PLGA 나노입자의 제작은 Figure 1(b)와 같이 W/O/W 에멀젼 방식으로 진행하였다[22]. HA-PLGA 62.5 mg을 DCM 6.25 ml에 용해시킨 용액에 1.5%(w/v) Rho-B 수용액을 천천히 첨가한 다음 프로브 소니케이터를 사용하여 저온에서 20분 동안 분산시켜 W/O에멀젼 용액을 만들었다. 이것을 1.
HA-PLGA의 구조는 ¹H 핵자기공명(NMR)을 통해 확인하였으며, 제조된 나노입자의 크기와 표면은 광동적산란(DLS)과 투과전자현미경(TEM)을 이용하여 분석하였다. 나노섬유는 주사전자현미경(FE-SEM) 및 적외선 분광측정기(FT-IR)를 사용하여 분석하였고, Image J를 사용하여 섬유의 직경을 무작위로 약 100개측정하였다.
Rho-B 방출거동 결과를 바탕으로, GE/HA-PLGA/Rho-B 복합체를 이용한 경피약물전달 연구를 진행하였다. Figure 7은 GE/HA-PLGA/Rho-B 복합체를 피부에 도포하고, 각각 4시간과 12시간이 지난 후 나노입자의 거동을 보여준다.
이후 원심분리기를 사용해 나노입자를 침전시켜 분리한 후 증류수로 세척하였다. Rho-B의 저장효율은 UV-vis 분광법을 통해 555nm에서 상층액에 존재하는 Rho-B의 흡광도를 측정하여 구하였다.
W/O/W 에멀젼화 방식을 통해 제조된 HA-PLGA/Rho-B 나노입자의 직경과 모양은 DLS 및 TEM 분석을 통해 확인하였다. DLS 분석을 통해 구한 나노입자의 평균직경 및 분산도는 약 226.
mechanical strength는 10 mm×3 mm의샘플을 4−6번씩만능 재료시험기(UTM)을 사용하여 측정하였다.
생리적 환경에서 나노입자의 약물 방출특성을 조사하기 위해 GE 나노섬유에 흡착된 HA-PLGA 나노입자에 저장된 Rho-B의 시간별 누적 방출량을 측정하였다. 나노 입자가 약물방출 거동에 미치는 영향을 확인하기 위해 나노입자를 흡착시키지 않고 GE 나노섬유에 직접 RhoB를 저장한 샘플을 같은 조건으로 시험하여 비교하였으며 그 결과를 Figure 6에 나타내었다. GE 나노섬유만 사용하는 경우, 초기 6시간 이내에 Rho-B가 모두 방출되었다.
H 핵자기공명(NMR)을 통해 확인하였으며, 제조된 나노입자의 크기와 표면은 광동적산란(DLS)과 투과전자현미경(TEM)을 이용하여 분석하였다. 나노섬유는 주사전자현미경(FE-SEM) 및 적외선 분광측정기(FT-IR)를 사용하여 분석하였고, Image J를 사용하여 섬유의 직경을 무작위로 약 100개측정하였다. mechanical strength는 10 mm×3 mm의샘플을 4−6번씩만능 재료시험기(UTM)을 사용하여 측정하였다.
나노입자를 저장한 나노섬유가 약물전달체로서 경피 약물전달시스템에 사용하기에 적합한지 시험하기 위해 RhoB가 저장된 HA-PLGA 나노입자를 GE 나노섬유에 흡착시킨 약물전달 시스템을 설계하여 Rho-B의 방출거동과 피부투과효율을 조사하였다. GE 나노섬유에 HA-PLGA 나노입자을 저장하기 전과 후의 기계적 강도에는 에는 큰 차이가 없었으며, Rho-B를 GE 나노섬유에 저장한 경우에 비해 HAPLGA 나노입자에 저장한 다음 GE 나노섬유에 흡착시켰을 때, Rho-B가 천천히 지속적으로 방출되었다.
4에서 진행되었고, Rho-B의 방출 거동은 UV-vis 분광측정기를 사용하여 555 nm에서의 흡광도를 측정하여 구하였다. 대조군으로 같은 양의 Rho-B를 저장한 GE 나노섬유(GE/Rho-B)복합체를 이용하여 동일한 방출 실험을 진행하였다.
따라서, 본 연구에서는 HA-PLGA 나노입자가 저장된 GE 나노섬유(GE/HA-PLGA) 복합체를 개발하여, 약물을 변성시키지 않으면서 지속적인 약물 방출이 가능한 경피 약물전달시스템에 응용하고자 하였다. 먼저 모델 약물로 형광염료인 Rhodamine-B를 저장한 HA-PLGA 나노입자(HAPLGA/Rho-B)를 W/O/W 에멀젼 방식으로 제작하고, 전기 방사하여 만든 GE 나노섬유에 뿌려 저장한 다음 in vitro방출 거동 조사와 조직학적 분석을 통해 피부에 대한 투과성 및 약물 전달 효율에 대해 연구하였다(Figure 1).
복합체를 포함한 식염수(PBS) 2 ml가 들어있는 투석막을 식염수 48 ml에 담그고 37 ºC에서 60 rpm의 속도로 교반하면서 미리 정해둔 시간별로 일정량을 회수하고 동량의 PBS를 다시 넣어주었다. 모든 실험은 3개의 동일한 샘플을 이용하여 pH 7.4에서 진행되었고, Rho-B의 방출 거동은 UV-vis 분광측정기를 사용하여 555 nm에서의 흡광도를 측정하여 구하였다. 대조군으로 같은 양의 Rho-B를 저장한 GE 나노섬유(GE/Rho-B)복합체를 이용하여 동일한 방출 실험을 진행하였다.
미리 설정해 둔 시간(4, 12시간)에 조직을 회수하여, 동결용 포매제(OCT resin, -30 oC) 내에서 동결시킨 뒤, 절편기(cryostat)로 10 μm 두께로 조직 절편을 만들었다.
Figure 1(d)에서 볼 수 있듯이, 피부에 부착한 GE/HAPLGA/Rho-B 복합체로부터 나노입자가 방출되어 피부 내로 침투된다. 생리적 환경에서 나노입자의 약물 방출특성을 조사하기 위해 GE 나노섬유에 흡착된 HA-PLGA 나노입자에 저장된 Rho-B의 시간별 누적 방출량을 측정하였다. 나노 입자가 약물방출 거동에 미치는 영향을 확인하기 위해 나노입자를 흡착시키지 않고 GE 나노섬유에 직접 RhoB를 저장한 샘플을 같은 조건으로 시험하여 비교하였으며 그 결과를 Figure 6에 나타내었다.
이것을 1.5%(w/v) PVA 수용액에 첨가하고 소니케이터로 위와 동일한 조건으로 분산시켜 W/O/W 에멀젼을 형성하였고, 하룻밤동안 45 ºC로 가열하면서 교반하여 용액 내 DCM을 제거하였다.
이때, 10 μl의 HA-PLGA/Rho-B 나노입자 분산액에 저장된 Rho-B의 양은 30 μg/ml 농도를 만족하도록 하였으며,쥐 피부 샘플은 문헌에 제시된 방법을 참고하여 준비하였다[10].
나노입자가 분산된 방사용액의 전기방사의 경우, 나노입자를 효과적으로 저장할 수 있다는 장점이 있으나, 고전압에 의해 약물이 변성될 위험이 있다. 이를 보완하고자, 전기방사한 GE 나노섬유에 HA-PLGA/Rho-B 나노입자를 도포하여 GE/HA-PLGA/Rho-B 복합체를 제조하였다. Figure 3은 나노섬유의 표면 형태와 직경분포를 보여준다.
미리 설정해 둔 시간(4, 12시간)에 조직을 회수하여, 동결용 포매제(OCT resin, -30 oC) 내에서 동결시킨 뒤, 절편기(cryostat)로 10 μm 두께로 조직 절편을 만들었다. 절편들을 슬라이드 글라스에 올려진 상태에서 에탄올과 아세톤의 1:1 혼합액으로 글라스 표면에 고정하고, 증류수로 세척한 뒤, 공초점 현미경으로 형광 이미지를 분석하였다.
제작한 GE/HA-PLGA/Rho-B 복합체의 생리조건 내 약물 방출 거동을 알아보기 위해 투석막(MWCO 10,000)을 사용하여 방출 실험을 진행하였다[22]. 복합체를 포함한 식염수(PBS) 2 ml가 들어있는 투석막을 식염수 48 ml에 담그고 37 ºC에서 60 rpm의 속도로 교반하면서 미리 정해둔 시간별로 일정량을 회수하고 동량의 PBS를 다시 넣어주었다.

대상 데이터

1,4-Diaminobutane (DAB), N-hydroxysuccinimide(NHS), Rhodamine B (Rho-B), poly(vinyl alcohol) (PVA),dichloromethane (DCM), formaldehyde, 돼지의 피부에서 유래한 gelatin (Type A), phosphate buffered saline (PBS)은Sigma-Aldrich에서 구입하였고, N,N’-dicyclohexylcarbodiimide(DCC), dimethylsulfoxide (DMSO), ethanol은 Alfa Aesar제품을 사용하였다.
그 후, GE 나노섬유에 10 μl의 HA-PLGA 나노입자 용액을 뿌려 GE/HA-PLGA/Rho-B 복합체를 제조하였으며 충분히 흡수시킨 후에 실험에 사용하였다.
PLGA는 생체적합성과 생분해성을 가지는 소수성 고분자로서 다양한 약물전달 시스템에서 연구[12]되고 있으며, HA-PLGA로 구성된 나노입자도 다양한 약물을 저장할 수 있는 약물전달체로 사용될 수 있다는 연구결과들이 보고되고 있다[13−15]. 그러나 나노입자만을 도포할 경우 원하는 위치에 고정하기 어렵기 때문에 이를 보완하기 위해 젤라틴 나노섬유를 함께 사용하였다.

이론/모형

316)이며, TEM 이미지를 통해 구형의 HA-PLGA/Rho-B 나노입자가 제작되었음을 Figure 2(b)에서 볼 수 있다. 또한, HA-PLGA 내 Rho-B의 저장 효율은 51%임을 UV-vis 분광법을 통해 확인하였다. 모공의 크기가 약 20−50 μm임을 감안하면, 본 연구에서 제조한 HA-PLGA 나노입자는 모공을 통한 전달에 적합한 크기 및 형태를 가지므로 경피약물전달체로서 적합하다고 볼 수 있다.

성능/효과

나노입자를 저장한 나노섬유가 약물전달체로서 경피 약물전달시스템에 사용하기에 적합한지 시험하기 위해 RhoB가 저장된 HA-PLGA 나노입자를 GE 나노섬유에 흡착시킨 약물전달 시스템을 설계하여 Rho-B의 방출거동과 피부투과효율을 조사하였다. GE 나노섬유에 HA-PLGA 나노입자을 저장하기 전과 후의 기계적 강도에는 에는 큰 차이가 없었으며, Rho-B를 GE 나노섬유에 저장한 경우에 비해 HAPLGA 나노입자에 저장한 다음 GE 나노섬유에 흡착시켰을 때, Rho-B가 천천히 지속적으로 방출되었다. 또한 공초점현미경 이미지 결과를 통해 HA-PLGA 나노입자가 GE 나노섬유에서 빠져나와 진피까지 성공적으로 도달하였음을 확인하였다.
HA의 측쇄 내 메틸기를 나타내는 δ=1.9 ppm에서의 peak과 PLGA를 나타내는 δ=1.4 ppm, δ=4.9 ppm,δ=5.2 ppm에서의 peak을 동시에 확인할 수 있었으며 이를통해, HA-PLGA가 성공적으로 합성되었음을 알 수 있었다.
HFIP를용매로 사용하여 전기방사한 GE 나노섬유는 비드(bead)가없는 균일한 표면을 가지며 평균직경이 약 649±86.9 nm인 나노섬유임을 SEM을 통해 확인하였다.
GE 나노섬유에 HA-PLGA 나노입자을 저장하기 전과 후의 기계적 강도에는 에는 큰 차이가 없었으며, Rho-B를 GE 나노섬유에 저장한 경우에 비해 HAPLGA 나노입자에 저장한 다음 GE 나노섬유에 흡착시켰을 때, Rho-B가 천천히 지속적으로 방출되었다. 또한 공초점현미경 이미지 결과를 통해 HA-PLGA 나노입자가 GE 나노섬유에서 빠져나와 진피까지 성공적으로 도달하였음을 확인하였다. 따라서 본 연구에서 개발한 GE/HA-PLGA 복합체가 다양한 경피 약물전달시스템의 개발에 성공적으로 활용될 수 있을 것이라 기대된다.
모공의 크기가 약 20−50 μm임을 감안하면, 본 연구에서 제조한 HA-PLGA 나노입자는 모공을 통한 전달에 적합한 크기 및 형태를 가지므로 경피약물전달체로서 적합하다고 볼 수 있다.
GE 나노섬유만 사용하는 경우, 초기 6시간 이내에 Rho-B가 모두 방출되었다. 반면에 GE/HA-PLGA/Rho-B 복합체는 초기에 HA-PLGA 나노입자 표면에 흡착되었거나 표면 근처에 저장되었던 RhoB의 일시 방출(initial-burst release) 이후, 복합체로 부터 HAPLGA 나노입자 내부의 Rho-B를 방출하면서 누적 방출도가 서서히 선형으로 증가하는 경향을 보였다. 이를 통해, 약물 방출을 조절하고, 체내에 약물의 농도를 지속적으로유지할 수 있는 나노섬유 기반 복합체를 개발한 것으로 확인된다.
이를 통해 GE 나노섬유에 저장되었던 HA-PLGA/Rho-B 나노입자가 방출되면서 피부를 침투하였음을 확인하였다. 본 연구에서 개발한 GE/HAPLGA/Rho-B 복합체는 경피 약물전달체로서 다양한 약물이 충진된 나노입자를 간편하고 효과적으로 저장할 수 있고, 약물의 방출을 조절할 수 있음을 확인하였다. 이를 통해, 다양한 의학적 응용에 효과적으로 활용될 수 있을 것으로 판단된다.
반면에 Rho-B가 저장된 나노입자는 주로 모공을 통해 침투하여 진피까지 도달하였으며, 4시간 후에 비해 12시간이 지난 후 더 깊은 피부층까지 Rho-B의 선명한 적색 형광이 관찰되었다. 이를 통해 GE 나노섬유에 저장되었던 HA-PLGA/Rho-B 나노입자가 방출되면서 피부를 침투하였음을 확인하였다. 본 연구에서 개발한 GE/HAPLGA/Rho-B 복합체는 경피 약물전달체로서 다양한 약물이 충진된 나노입자를 간편하고 효과적으로 저장할 수 있고, 약물의 방출을 조절할 수 있음을 확인하였다.
반면에 GE/HA-PLGA/Rho-B 복합체는 초기에 HA-PLGA 나노입자 표면에 흡착되었거나 표면 근처에 저장되었던 RhoB의 일시 방출(initial-burst release) 이후, 복합체로 부터 HAPLGA 나노입자 내부의 Rho-B를 방출하면서 누적 방출도가 서서히 선형으로 증가하는 경향을 보였다. 이를 통해, 약물 방출을 조절하고, 체내에 약물의 농도를 지속적으로유지할 수 있는 나노섬유 기반 복합체를 개발한 것으로 확인된다.

후속연구

또한 공초점현미경 이미지 결과를 통해 HA-PLGA 나노입자가 GE 나노섬유에서 빠져나와 진피까지 성공적으로 도달하였음을 확인하였다. 따라서 본 연구에서 개발한 GE/HA-PLGA 복합체가 다양한 경피 약물전달시스템의 개발에 성공적으로 활용될 수 있을 것이라 기대된다.
본 연구에서 개발한 GE/HAPLGA/Rho-B 복합체는 경피 약물전달체로서 다양한 약물이 충진된 나노입자를 간편하고 효과적으로 저장할 수 있고, 약물의 방출을 조절할 수 있음을 확인하였다. 이를 통해, 다양한 의학적 응용에 효과적으로 활용될 수 있을 것으로 판단된다.

질의응답

핵심어	질문	논문에서 추출한 답변
	젤라틴(GE)의 장점은 무엇인가?	젤라틴(GE)은 콜라젠이 가수분해된 형태로 생체적합성과 생분해성이 우수하고 굉장히 저렴하다는 장점이 있어 약물전달시스템이나 조직공학 등의 다양한 생체의학분야에서 사용되고 있다[16−18]. 젤라틴을 전기방사하여 만든 나노섬유는 높은 비표면적과 다공성의 3차원 구조를 가지기 때문에, 비교적 많은 약물을 저장할 수 있다는 장점이 있을 뿐만 아니라 세포외기질과 유사하기 때문에 세포의 분화 및 성장을 촉진할 수 있다는 장점이 있다[19].
	PLGA는 무엇인가?	HA는 세포외기질에 존재하는 천연고분자로 생체적합성이 우수하며 피부 투과성을 가지기 때문에 이전 연구를 통해, HA를 이용한 경피 약물전달 시스템개발에 사용하였다[9−11]. PLGA는 생체적합성과 생분해성을 가지는 소수성 고분자로서 다양한 약물전달 시스템에서 연구[12]되고 있으며, HA-PLGA로 구성된 나노입자도 다양한 약물을 저장할 수 있는 약물전달체로 사용될 수 있다는 연구결과들이 보고되고 있다[13−15]. 그러나 나노입자만을 도포할 경우 원하는 위치에 고정하기 어렵기 때문에 이를 보완하기 위해 젤라틴 나노섬유를 함께 사용하였다.
	최근 젤라틴을 전기방사하여 만든 나노섬유를 의학에 적용하고자 하는 이유는 무엇인가?	젤라틴을 전기방사하여 만든 나노섬유는 높은 비표면적과 다공성의 3차원 구조를 가지기 때문에, 비교적 많은 약물을 저장할 수 있다는 장점이 있을 뿐만 아니라 세포외기질과 유사하기 때문에 세포의 분화 및 성장을 촉진할 수 있다는 장점이 있다[19]. 하지만 물에 대한 안정성이 매우 낮아 가교된 나노섬유를 이용하여 다양한 의학에 적용하려는 연구가 보고되고 있다[20,21].

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표제어: PCR

동의어: Packet Collision Rate

용어 설명 출처 목록 (6)

용어 설명: PCR은 세균 특이성이 있는 primer를 이용하여 적은 수의 세균이 있을지라도 쉽게 검출할 수 있는 유용한 방법이며, 이를 이용하여 구강 내 치면세균막이나 타액에서 직접 세균을 검출할 수 있게 되었다[8].

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