[논문]메트포르민의 서방출을 위한 팽윤성 위체류 약물전달시스템 설계

원권연; 김세기

doi:10.5762/kais.2020.21.3.215

메트포르민의 서방출을 위한 팽윤성 위체류 약물전달시스템 설계
Design of swelling gastroretentive drug delivery system for sustained release of metformin 원문보기

한국산학기술학회논문지 = Journal of the Korea Academia-Industrial cooperation Society, v.21 no.3, 2020년, pp.215 - 222

원권연 (대구가톨릭대학교 약학대학) , 김세기 (대구가톨릭대학교 제약공학과)

초록
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메트포르민은 제2형 당뇨병의 1차 치료제로 사용되는 약물로 다른 당뇨병 치료제에 비해 투여 용량이 크고 용해도는 높으나 위장관 투과도가 낮은 특성을 갖고 있으며 주로 위장관 상부에서만 흡수되는 이유로 생체이용률이 40~60%로 낮은 편이다. 따라서 본 연구를 통해 위체류 약물전달시스템을 적용하여 제제가 위에 머무르는 시간을 증가시키고 제제로부터 방출된 약물을 서서히 소장으로 이동시킨다면 생체이용률을 증가시킬 수 있을 것으로 기대된다. 팽윤성 시스템은 다른 위체류 약물전달시스템에 비해 안정성이 높아 개발목표기술로 선정하였고, 팽윤성 기제로는 기존의 연구와 다르게 카라기난과 히프로멜로오스를 병용하여 차별성을 확보하였다. 카라기난과 히프로멜로오스 병용 시스템은 각각의 함량이 15/110 질량분율일 때 가장 높은 팽윤성과 적절한 서방성 용출패턴을 나타내었다. 또한 각각의 함량이 15 %와 14 %가 되도록 제조한 메트포르민 정제를 시판 정제와 비교 시 더 우수한 팽윤성이 나타남을 확인하였다. 결론적으로 본 연구 결과에 의해 메트포르민의 서방출을 위한 새로운 팽윤성 위체류 약물전달시스템이 개발되었으며 다양한 주성분에 대한 추가적인 연구가 수행되면 의약품, 화장품, 건강기능식품 등의 분야에서 효과적인 약물전달시스템으로 응용될 수 있을 것으로 기대된다.

Abstract ▼ AI-Helper

Metformin is a recommended first-line therapy drug for type 2 diabetes patients. However, compared to other oral antidiabetic drugs (OAD), metformin has a large unit dosage, with bioavailability of 40-60%. This limiting bioavailability is because metformin is absorbed only in the upper gastrointestinal tract as a BCS class 3 drug. Hence, we propose that applying the Gastroretentive Drug Delivery System (GRDDS) and extending drug release time in the stomach will result in improved bioavailability. We selected the swelling type delivery system, as it is considered the most stable gastroretention technology compared to other GRDDSs. We modified the swelling excipient by using a natural swelling excipient to form a swelling tablet made of carrageenan and hydroxypropyl methylcellulose (HPMC). Our results indicate that the swelling complex tablet made of carrageenan and HPMC has a good swelling ability and shows required sustained release in a dissolution pattern. In addition, the carrageenan complex has a better swelling ability than the marketed metformin tablet, as determined by the ratio, (swelling ability)/(excipient weight). Taken together, our results indicate that the carrageenan complex can be developed as a good swelling excipient. Further optimizations are required for the commercialization of the carrageenan complex.

주제어

표/그림 (13)

그림 Fig. 1. Manufacturing process of metformin sustained release tablet
$Table 1. Composition of metformin sustained releasetablet(mass fraction)$ 표 Table 1. Composition of metformin sustained releasetablet(mass fraction)
표 Table 2. HPLC condition for the assay of metformin dissolution rate
표 Table 3. Composition of metformin compared to the marketed control drug. (mg/1Tab.)
그림 Fig. 2. The swelling index profiles of E1-01 ~ 07 tablets for 3 hours
그림 Fig. 3. The factors and effects on Swelling index by Modde 4.0
그림 Fig. 4. The diameter index profiles of E1-01 ~ 07 tablets for 3 hour
그림 Fig. 5. The height index profiles of E1-01 ~ 07 tablets for 3 hour
그림 Fig. 6. The dissolution profiles of E1-02, 04 tablets for 24 hours
그림 Fig. 7. The swelling index profiles of E2-01, 02 tablets and control drug for 3 hour.
그림 Fig. 8. The oblong diameter index profiles of E2-01, 02 tablets and control drug for 3 hour.
그림 Fig. 9. The height index profiles of E2-01, 02 tablets and control drug for 3 hour.
그림 Fig. 10. The diameter index profiles of E2-01, 02 tablets and control drug for 3 hour.

AI 본문요약
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문제 정의

선행연구를 보면 팽윤성 폴리머로는 주로 히프로멜로오스(hydroxypropyl methylcellulose), 폴리에틸렌옥사이드(polyethylene oxide), 폴리아크릴산(polyacrylic acid) 등을 단독, 또는 병용하여 사용한다[15,16]. 팽윤 시스템은 위체류 약물전달시스템 중에서도 가장 보편적인 시스템으로 선행 연구와 결과들이 많았지만[17,18], 본 연구에서는 이전의 결과물들과는 차별성을 가지면서 우수성을 보이기 위한 신규 물질로 카라기난을 선택하였고, 히프로멜로오스와 카라기난 (carrageenan)을 병용해 팽윤성 부형제로 사용하여 기존의 제품들보다 개선된 팽윤성을 확보하고자 하였다.

제안 방법

421이었다. Mg-st에 의한 팽윤성 차이도 함께 확인하기 위해 함량을 두 가지로 나눠 시험하였고 Lactose-Mono를 필러로 사용하였다. 또한 대조군의 형태가 장방형인 것을 고려하여 시험군도 장방형 정제로 타정하였다.
5 ℃, 회전수 50 rpm의 조건에서 용출하였으며 일정 시간 뒤 정제가 부유하여 패들에 닿는 것을 방지하기 위해 원통형의 검체통을 싱커(sinker)로 이용하였다. 그리고 검액은 Distek DS 2500의 Evolution 4300 autosampler (Distek Inc., USA)를 이용하여 0.5, 1, 1.5, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 14, 18, 24시간에 각각 2 mL씩 채취하고 동량의 용출액을 보충하였다. 검액은 HPLC를 이용하여 분석하였는데 그 조건은 Table 2에 나타내었다[22,23].
또한 대조군의 형태가 장방형인 것을 고려하여 시험군도 장방형 정제로 타정하였다.
먼저 메트포르민염산염, 히프로멜로오스, 카라기난, 락토오스 일수화물을 15분간 혼합 후 5∼20 % 농도로 물에 녹인 포비돈으로 10분간 연합하고 18 mesh 체로 제립하였다.
에 나타내었다. 시판 정제와 주성분의 양이 같도록 메트포르민의 양은 1000mg으로 고정하였으며 히프로멜로오스와 카라기난의 함량은 각각 14, 15 %인 비교적 고함량 처방으로 팽윤성을 극대화하였다. Table 3의 조성에 따라 각각 4정씩 조제된 정제와 대조군의 초기 장방경, 직경, 높이, 무게를 측정하였고 인공위액(pH 1.
5 ℃에서 팽윤시켰다. 팽윤성 평가는 시간에 따른 정제의 직경, 높이, 무게의 변화된 값의 백분위로 평가하였다. 또한 대조군-R 값은 얻어진 대조군의 백분위에 r값을 곱하여 평가하였다.
히프로멜로오스, 카라기난 복합 메트포르민 정제가 처방에 따라 방출제어가 가능한 서방성을 갖는지 확인하기 위해 제조된 정제를 각각 3정씩 약전 용출시험법 제2법(패들법)으로 인공위액 900 mL(pH 1.2, 제1액), 37 ± 0.5 ℃, 회전수 50 rpm의 조건에서 용출하였으며 일정 시간 뒤 정제가 부유하여 패들에 닿는 것을 방지하기 위해 원통형의 검체통을 싱커(sinker)로 이용하였다.
히프로멜로오스, 카라기난을 각각 독립변수 x₁, x₂로 정하고 Modde 4.0(Design of experiment software)을 이용하여 2 levels, 2 factors, 3 center points의 실험계획법(DOE: Design of experiment)에 따라 Table 1.과 같이 7가지의 조성으로 정제를 제조하였다.
히프로멜로오스와 카라기난 복합 메트포르민 정제를 시판된 대조군(A제품, A사)과 비교하여 팽윤성을 확인하였다. 실험 정제의 조성은 Table 3.

대상 데이터

시약은 메트포르민 염산염(metformin·HCl, Farmhispania SA, Spain), 히프로멜로오스(hydroxypropyl methyl cellulose, HPMC2208 METOLOSE 90SH100000SR, ShinEtsu, Japan), 아이오타-카라기난(iotacarrageenan, GENUVisco , CPKelco, Denmark), 락토오스 일수화물(lactose monohydrate, DAEJUNG, Korea), 포비돈(polyvinylpyrrolidone, PVP K-90, BASF), 스테아르산 마그네슘(Mg-St: magnesium stearate)과 용매로서 물(3차 정제수, Milli-Q Direct 8), 아세토나이트릴(acetonitrile, HPLC grade)을 사용하였고, 실험 기기로는 수동 프레스(manual presses, Carver 3912, CARVER, USA), 고성능 액체크로마토크 래피(HPLC, Shimadzu 10A, SHIMADZU, Japan), 용출기(dissolution tester, Distek 2500 with auto sampler 4300, DISTEK, USA), 건열건조기, 캘리퍼(calipers, Digi Kanon ULJ-20, NAKAMURA Mfg, Japan)를 사용하였다.

데이터처리

팽윤성 평가는 시간에 따른 정제의 직경, 높이, 무게의 변화된 값의 백분위로 평가하였다. 또한 대조군-R 값은 얻어진 대조군의 백분위에 r값을 곱하여 평가하였다. 그 값은 각각 rSI(relative Swelling Index), rDI(relative Diameter Index), rHI(relative Height Index)로 표현하였으며[21] Fig.

이론/모형

정제의 초기 직경과 높이, 무게를 측정하였고 인공위액(pH 1.2, 제1액) 900 mL가 담긴 비커에 넣어 약전 용출시험법 제2법(패들법)에 따라 액의 온도는 37 ± 0.5 ℃, 회전수 50 rpm에서 팽윤시켰다.

성능/효과

따라서 목적에 따라 카라기난과 히프로멜로오스의 함량을 조절하여 원하는 물성을 얻는 것이 가능하게 되었다. 결론적으로, 목표하였던 팽윤성 위체류 약물전달시스템의 기능성 첨가제로서 카라기난의 활용 가능성을 확인하였으며, 특히 상대적으로 적은 부형제의 양으로도 시판제품보다 우수한 팽윤성을 입증하였다. 이는 카라기난과 히프로멜로오스 조합을 이용한 새로운 조성의 Metformin 팽윤성 위체류 약물전달시스템이 확보되었음을 의미하며 이후 제제 조성의 최적화 연구, 완제품에 대한 생체 내 생체이용률 연구 및 안정성 시험을 거쳐 상업화 가능성을 확인할 수 있을 것으로 사료된다.
9와 10은 높이 팽창 계수와 직경 팽창 계수를 나타내었는데 시험군과 대조군 간의 차이가 적거나 반대로 대조군이 우수한 결과를 나타내었지만 부형제 함량비로 환산한 대조군-R 값은 시험군이 더 우수함을 보여준다. 따라서 주약성분 외 부형제의 질량이 동일 할 때 팽윤성을 나타내는 모든 지표에서 히프로멜로오스와 카라기난 복합 처방이 시판 제품인 대조약보다 우수함을 확인할 수 있다.
침강시스템은 주로 정제의 밀도를 위 내용물보다 크게 만들어 위 하단부에 위치한 유문부 주위의 주름에 갇히게 하여 약물 방출을 일으키는 시스템이다[11]. 메트포르민의 단위 용량이 다른 약물들에 비해 큰 편이라서 고용량의 약물 덤핑이 일어나지 않는 안정적인 약물 매트릭스가 필요하고 큰 용량 단위로 인해 쉽게 접근 가능한 팽윤형 위체류 약물전달시스템이 적합하다고 판단하였다. 선행연구를 보면 팽윤성 폴리머로는 주로 히프로멜로오스(hydroxypropyl methylcellulose), 폴리에틸렌옥사이드(polyethylene oxide), 폴리아크릴산(polyacrylic acid) 등을 단독, 또는 병용하여 사용한다[15,16].
이 연구의 결과로 부터 팽윤성에 있어서는 히프로멜로오스의 함량 증가가 카라기난보다 높은 팽윤 지수 상승 결과를 도출하며 서방출 특성에 있어서는 카라기난의 함량 증가가 우수한 서방능을 이끌어 냄을 알 수 있었다. 따라서 목적에 따라 카라기난과 히프로멜로오스의 함량을 조절하여 원하는 물성을 얻는 것이 가능하게 되었다.
5의 높이 팽윤성에서는 히프로멜로오스의 함량에 따른 특이한 경향이 확인되지 않았으나 7가지 조성 모두에서 3시간 이후 25 % 이상의 높은 높이 팽윤 계수를 나타내었다. 이를 종합하면 히프로멜로오스와 카라기난의 함량이 높으면서 히프로멜로오스의 비중이 높은 조성일수록 팽윤 계수가 커지는 것을 확인하였다.
팽윤능이 우수했던 E1-02, E1-04을 대상으로 용출실험을 수행한 결과 상대적으로 카라기난 함량이 높은 E1-04이 좀 더 우수한 서방출 특성을 나타내었다(Fig. 6). 특히, E1-04의 경우 8 hr, 65-90 %라는 미국약전(USP) 기준에 적합하며 R.
히프로멜로오스와 카라기난 복합 메트포르민 정제를 시판된 대조군(A제품, A사)과 비교하여 팽윤성을 확인한 결과 매 시간대 마다 E2-01, 02 처방이 대조군보다 약 1.5-3배 우수한 팽윤 계수를 나타내었다(Fig. 7). 특히 대조군의 팽윤 계수를 E2처방과 대조약 간의 부형제 함량 비로 환산한 대조군-R 값은 약 3-6배에 달하는 매우 우수한 팽윤 특성을 보여준다.

후속연구

이는 카라기난과 히프로멜로오스 조합을 이용한 새로운 조성의 Metformin 팽윤성 위체류 약물전달시스템이 확보되었음을 의미하며 이후 제제 조성의 최적화 연구, 완제품에 대한 생체 내 생체이용률 연구 및 안정성 시험을 거쳐 상업화 가능성을 확인할 수 있을 것으로 사료된다. 또한, 다양한 주성분에 대한 추가적인 연구가 수행되면 의약품, 화장품, 건강기능식품 등의 분야에서 효과적인 약물전달시스템으로 활용될 수 있을 것으로 기대된다.
결론적으로, 목표하였던 팽윤성 위체류 약물전달시스템의 기능성 첨가제로서 카라기난의 활용 가능성을 확인하였으며, 특히 상대적으로 적은 부형제의 양으로도 시판제품보다 우수한 팽윤성을 입증하였다. 이는 카라기난과 히프로멜로오스 조합을 이용한 새로운 조성의 Metformin 팽윤성 위체류 약물전달시스템이 확보되었음을 의미하며 이후 제제 조성의 최적화 연구, 완제품에 대한 생체 내 생체이용률 연구 및 안정성 시험을 거쳐 상업화 가능성을 확인할 수 있을 것으로 사료된다. 또한, 다양한 주성분에 대한 추가적인 연구가 수행되면 의약품, 화장품, 건강기능식품 등의 분야에서 효과적인 약물전달시스템으로 활용될 수 있을 것으로 기대된다.

질의응답

핵심어	질문	논문에서 추출한 답변
	생체이용률을 증가시킬 수 있는 위체류 약물전달시스템 중 상대적으로 안정성이 높은 기술은?	따라서 본 연구를 통해 위체류 약물전달시스템을 적용하여 제제가 위에 머무르는 시간을 증가시키고 제제로부터 방출된 약물을 서서히 소장으로 이동시킨다면 생체이용률을 증가시킬 수 있을 것으로 기대된다. 팽윤성 시스템은 다른 위체류 약물전달시스템에 비해 안정성이 높아 개발목표기술로 선정하였고, 팽윤성 기제로는 기존의 연구와 다르게 카라기난과 히프로멜로오스를 병용하여 차별성을 확보하였다. 카라기난과 히프로멜로오스 병용 시스템은 각각의 함량이 15/110 질량분율일 때 가장 높은 팽윤성과 적절한 서방성 용출패턴을 나타내었다.
	메트포르민은 무엇인가?	메트포르민은 제2형 당뇨병의 1차 치료제로 사용되는 약물로 다른 당뇨병 치료제에 비해 투여 용량이 크고 용해도는 높으나 위장관 투과도가 낮은 특성을 갖고 있으며 주로 위장관 상부에서만 흡수되는 이유로 생체이용률이 40~60%로 낮은 편이다. 따라서 본 연구를 통해 위체류 약물전달시스템을 적용하여 제제가 위에 머무르는 시간을 증가시키고 제제로부터 방출된 약물을 서서히 소장으로 이동시킨다면 생체이용률을 증가시킬 수 있을 것으로 기대된다.
	메트포르민의 특징은 무엇인가?	메트포르민은 제2형 당뇨병의 1차 치료제로 사용되는 약물로 다른 당뇨병 치료제에 비해 투여 용량이 크고 용해도는 높으나 위장관 투과도가 낮은 특성을 갖고 있으며 주로 위장관 상부에서만 흡수되는 이유로 생체이용률이 40~60%로 낮은 편이다. 따라서 본 연구를 통해 위체류 약물전달시스템을 적용하여 제제가 위에 머무르는 시간을 증가시키고 제제로부터 방출된 약물을 서서히 소장으로 이동시킨다면 생체이용률을 증가시킬 수 있을 것으로 기대된다.

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표제어: PCR

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용어 설명 출처 목록 (6)

용어 설명: PCR은 세균 특이성이 있는 primer를 이용하여 적은 수의 세균이 있을지라도 쉽게 검출할 수 있는 유용한 방법이며, 이를 이용하여 구강 내 치면세균막이나 타액에서 직접 세균을 검출할 수 있게 되었다[8].

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