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문제 정의
- 본 연구는 당뇨에 대한 amorfrutin 의효과를파악하기위하여실험연구를중심으로 문헌 고찰을 하였다. 국내 및 외국의 검색엔진 기관에 정해진키워드를검색하여총29편의문헌을대상으로하였 다.
- 이에 비해 amorfrutine연구결과에서큰부작용을나타내지 않았기에보다안전한당뇨병치료물질로서의가 능성을전망해볼 수 있다.저자들은당뇨에대한 감초의amorfrutin성분의효과에관한연구에대한 문헌 고찰을 진행하였으며 유효한 효과가 있음을확인하였기에이를보고하고자한다.
제안 방법
- 5로설정되어사용되었다.GOLDscore평가 이후분자들간의결합에너지를측정하는χ-score (Kcal/mol)를이용해다시점수를매겨결합의정 도를보다정확하게측정하였다.
- PEGylated amorfrutin B는 1당량의 amorfrutinB가5당량의2-(2-(2-Aminoethoxy)ethoxy) aceticacid와120℃에24h동안반응하여생성되었 으며이후95%이상으로purified되었는지평가한 후사용되었다.PEGAmBeAmB군과무처치군에 비하여rosiglitazone와거의동일한수준으로insulin surge를효과적으로조절하였다(p≤0.05).PEGAmB 는AmB군과무처치군에비하여T3T-L1adipocytes 에서의 glucose uptake를 두드러지게 촉진하였다 (p≤0.
- Samad15의경우당뇨mouse모델에서PEGylated amorfrutin B의 효과를 연구하였다. 페길화 (PEGylation)는이전의동물모델실험들에서약 물분자의위장관흡수율을향상시키는것으로밝 혀져있다.
- 05).amorfrutin 1 투여군은 기존에 당뇨치료제로 널리 사용되고 있는 thiazolidinedione계열(TZDs)의 경구용 혈당강하제인 rosiglitazone을 투여한 대조군과 동등하게DIOmouse에서insulinresistance을감소시켰으며 (p≤0.05)DIOmouse의내장백색지방조직(viscerale whiteadipose tissue) 에서PPARγ의인산화반응을억제하여 insulin sensitivity를 증가시켰다(p≤ 0.05).Amorfrutin1투여군은무처치군에대비하여 glucose는areaunder the curve(AUC)에서 19% 감소, insulinAUC는42%감소하여glucosetolerance 를유의미하게증가시켰으며glucoseAUCi는14% 증가하여 insulin sensitivity를 유의미하게 증가시켰다(p≤0.
- 영미권검색엔진에서는“(amorfrutin) AND{(glucose)OR(hyperglycemia)OR(“diabetes mellitus"[MeSHTerms])}", “[(Licorice)OR(Glycyrrhiza)] AND(Amorfrutin)"의검색어를사용하였고, 일본 검색엔진 키워드는“アモルフルチン", “amorfrutin" 를사용하였다.각국가별검색엔진의특성에따라 검색키워드를조합하여검색을진행하였다.
- 국내외검색엔진에서검색된문헌을모두취합한후중복되는논문들을제거한뒤초록과제목 을토대로주제에부합하는문헌을선별하는1차 과정을진행하였다.이후선정된논문들의전문을 검토함으로써주제와 관련없는문헌들과실험연구가포함되어있지않은문헌들을배제한2차선 별과정을통해최종문헌들을선별하였다.
- 동일문헌12에서는또한당뇨에대한amorfrutin 의 long-term, low-dose연구를 15주간 진행하였다. 결과적으로투여10주후실시한OGTT에서insulin AUC가22%감소하여glucose tolerance가 상승하였으며 투여 13주 후 실시한 IPIST에서 glucose AUCi가21%상승하여insulinsensitivity를상승시 키는결과를얻었다(p≤0.
- 진행하였다. 또한 무처치군에게 HFD 또는저지방식이(lowfatdiet, LFD)만을, Positive Control군은 rosiglitazone(4 ㎎/㎏/day)을 HFD와함께투여하여또다른연구를진행하였다.Weidner14 에서는 무처치군에게 HFD만을, Positive Control 군erosiglitazone(4㎎/㎏/day)를HFD와함께4 주이상투여하였다.
- 었다.또한Low-doseamorfrutin1(37㎎/㎏/day) 을HFD와함께10주이상투여한뒤OGTT를시행하 였다. Weidner14에서는amorfrutinB(100㎎/㎏/day) 를HFD와함께4주이상투여하였다.
- 문헌검색을통해amorfrutine당뇨기전에관여하는수용체들과모두높은결합력을나타내며또 한insulinresistance감소, glucose tolerance증가, plasmainsulin및glucose감소등의효과를나타내 어2형당뇨치료에도움이되는것을확인하였다.
- 위와같은항목을기반으로2명의저자 (HJ, HH)는 최종 선정된 문헌을 각자 정리한 후 결과를 비교, 합의하였다. 문헌선정 및 데이터 추출과정에 이견이 있는 경우, 제3의 연구 자(JI)와 토의를 충분히 하여합의를얻고진행하였다.
- 본연구에서는연구결과분석을위해연도, 실험동물표본 수, 시험 군 및 무 처치 군의 중재(투여물질), 평가방법, 유효결과등을위주로요약추출하였다.위와같은항목을기반으로2명의저자 (HJ, HH)는 최종 선정된 문헌을 각자 정리한 후 결과를 비교, 합의하였다.
- 이후선정된논문들의전문을 검토함으로써주제와 관련없는문헌들과실험연구가포함되어있지않은문헌들을배제한2차선 별과정을통해최종문헌들을선별하였다.선별과 정에는두명의저자(HJH, HMH) 가참여하였으며, 선정기준과 제외기준에 맞춰 검토 및 분석을 진행한두명의결과물을비교, 합의한 후 최종적으로 선택하였다.
- 유효결과등을위주로요약추출하였다.위와같은항목을기반으로2명의저자 (HJ, HH)는 최종 선정된 문헌을 각자 정리한 후 결과를 비교, 합의하였다. 문헌선정 및 데이터 추출과정에 이견이 있는 경우, 제3의 연구 자(JI)와 토의를 충분히 하여합의를얻고진행하였다.
- Amorfrutine 2형당뇨치료기전에서glucose와lipid항상성유 지에 중요한 역할을 하는 수용체인 Peroxisome Proliferator-Activated Receptor Gamma(PPARγ)³ 에직접결합하였다13. 이를통해amorfrutine혈중포도당과지방산을감소시키는여러유전자를 활성화시키는기전을 나타냈으며 성인당뇨병주원인인인슐린저항성발달을막아2형당뇨치료 에효과를나타낸것으로보고되었다.
- Rosiglitazonee생체분자와유사한수 준으로수용체를활성화시키는fullagonist에해당 한다.이에비해amorfrutine비교적낮은활성도 를가지는partial agonist로서작용하였다.하지만 PPARγ에대한결합력erosiglitazone이상인것으 로나타났다.
- 시하였다.이연구에서는amorfrutin과PPARγ간의 결합 구조를 분석하여 amorfrutin이 agonist로서 PPARγ를활성화시키는정도와PPARγ과결합하는 정도를측정하였다.AmorfrutinePPARα, PPARβ, PPARδ와달리Arg288를포함하고있는PPARγ에 만agonist로서작용하였다.
- 과정을진행하였다.이후선정된논문들의전문을 검토함으로써주제와 관련없는문헌들과실험연구가포함되어있지않은문헌들을배제한2차선 별과정을통해최종문헌들을선별하였다.선별과 정에는두명의저자(HJH, HMH) 가참여하였으며, 선정기준과 제외기준에 맞춰 검토 및 분석을 진행한두명의결과물을비교, 합의한 후 최종적으로 선택하였다.
대상 데이터
- 국내검색엔진키워드는“amorfrutin”과 “당뇨”등을이용하였고, 중국어검색엔진키워드는 “amorfrutin”, “糖尿病”등이었고간체와번체를같이검색하였다.영미권검색엔진에서는“(amorfrutin) AND{(glucose)OR(hyperglycemia)OR(“diabetes mellitus"[MeSHTerms])}", “[(Licorice)OR(Glycyrrhiza)] AND(Amorfrutin)"의검색어를사용하였고, 일본 검색엔진 키워드는“アモルフルチン", “amorfrutin" 를사용하였다.각국가별검색엔진의특성에따라 검색키워드를조합하여검색을진행하였다.
- 2020년 9월 10일부터 20일까지국내외검색기관에서검색된논문은중복논문을제외하고총29편이었다.일차적으로선정및제외기준에따라제목 과초록을검토한결과당뇨와관련성이없는논 문18편을제외하였다.
- 이연구에서는amorfrutin과PPARγ간의 결합 구조를 분석하여 amorfrutin이 agonist로서 PPARγ를활성화시키는정도와PPARγ과결합하는 정도를측정하였다.AmorfrutinePPARα, PPARβ, PPARδ와달리Arg288를포함하고있는PPARγ에 만agonist로서작용하였다.이는PPARγ에agonist 로서작용하여기존의2형당뇨치료제로사용되는 rosiglitazone과같은기전을나타낸다.
- jp)를이용하여검색하였 다. 검색은2020년9월10일부터9월20일까지시행되었다.국내검색엔진키워드는“amorfrutin”과 “당뇨”등을이용하였고, 중국어검색엔진키워드는 “amorfrutin”, “糖尿病”등이었고간체와번체를같이검색하였다.
- 국내 및 외국의 검색엔진 기관에 정해진키워드를검색하여총29편의문헌을대상으로하였 다.이후당뇨에대한amorfrutin의효과를확인하기 위하여제목과초록및전문분석을통한선별과정 을 거쳐 실험군의 중재(intervention)로 amorfrutin 류를투여한총3건의동물실험연구와1건의in silico연구를선정하였다.
- 검색은2020년9월10일부터9월20일까지시행되었다.국내검색엔진키워드는“amorfrutin”과 “당뇨”등을이용하였고, 중국어검색엔진키워드는 “amorfrutin”, “糖尿病”등이었고간체와번체를같이검색하였다.영미권검색엔진에서는“(amorfrutin) AND{(glucose)OR(hyperglycemia)OR(“diabetes mellitus"[MeSHTerms])}", “[(Licorice)OR(Glycyrrhiza)] AND(Amorfrutin)"의검색어를사용하였고, 일본 검색엔진 키워드는“アモルフルチン", “amorfrutin" 를사용하였다.
- 일차적으로선정및제외기준에따라제목 과초록을검토한결과당뇨와관련성이없는논 문18편을제외하였다.다음으로11편의논문을대 상으로 전문 검토를 진행하여 당뇨에 효과 있는 천연물질들을 다루었으나 amorfrutin을 대상으로 하지 않은 연구 1편, 새로운화합물의당뇨에대한효과에관한실험에amorfrutin을대조군으로서투 여한연구1편, 실험을진행하지않고분자구조분석을통해amorfrutin의당뇨에관한효과를예측 한연구1편, amorfrutin의특허권심사에관한문헌1편및review형식의문헌3편등총7편을추 가적으로배제하였다.최종적으로amorfrutin의당 뇨에관한3편의동물실험연구와amorfrutin과당 뇨치료에관여하는수용체간의결합정도를실험한 연구1편이분석대상으로선정되었다.
- 당뇨에대한amorfrutin성분에관한문헌을조사하기위해영어문헌ePubMed(https://www.ncbi. nlm.nih.gov/pubmed), 중국어문헌eCNKI(http:// www.cnki.net)와Wanfangdata(http://www.wanfangdata. com.cn/index.html), 한국어문헌eOASIS(http:// oasis.kiom.re.kr)와NDSL(https://www.ndsl.kr), 일본어문헌eJ-STAGE(https://www.jstage.jst.go.jp) 와CiNii(https://ci.nii.ac.jp)를이용하여검색하였 다. 검색은2020년9월10일부터9월20일까지시행되었다.
- 국내 및 외국의 검색엔진 기관에 정해진키워드를검색하여총29편의문헌을대상으로하였 다.이후당뇨에대한amorfrutin의효과를확인하기 위하여제목과초록및전문분석을통한선별과정 을 거쳐 실험군의 중재(intervention)로 amorfrutin 류를투여한총3건의동물실험연구와1건의in silico연구를선정하였다.
- 최종선정된4편의연구는invivo연구3편(Table 1, 2)과insilico연구1편(Table3)이었으며당뇨에대한순수amorfrutin또는PEGylatedamorfrutin의 효과를확인하기위해설계된논문들이었다.
- 다음으로11편의논문을대 상으로 전문 검토를 진행하여 당뇨에 효과 있는 천연물질들을 다루었으나 amorfrutin을 대상으로 하지 않은 연구 1편, 새로운화합물의당뇨에대한효과에관한실험에amorfrutin을대조군으로서투 여한연구1편, 실험을진행하지않고분자구조분석을통해amorfrutin의당뇨에관한효과를예측 한연구1편, amorfrutin의특허권심사에관한문헌1편및review형식의문헌3편등총7편을추 가적으로배제하였다.최종적으로amorfrutin의당 뇨에관한3편의동물실험연구와amorfrutin과당 뇨치료에관여하는수용체간의결합정도를실험한 연구1편이분석대상으로선정되었다.
성능/효과
- 05).Amorfrutin1투여군은무처치군에대비하여 glucose는areaunder the curve(AUC)에서 19% 감소, insulinAUC는42%감소하여glucosetolerance 를유의미하게증가시켰으며glucoseAUCi는14% 증가하여 insulin sensitivity를 유의미하게 증가시켰다(p≤0.05).또한amorfrutin1투여군에서plasma insulin과 glucose이 rosiglitazone 투여군과 비슷한 수준으로 감소하였다(p≤0.
- Amorfrutin류를투여한당뇨모델 mouse에서 혈중 glucose와 insulin농도가 감소하였으며 insulin resistance을감소시키고glucosetolerance를향상시 키는결과를나타내었다.이과정에서amorfrutine 2형당뇨에서인슐린저항성을치료하는기전에관 여하는 PPARγ 수용체에 결합하여 활성화시키는것으로 나타났다.
- 결과적으로투여10주후실시한OGTT에서insulin AUC가22%감소하여glucose tolerance가 상승하였으며 투여 13주 후 실시한 IPIST에서 glucose AUCi가21%상승하여insulinsensitivity를상승시 키는결과를얻었다(p≤0.05).
- 05). 또한 PEGAmB는 무처치군에 비하 여경구 투여 이후 나타난 glucose spike를 억제하는데 훨씬 효율적이었고(p≤0.05), 20분 이내에 glucose level를정상혈당치로회복시켜120분이걸린AmB 군에비해더큰성과를나타냈다(p≤0.05).
- 이과정에서amorfrutine 2형당뇨에서인슐린저항성을치료하는기전에관 여하는 PPARγ 수용체에 결합하여 활성화시키는것으로 나타났다.또한PPARγ외에도amorfrutine제 2형당뇨치료의주타깃으로알려진GCGR(glucagon receptor)과도높은분자적결합력을나타내었으며 GCGR을억제하여2형당뇨발생기전을억제하는 결과를나타내었다.
- 문헌선정기준einsulin, glucose 등 당뇨와 관련된 지표에 대한 amorfrutin의 효과를 다룬 문헌, amorfrutin을단독으로또는포도당과결합하여투 여한invivo문헌이었으며문헌제외기준ereview 문헌등invivo실험을포함하지않는문헌과당뇨 와의관련성이없는문헌이었다.
- 선정문헌에서사용한평가방법eHomeostatic ModelAssessment forInsulinResistance(HOMA-IR), OGTT, IPIST, 정상혈당으로 돌아오는데 걸리는 시간 및 GOLD fitness score, X-score등이었다.
- 키는결과를나타내었다.이과정에서amorfrutine 2형당뇨에서인슐린저항성을치료하는기전에관 여하는 PPARγ 수용체에 결합하여 활성화시키는것으로 나타났다.또한PPARγ외에도amorfrutine제 2형당뇨치료의주타깃으로알려진GCGR(glucagon receptor)과도높은분자적결합력을나타내었으며 GCGR을억제하여2형당뇨발생기전을억제하는 결과를나타내었다.
후속연구
- 이는한의학에서다양한炮製法에따라本草의 성질이달라지는것과다양한약재들의조합을통 해처방(方劑)의효능이나타나는원리와비슷한 것으로사료된다.따라서추후이러한한의학적원 리를응용한amorfrutin의추출량및활성도를증 가시킬수있는연구또한추가적으로필요할것 으로생각된다.
- 5g의amorfrutin이추출되었다고보 고되었다. 비록 감초의 amorfrutin함량이 비교적적지만효율적인추출법개발을기대해볼수있 을것으로사료된다.기존의연구에서추출용매의 종류27와추출시간및온도에따른감초의활성도 차이28가보고되었으며다양한약물과의배합에따 른성분추출률변화에관한연구29, 30가 진행되었다.
- 특히이중 기존의경구혈당강하제투여 시부 작용이나타나 거나 또는금기대상에해당하는당뇨환자군은치료약선택시각별한주의가필요하다.향후충분 한임상실험을거친다면이러한환자군을대상으 로amorfrutin을포함하는감초를유용하게활용할 수있을것으로생각된다.
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