[논문]NLRP3 인플라마좀 작용 기전 및 신경 질환에서의 역할

김지희; 김영희

doi:10.5352/jls.2021.31.2.237

NLRP3 인플라마좀 작용 기전 및 신경 질환에서의 역할
NLRP3 Inflammasome in Neuroinflammatory Disorders 원문보기

생명과학회지 = Journal of life science, v.31 no.2, 2021년, pp.237 - 247

김지희 (BK21플러스 장수해양바이오사업단) , 김영희 (부산대학교 자연과학대학 분자생물학과)

초록
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신경염증(neuroinflammation)은 여러 신경 질환의 원인 인자로 확인되고있다. 중추 신경계에 발현되는 단백질 복합체인 NLRP3 인플라마좀은 미생물, 응집되고 잘못 접힌 단백질, ATP와 같은 광범위한 외인성 및 내인성 자극에 의해 감지되고 캐스페이즈-1(capase-1)을 활성화할 수 있다. 활성을 띠는 캐스페이즈-1은 IL-1b와 IL-18과 같은 염증성 사이토카인(pro-inflammatory cytokine)을 활성화시키고 급속한 세포사멸(파이롭토시스, pyroptosis)를 야기한다. IL-1b와 IL-18, 그리고 파이롭토시스를 통해 분비된 DAMPs은 다양한 신호 전달 경로를 통해 신경염증 반응을 유도하여 신경 손상을 유발한다. 따라서 NLRP3 인플라마좀은 신경염증으로 인한 여러 가지 신경질환 발병에 중요한 역할을 할 것으로 여겨진다. 본 리뷰 에서는 NLRP3 인플라마좀의 구조와 활성화에 대해 간략히 알아 보고 다양한 형태의 신경 질환에서 NLRP3 인플라마좀의 역할에 대해 논의하고자 한다.

Abstract ▼ AI-Helper

Immune responses in the central nervous system (CNS) function as the host's defense system against pathogens and usually help with repair and regeneration. However, chronic and exaggerated neuroinflammation is detrimental and may create neuronal damage in many cases. The NOD-, LRR-, and pyrin domain―containing 3 (NLRP3) inflammasome, a kind of NOD-like receptor, is a cytosolic multiprotein complex that consists of sensors (NLRP3), adaptors (apoptosis-associated speck like protein containing a caspase recruitment domain, ASC) and effectors (caspase 1). It can detect a broad range of microbial pathogens along with foreign and host-derived danger signals, resulting in the assembly and activation of the NLRP3 inflammasome. Upon activation, NLRP3 inflammasome leads to caspase 1-dependent secretion of the pro-inflammatory cytokines IL-1β and IL-18, as well as to gasdermin D-mediated pyroptotic cell death. NLRP3 inflammasome is highly expressed in CNS-resident cell types, including microglia and astrocytes, and growing evidence suggests that NLRP3 inflammasome is a crucial player in the pathophysiology of several neuroinflammatory and psychiatric diseases, such as Alzheimer's disease, Parkinson's disease, multiple sclerosis, stroke, traumatic brain injury, amyotrophic lateral sclerosis, and major depressive disorder. Thus, this review describes the molecular mechanisms of NLRP3 inflammasome activation and its crucial roles in the pathogenesis of neurological disorders.

주제어

표/그림 (2)

그림 Fig. 1. Domain structure of NLRP3 inflammasome. NLRP3 has three domains; an amino-terminal pyrin domain (PYD), a central NACHT domain, a carboxy-terminal leucine-rich repeat (LRR). ASC is composed with an amino-ter-minal PYD and a carboxy-terminal caspase recruitment domain (CARD). Caspase-1 has an amino-terminal CARD, a central large catalytic domain (p20) and a carboxy-ter-minal small catalytic subunit domain (p10). ASC, Apop-tosis- associated speck like protein containing a caspase recruitment domain; NACHT, NAIP (neuronal apoptosis inhibitory protein), CIITA (MHC class II transcription activator), HET-E (incompatibility locus protein from Podospora anserina) and TP1 (telomerase-associated protein); NLRP3, nucleotide-binding oligomerization do-main, leucine rich repeat and pyrin domain containing.
그림 Fig. 2. NLRP3 inflammasome activation. Signal 1 (priming): Cytokines or PAMPs stimulate NF-kB signaling leading to upregulation of NLRP3 components, pro-IL-1b and pro-IL-18. Signal 2 (activation): PAMPs and DAMPs such as particulates, crystals and ATP activate K+ efflux, lysosomal disruption, mitochondrial reactive oxygen species (ROS) production. Formation of the inflammasome activates caspase 1, which in turn cleaves pro-IL-1β and pro-IL-18. Gasdermin D (GSDMD) is also cleaved and inserts into the membrane, forming pores and inducing pyroptosis. DAMPs, damage-associated molecular pattern; GSDMD-N, gasdermin D amino-terminal domain; NF-kB, nuclear factor-kB; P2X7, P2X purinoceptor 7; PAMPs, pathogen-asso-ciated molecular pattern; TLR, Toll-like receptor.

AI 본문요약
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성능/효과

그러나 한편으로 인플라마좀의 활성화가 과도하거나 만성적인 염증을 유발함으로써 조직 손상을 야기하고 신경퇴행성 질환 등과 같은 신경 질환을 초래할 수 있다는 것이 점점 밝혀지고 있다. NLRP3 인플라마좀은 신경 질환과 관련된 숙주 유래 위험 신호에 대한 세포 내 센서 역할을 한다. 바이러스나 세균의 감염 뿐만 아니라 만성 무균 염증 또는 급성 무균 손상을 NLRP3 인플라마좀이 인지하여 활성화된다.
지난 20년 동안 인플라마좀이 스트레스와 감염으로부터 인체를 보호하는 선천 면역에서 중요한 역할을 하고 있다는 것이 밝혀졌다. 그러나 한편으로 인플라마좀의 활성화가 과도하거나 만성적인 염증을 유발함으로써 조직 손상을 야기하고 신경퇴행성 질환 등과 같은 신경 질환을 초래할 수 있다는 것이 점점 밝혀지고 있다. NLRP3 인플라마좀은 신경 질환과 관련된 숙주 유래 위험 신호에 대한 세포 내 센서 역할을 한다.
NLRP3 인플라마좀은 신경 질환과 관련된 숙주 유래 위험 신호에 대한 세포 내 센서 역할을 한다. 바이러스나 세균의 감염 뿐만 아니라 만성 무균 염증 또는 급성 무균 손상을 NLRP3 인플라마좀이 인지하여 활성화된다. NLRP3 인플라마좀 활성화는 현재까지 대부분의 연구가 미세아교세포에 초점이 맞추어져 왔으나, 신경 질환은 여러 종류의 세포가 복합적으로 작용하기 때문에 중추 신경계에 존재하는 다른 종류의 세포들로 NLRP3 인플라마좀 연구를 확장할 필요가 있다.
지난 20년 동안 인플라마좀이 스트레스와 감염으로부터 인체를 보호하는 선천 면역에서 중요한 역할을 하고 있다는 것이 밝혀졌다. 그러나 한편으로 인플라마좀의 활성화가 과도하거나 만성적인 염증을 유발함으로써 조직 손상을 야기하고 신경퇴행성 질환 등과 같은 신경 질환을 초래할 수 있다는 것이 점점 밝혀지고 있다.

후속연구

바이러스나 세균의 감염 뿐만 아니라 만성 무균 염증 또는 급성 무균 손상을 NLRP3 인플라마좀이 인지하여 활성화된다. NLRP3 인플라마좀 활성화는 현재까지 대부분의 연구가 미세아교세포에 초점이 맞추어져 왔으나, 신경 질환은 여러 종류의 세포가 복합적으로 작용하기 때문에 중추 신경계에 존재하는 다른 종류의 세포들로 NLRP3 인플라마좀 연구를 확장할 필요가 있다. 또한 기존의 연구들은 주로 생쥐를 대상으로 수행되어 왔으나 인플라마좀 관련 유전자들이 인간과 생쥐에서 100% 일치하지 않기 때문에 인간 세포나 환자에서 유래한 세포 혹은 조직을 이용한 연구가 더욱 많이 필요하다.
또한 기존의 연구들은 주로 생쥐를 대상으로 수행되어 왔으나 인플라마좀 관련 유전자들이 인간과 생쥐에서 100% 일치하지 않기 때문에 인간 세포나 환자에서 유래한 세포 혹은 조직을 이용한 연구가 더욱 많이 필요하다. 그럼에도 불구하고, NLRP3 인플라마좀 활성이 알츠하이머병, 파킨슨병, 다발성 경화증, 뇌졸중, 우울증 등과 같은 여러 신경 질환에서 중추적인 역할을 하고 있기 때문에 NLRP3 인플라마좀활성을 조절하는 유전자들이 이러한 신경 질환의 치료제 개발을 위한 타겟이 될 수 있다. 앞으로 NLRP3 인플라마좀 활성화에 대한 정확한 메커니즘이 밝혀지고 이에 대한 깊은 이해가 여러 신경 질환의 치료에 도움이 될 것으로 기대된다.
NLRP3 인플라마좀 활성화는 현재까지 대부분의 연구가 미세아교세포에 초점이 맞추어져 왔으나, 신경 질환은 여러 종류의 세포가 복합적으로 작용하기 때문에 중추 신경계에 존재하는 다른 종류의 세포들로 NLRP3 인플라마좀 연구를 확장할 필요가 있다. 또한 기존의 연구들은 주로 생쥐를 대상으로 수행되어 왔으나 인플라마좀 관련 유전자들이 인간과 생쥐에서 100% 일치하지 않기 때문에 인간 세포나 환자에서 유래한 세포 혹은 조직을 이용한 연구가 더욱 많이 필요하다. 그럼에도 불구하고, NLRP3 인플라마좀 활성이 알츠하이머병, 파킨슨병, 다발성 경화증, 뇌졸중, 우울증 등과 같은 여러 신경 질환에서 중추적인 역할을 하고 있기 때문에 NLRP3 인플라마좀활성을 조절하는 유전자들이 이러한 신경 질환의 치료제 개발을 위한 타겟이 될 수 있다.
그럼에도 불구하고, NLRP3 인플라마좀 활성이 알츠하이머병, 파킨슨병, 다발성 경화증, 뇌졸중, 우울증 등과 같은 여러 신경 질환에서 중추적인 역할을 하고 있기 때문에 NLRP3 인플라마좀활성을 조절하는 유전자들이 이러한 신경 질환의 치료제 개발을 위한 타겟이 될 수 있다. 앞으로 NLRP3 인플라마좀 활성화에 대한 정확한 메커니즘이 밝혀지고 이에 대한 깊은 이해가 여러 신경 질환의 치료에 도움이 될 것으로 기대된다.

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저자의 다른 논문 :

표제어: PCR

동의어: Packet Collision Rate

용어 설명 출처 목록 (6)

용어 설명: PCR은 세균 특이성이 있는 primer를 이용하여 적은 수의 세균이 있을지라도 쉽게 검출할 수 있는 유용한 방법이며, 이를 이용하여 구강 내 치면세균막이나 타액에서 직접 세균을 검출할 수 있게 되었다[8].

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