[논문]스피로피란 기반 친수성 가교제를 활용한 다중 자극 감응형 하이드로젤

정혜원; 김상진; 허은진; 신성규; 한사라; 정재현

doi:10.12925/jkocs.2021.38.1.126

[국내논문] 스피로피란 기반 친수성 가교제를 활용한 다중 자극 감응형 하이드로젤
Multi-responsive hydrogel cross-linked synthesized spiropyran-based hydrophilic cross-linker 원문보기

Journal of the Korean Applied Science and Technology = 한국응용과학기술학회지, v.38 no.1, 2021년, pp.126 - 135

정혜원 (숭실대학교) , 김상진 (숭실대학교) , 허은진 (숭실대학교) , 신성규 (숭실대학교) , 한사라 (숭실대학교) , 정재현 (숭실대학교)

초록
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온도, pH, 빛 및 힘 등의 외부 자극에 반응하여 그 구조나 물리 화학적 특성이 변화 가능한 자극 감응형 하이드로젤에 대한 연구가 활발하게 진행되고 있다. 본 연구에서는 응력 감응형 분자인 스피로피란을 사용하여 응력 및 pH 감응형 하이드로젤을 제조하였다. 먼저, 폴리에틸렌 다이아크릴레이트(PEGDA)를 스피로피란 분자 양 끝에 접목시켜, 수용액에 쉽게 용해될 뿐만 아니라 하이드로젤 가교제 역할이 가능한 아령모양(PEG-spiropyran-PEG)의 SP-PEGDA 분자를 합성하였다. 이렇게 합성한 SP-PEGDA로 가교된 하이드로젤은 팽윤에 의해 발생하는 내부 응력에 의해 노란색의 스피로피란(SP) 분자를 보라색의 메로사인(MC) 형태로 변환시켰다. 또한 pH에 따라 양성화된 메로사인(MCH) 형태로 변환하여 팽윤과 수축을 시각화 하였다.

Abstract ▼ AI-Helper

Stimuli-responsive hydrogels are being extensively studied to alter their physiochemical properties in response to external changes such as temperature, pH, light and mechanical stress. This study reports multi-responsive hydrogel having optical change response to external stress. First, we synthesized a novel spiropyran cross-linker successfully by grafting poly(ethylene glycol) diacrylate (PEGDA) on both side of spiropyran and introduced to hydrogel. In the results, the yellow spriopyran structure was conversed to purple merocyaine structure by internal stress during swelling of the hydrogels cross-linked with the SP-PEGDAs. Also, the hydrogel could be visualized the swelling and deswelling process in response to pH, by converting MC and prontonated MC structure.

주제어

표/그림 (6)

그림 Fig. 1. Schematic description of a stimuli-responsive hydrogel cross-linked with SP-PEGDAs in response to various external stimulus.
그림 Fig. 2. The overall synthetic scheme of a dumbbell-shaped spiropyran-based hydrophilic cross-linker(PEG-SP-PEG).
그림 Fig. 3. ¹H-NMR spectra of (a) SP molecule and (b) SP-PEGDA molecule.
그림 Fig. 4. (a) Cyclic time evolution of expansion ratio from the hydrogel cross-linked with SP-PEGDAs in response to pH. (b) Expansion ratio and relative absorbance at ʎmax for varying of pH.
그림 Fig. 5. Mechanochromism of the hydrogel cross-linked with SP-PEGDAs by internal stress and ionochromism by pH of environment.
그림 Fig. 6. (a) Preparation of mechanoball and application to the extracellular matrix. (b) SEM image of mechanoball encapsulating in collagen gel and (c) x40; the scale bar represents 100 μm and (d) x400; the scale bar represents 100 μm.

AI 본문요약
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문제 정의

기존의 스피로피란의 가교제의 한계점을 극복하기 위해, 본 연구에서는 아령모양의 스피로 피란기반 친수성 가교제인 SP-PEGDA를 합성하였다. SP-PEGDA로 가교된 하이드로젤의 팽윤에 의해 발생하는 내부 응력에 의해 노란색의 스피로피란 (SP) 분자를 보라색의 메로사인(MC) 형태로 변환시켰으며, pH₂와 pH₇에서의 메로사인(MC) 형태와 양성화된 메로사인(MCH) 형태의 전환을 통해 하이드로젤의 팽윤과 수축을 시각화하였다.
본 연구에서는 이러한 문제점을 해결하기 위해, 폴리에틸렌 다이아크릴레이트(poly(ethylene glycol) diacrylate, PEGDA)를 스피로피란 분 자양 끝에 접목시켜, 수용액에 쉽게 용해될 뿐만 아니라 하이드로젤 가교제 역할이 가능한 아령 모양 (PEG-spiropyran-PEG)의 SP-PEGDA 분자를 합성하였다. 이렇게 합성한 SP-PEGDA를 가교제로 사용하고 sodium acrylates를 단량체로하여 하이드로젤을 제조하였다.

가설 설정

3. ¹H-NMR spectra of (a) SP molecule and (b) SP-PEGDA molecule.

제안 방법

0.25 ml methyl acrylate (MA, Sigma aldrich) 에 가교제인 SP-PEGDA (43.1 mg, 0.36 mol% of MA) 와 개시재인 phenylbis (2, 4, 6- trimethylbenzoyl) phosphine oxide (IAGURE 819, 2.3 mg, 0.2 mol of MA, Sigma aldrich)를용해하였고, 이를 TWEEN 60 수용액 (1 wt%, 0.5 mL)에 섞어 균일한 에멀젼을 형성하기 위해 10분 동안 볼텍스(vortex)를 이용하여 교반 시켜주었다. 시간이 지나도 에멀젼이 붕괴되지 않는 것을 확인하고, AC-PEG-NHS (Biochempeg)를에멀젼 용액에 첨가하고 부드럽게 교반하였다.
5-hydroxyl-1, 2, 3, 3-tetramethyl-3h-indolium iodide (676 mg, 2.136 equiv., HID, Advanced Chemblock Inc.) 와 2, 3-dihydroxy-5- nitrobenzaldehyde (391 mg, 2.136 equiv., CH, Advanced Chemblock Inc.)을 20 mL absolute ethanol(Sigmal aldrich)에 용해 한 후, 반응기에서 교반시켜주었다. 그 후, 촉매인 piperidine (0.
Steglich 에스터화는 불안정한 산의 치환을 도모하는 반응으로, AC- PEG-COOH와 합성한 SP를 상온에서 반응하여 성공적인 접목을 할 수 있다[26]. AC-PEG- COOH의 카르복실기의 -OH와 DCC와 먼저 반응하게 되고 합성된 SP의 –OH부분과 반응하여 탈수 반응이 일어나면서 SP의 양 끝에 PEGDA가접목되게 되어 성공적으로 SP-PEGDA를 합성하였다. SP-PEGDA의 분자 구조는 ¹H-NMR을 통해 확인되었다(Fig.
AC-PEG-COOH (1 g, 2 equiv., Biochempeg)와 합성한 SP (88.5 mg, 1 equiv.), dicyclohexylcarbodiimide (206 mg, 4 equiv., Sigma aldrich), 4-(dimethylamino)pyridine (123 mg, 4 equiv., Sigma aldrich)을 20 mL dimethylformamide(DMF, Sigma aldrich)에 용해하여 24시간 동안 질소 기체 하에 상온에서 교반 시켜 주며, Steglich 에스터화를 이용하여 AC-PEG-COOH를 SP에 도입하였다(Fig. 2). 24시간 후에, 합성 용액을 실린저 필터를 이용하여 부산물을 제거해주었고 필터된 용액을 rotary evaporator를 이용하여 농축시켜주었다.
SP-PEGDA로 가교된 하이드로젤의 pH변화에 따른 팽윤비 변화 측정을 위해, 규격화된 하이드로젤은 증류수에 최소 12시간 이상 담가 충분히 팽윤 시킨 후 하이드로젤의 무게(W_s) 와 증류수를 pH₂ 용액으로 교체하여 시간에 따른 무게(W_s)또한 측정하였고 무게의 변화가 없어진 후 이것을 다시 증류수 용액으로 교체 후 정해진 시간에 무게(W_s)를 측정하였다. 측정이 완료 된 후, 60 ℃ 이상에서 최소 12시간 이상 건조시킨 후 무게 (W_d)를 측정하여 팽창비(swelling ratio, Q_m)를 계산하였다.
SP-PEGDA로 가교된 하이드로젤의 pH에 따른 팽윤비 및 흡광도를 측정하기 위해 규격화된 하이드로젤을 증류수에 12시간 이상 팽윤시켰다. 이후, pH₇~2 용액에 하이드로젤의 무게에 변화가 없을 때까지 각각 담지하였고, 그때의 무게를 측정하고, UV-Vis spectrophotometer (Optizen POP, Keen Innovation Solutions)를 이용하여 흡광도를 측정하였다.
합성하였다. SP-PEGDA로 가교된 하이드로젤의 팽윤에 의해 발생하는 내부 응력에 의해 노란색의 스피로피란 (SP) 분자를 보라색의 메로사인(MC) 형태로 변환시켰으며, pH₂와 pH₇에서의 메로사인(MC) 형태와 양성화된 메로사인(MCH) 형태의 전환을 통해 하이드로젤의 팽윤과 수축을 시각화하였다. 이를 통해, 기계적 힘 또는 pH 차이에 의한 다중 자극 감응형 하이드로젤을 제조 할 수 있으며, 외부 환경의 변화를 시각적으로 색 변화를 통해 확인할 수 있다.
Sodium acrylate 단량체와 합성한 SP-PEGDA 가교제를 사용하여 자극 감응형 하이드로젤을 제조하였다. 겔 용액 제조 시에, SP-PEGDA 용액은 먼저 백색광을 쬐어주어 보라색의 MC 형태에서 노란색의 SP 형태로 전환시켜 주었다.
이후, pH₇~2 용액에 하이드로젤의 무게에 변화가 없을 때까지 각각 담지하였고, 그때의 무게를 측정하고, UV-Vis spectrophotometer (Optizen POP, Keen Innovation Solutions)를 이용하여 흡광도를 측정하였다. 각 용액에 팽윤된 하이드로젤도 측정이 완료 후에 60 ℃ 이상에서 최소 12시간 이상 건조시킨 후 무게 (W_d)를 측정하여 팽창비(Q_m)를 계산하였고 마찬가지로 팽윤비(S)를 구하였다.
기대한다. 구체적으로 본 연구에서는 세포외기질에 적용 가능할 뿐만 아니라 세포의 성장 및 증식으로 인한 견인력(traction force)을 감지할 수 있는 mechanoball을 제조하였다. Mechanoballe 에멀젼 용액 안에서 공중합을 통해 제조하였다.
이를 통해, 기계적 힘 또는 pH 차이에 의한 다중 자극 감응형 하이드로젤을 제조 할 수 있으며, 외부 환경의 변화를 시각적으로 색 변화를 통해 확인할 수 있다. 또한 SP-PEGDA 분자를 세포외기질에 적용하여 세포의 성장 및 증식으로 인한 견인력을 감지할 수 있는 mechanoball을 제조하고 그 가능성을 타진하였다. 본 연구에서 개발 된 친수성 스피로피란 가교제는 조직공학, 재생 의학, 약물 전달, 바이오 센싱 등의 다양한 생물학적 응용 분야에서 다중 자극 감응형 분자로 활용될 수 있으리라 기대된다.
즉, 제조한 하이드로젤은 SP-PEGDA에 의해 성공적으로 가교가 되었으며 pH에 따라 팽 윤과 수축을 반복할 수 있음을 확인할 수 있다. 또한 pH에 따른 하이드로젤의 팽윤비 값과 그때의 하이드로젤이 띠는 색을 흡광도 값을 측정하여 분석하였다(Fig. 4(b)).
4(a) 는 수용액(pH₇)에서 완전히 팽윤된 하이드로젤을 다시 산성 용액(pH₂) 넣어 하이드로젤의 수축과정을 관찰한 결과이다. 또한 이 하이드로젤을 다시 pH₇ 수용액에 넣었을 때 팽윤하는 거동을팽윤비(expansion ratio) 값을 측정하여 나타내었다. 즉, 제조한 하이드로젤은 SP-PEGDA에 의해 성공적으로 가교가 되었으며 pH에 따라 팽 윤과 수축을 반복할 수 있음을 확인할 수 있다.
하이드로젤을 제조하였다. 먼저, SA와 SP-PEGDA를 증류수에 각각 최종 농도 30 wt% (w/v), 10 wt% (w/v)로 조절하여 젤 용액(pre- gel solution)을 제조하였다. 이때, SP-PEGDA 용액은 사용 전 백색광을 쬐어주어 MC 형태에서 SP 형태로 전환시켜주었다.
농축된 합성 용액을 ethyl ether(삼천)에 침전시켜 파우더로서 얻었다. 미반응물을 제거하기 위해, 회수한 SP-PEGDA를 증류수에 용해 하여 투석하였다. 시간이 지남에 따라 증류수의 색이 자주색으로 변하게 된다.
세포와 mechanoball을 담지한 콜라겔 겔은 phosphate=buffered saline (PBS, Biowest)로 2번 세척하였고, FBS 및 PS가 첨가된 DMEM 배양액으로 37 ℃, 5% CO₂ 환경에서 배양하였다. 배양액은 2일 주기로 교체 하였으며, 광학현미경 (optical microscopy, Nikon Eclipse TS100)으로 mechanoball과 세포의 증식을 관찰하였다.
팽윤시켰다. 이후, pH₇~2 용액에 하이드로젤의 무게에 변화가 없을 때까지 각각 담지하였고, 그때의 무게를 측정하고, UV-Vis spectrophotometer (Optizen POP, Keen Innovation Solutions)를 이용하여 흡광도를 측정하였다. 각 용액에 팽윤된 하이드로젤도 측정이 완료 후에 60 ℃ 이상에서 최소 12시간 이상 건조시킨 후 무게 (W_d)를 측정하여 팽창비(Q_m)를 계산하였고 마찬가지로 팽윤비(S)를 구하였다.
SP-PEGDA로 가교된 하이드로젤의 pH변화에 따른 팽윤비 변화 측정을 위해, 규격화된 하이드로젤은 증류수에 최소 12시간 이상 담가 충분히 팽윤 시킨 후 하이드로젤의 무게(W_s) 와 증류수를 pH₂ 용액으로 교체하여 시간에 따른 무게(W_s)또한 측정하였고 무게의 변화가 없어진 후 이것을 다시 증류수 용액으로 교체 후 정해진 시간에 무게(W_s)를 측정하였다. 측정이 완료 된 후, 60 ℃ 이상에서 최소 12시간 이상 건조시킨 후 무게 (W_d)를 측정하여 팽창비(swelling ratio, Q_m)를 계산하였다.
냉각 후, 합성된 용액을 실린저 필터를 이용하여 filteration을 통해 불순물을 제거해주었다. 필터 된 합성 용액을 소분한 차가운 ethanol(삼천)에 침전시켜 미반응물을 제거해주고, 검정색파우더로서 스피로피란(SP)을 얻었다. 스피로 피란의 화학 구조는 H¹-NMR (400 MHz, DMSO-d₆)을 이용해 분석하였다.
하이드로젤의 1차원적 팽창을 비교하기 위해, 팽창비(Q_m)를 활용하여 팽윤비(S)를 계산하였다.

대상 데이터

색이 변한 증류수를 여러번 교체해주었고, 투석을 마친 SP-PEGDA 용액은 동결건조를 통해 파우더로서 얻어졌다. SP-PEGDA의화학 구조는 ¹H-NMR (400 MHz, D₂O)을 이용하여 분석하였다.
Sodium acrylate(SA, Sigma aldrich) 단량체와 SP-PEGDA 가교제를 사용하여 다중 자극 감응형 하이드로젤을 제조하였다. 먼저, SA와 SP-PEGDA를 증류수에 각각 최종 농도 30 wt% (w/v), 10 wt% (w/v)로 조절하여 젤 용액(pre- gel solution)을 제조하였다.
이때, SP-PEGDA 용액은 사용 전 백색광을 쬐어주어 MC 형태에서 SP 형태로 전환시켜주었다. 개시제는 ammonium persulfate(APS, 삼천)를 사용하였고 촉매는 N, N, N’, N’-tetramethyl ethylene diamine (TEMED, Sigma aldrich)를 사용하였고 증류수에 10 wt% (w/v) 농도로 만들었다. APS 용액에서 최종 농도 1.
필터 된 합성 용액을 소분한 차가운 ethanol(삼천)에 침전시켜 미반응물을 제거해주고, 검정색파우더로서 스피로피란(SP)을 얻었다. 스피로 피란의 화학 구조는 H¹-NMR (400 MHz, DMSO-d₆)을 이용해 분석하였다.

성능/효과

AC-PEG- COOH의 카르복실기의 -OH와 DCC와 먼저 반응하게 되고 합성된 SP의 –OH부분과 반응하여 탈수 반응이 일어나면서 SP의 양 끝에 PEGDA가접목되게 되어 성공적으로 SP-PEGDA를 합성하였다. SP-PEGDA의 분자 구조는 ¹H-NMR을 통해 확인되었다(Fig. 3(b)).
하이드로젤이 주위의 물을 흡수하여 팽윤하면 하이드로젤 가교제로 사용된 SP-PEGDA에 내부 응력이 작용하게 되고 SP는 MC 형태로 다시 전환되게 된다. 때문에 본 연구에서 제조한 SP-PEGDA로 가교된 하이드로젤도 노란색에서 보라색으로 색 변화가 됨을 확인할 수 있었다. 무엇보다 이렇게 제조한 하이드로젤은 내부 응력 뿐만 아니라 수용액의 pH에 따라서도 색 변화를 띠게 된다.
5 ppm에서 나타나는 피크는 SP의 methyl기에 해당되는 피크이다. 이를 통해, AC-PEG-COOH와 SP의 결합이 성공적으로 이루어졌음을 확인할 수 있었다. ¹H-NMR (SP-PEGDA, D₂O): δ = 1.
이를 산성 용액에담지하면, 용액에 먼저 닿게 되는 하이드로젤 부분부터 MC 형태가 양성자화되어 MCH 형태로 전환되어 다시 노란색을 띄게 된다. 이를 통해, 본 연구에서 제조된 SP-PEGDA로 가교된 하이드로젤은 응력뿐만 아니라 pH에 따라 팽윤과 수축을 가시화할 수 있는 다중 감응형 하이드로젤임을 확인할 수 있었다.
또한 이 하이드로젤을 다시 pH₇ 수용액에 넣었을 때 팽윤하는 거동을팽윤비(expansion ratio) 값을 측정하여 나타내었다. 즉, 제조한 하이드로젤은 SP-PEGDA에 의해 성공적으로 가교가 되었으며 pH에 따라 팽 윤과 수축을 반복할 수 있음을 확인할 수 있다. 또한 pH에 따른 하이드로젤의 팽윤비 값과 그때의 하이드로젤이 띠는 색을 흡광도 값을 측정하여 분석하였다(Fig.

후속연구

또한 SP-PEGDA 분자를 세포외기질에 적용하여 세포의 성장 및 증식으로 인한 견인력을 감지할 수 있는 mechanoball을 제조하고 그 가능성을 타진하였다. 본 연구에서 개발 된 친수성 스피로피란 가교제는 조직공학, 재생 의학, 약물 전달, 바이오 센싱 등의 다양한 생물학적 응용 분야에서 다중 자극 감응형 분자로 활용될 수 있으리라 기대된다.
Mechanoball이 도입된 콜라겐 젤에서 세포가 증식 및 성장을 하게 되면, 견인력 또는 압력과 같은 힘이 콜라겐 젤에 가해져, MC 형태로 전환되었다. 본 연구에서 제조된 mechanoballe 향후 암세포 발현 및 증식을 확인하는 연구에 활용될 수 있다. 암세포가 증식할수록, 주변 세포외기질의 pH는 낮아지게 되고 mechanoball의 SP 분자가 MCH 형태로 전환되어 색변화를 통해 육안으로 암세포 증식 정도를 확인할 수 있으리라 기대된다.
스피로피란 기반 친수성 가교제는 일반적인 하이드로젤 뿐만 아니라 다양한 형태로 응용할 수 있으리라 기대한다. 구체적으로 본 연구에서는 세포외기질에 적용 가능할 뿐만 아니라 세포의 성장 및 증식으로 인한 견인력(traction force)을 감지할 수 있는 mechanoball을 제조하였다.
본 연구에서 제조된 mechanoballe 향후 암세포 발현 및 증식을 확인하는 연구에 활용될 수 있다. 암세포가 증식할수록, 주변 세포외기질의 pH는 낮아지게 되고 mechanoball의 SP 분자가 MCH 형태로 전환되어 색변화를 통해 육안으로 암세포 증식 정도를 확인할 수 있으리라 기대된다.

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저자의 다른 논문 :

표제어: PCR

동의어: Packet Collision Rate

용어 설명 출처 목록 (6)

용어 설명: PCR은 세균 특이성이 있는 primer를 이용하여 적은 수의 세균이 있을지라도 쉽게 검출할 수 있는 유용한 방법이며, 이를 이용하여 구강 내 치면세균막이나 타액에서 직접 세균을 검출할 수 있게 되었다[8].

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