[논문]완전요인배치법을 이용한 carvedilol 및 ivabradine 이층정 복합제 내 carvedilol 속방층 제형 최적화 연구

송유림; 김강민

doi:10.5352/jls.2023.33.3.268

완전요인배치법을 이용한 carvedilol 및 ivabradine 이층정 복합제 내 carvedilol 속방층 제형 최적화 연구
Formulation Optimization Study of Carvedilol and Ivabradine Fixed-dose Combination Tablet Using Full-factorial Design 원문보기

생명과학회지 = Journal of life science, v.33 no.3, 2023년, pp.268 - 276

송유림 (경성대학교 약학과) , 김강민 (경성대학교 제약공학과)

초록
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본 연구는 carvedilol과 ivabradine의 이층정 제형 개발에 있어 carvedilol 속방층의 제형조건을 최적화하기 위해 수행되었다. Full-factorial design of experiments를 사용하여 carvedilol 속방층(wet granulation part)의 첨가제(microcrystalline cellulose, citric acid, crospovidone) 및 타정 시 공정변수(main compression)를 확인하였고 각 독립변수에 대한 7가지 종속변수(함량, 함량 균일성, 경도, 마손도, 붕해, 용출(pH 1.2 및 6.8)를 design expert software를 사용하여 평가하였다. Design of experiments (DoE) 실험에서 도출된 Analysis of Variance (ANOVA) 결과를 통해 main compression은 경도, 마손도, 붕해 시간에 유의한 영향을 주었고, microcrystalline cellulose는 마손도, 용출에 주요한 영향을 주었음을 확인하였다. 또한, citric acid는 마손도, crospovidone은 마손도, 용출에 주요한 영향을 주었음을 확인하였다. DoE실험 결과를 종합하여 최종적으로 도출된 설계공간에 따라 microcrystalline cellulose (약 18.0-32.0 mg), citric acid (약 0.5-12.0 mg), main compression (약 615-837 kgf)의 최적의 범위 내에서 초기 위험평가에서 평가된 모든 위험요인이 제거된 carvedilol 속방층의 최적 제조 범위를 확인하였다.

Abstract ▼ AI-Helper

This study was conducted to optimize the formulation conditions of the immediate-release layer of carvedilol in the development of a two-layer tablet formulation for carvedilol and ivabradine. Using a 24+3 full-factorial design of experiments, excipients (microcrystalline cellulose, citric acid, and crospovidone) of the carvedilol immediate-release layer (wet granulation part) and process parameters for the tablet compression process (main compression) were optimized, and seven types of each dependent variable (assay, content uniformity, hardness, friability, disintegration, and dissolution [pH 1.2 and 6.8]) were evaluated using design expert software. The analysis of variance results confirmed that the main compression has a significant effect on hardness, friability, and disintegration time and that microcrystalline cellulose has a major effect on friability and dissolution. In addition, it was confirmed that citric acid has a significant effect on friability. Crospovidone affects friability and dissolution. According to the design space from the design of the experiment results, the optimized range is microcrystalline cellulose (~18.0-32.0 mg), citric acid (~0.5-12 mg), and main compression (~615-837 kgf). Consequently, this study confirmed the availability of manufacturing the carvedilol immediate-release layer in which all risk factors evaluated in the initial risk assessment are removed.

주제어

표/그림 (8)

표 Table 1. Design of the 2⁴+3 full factorial design to study
표 Table 2. Initial risk assessment of raw material about carvedilol immediate-release layer
표 Table 3. Initial risk assessment of process parameter about carvedilol immediate-release layer
표 Table 5. 2⁴+3 full factorial design DoE results for CMA and CPP study of carvedilol
표 Table 4. Initial risk assessment of process parameter about tablet compression step
표 Table 6. ANOVA results of the 2⁴+3 full factorial model
그림 Fig. 1. Effect of reciprocal interaction of response (A) Hardness (kgf), (B) Friability (%), (C) Disintegration (time), (D) Assay (%), (E) Uniformity of dosage (%), (F) pH 1.2 dissolution (f2), (G) pH 6.8 dissolution (f2) for factors (microcrystalline cellulose, citric acid, crospovidone, main compression). ○; center points (n=3). This shows the influence of the dependent variable according to the level of each independent variable in a graph.
그림 Fig. 2. Design space for carvedilol critical process parameters depending on main compression and microcrystalline cellulose. ○; center points (n=3). The dark rectangle means a stable range that can satisfy all the criteria set within the optimized independent variable range.

AI 본문요약
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데이터처리

모든 실험은 Design expert® Software Version 13 (Stat-Ease Inc., USA) 통계프로그램을 사용하여 분석하였고 분산분석(Analysis of Variance, ANOVA)을 수행하였다.

참고문헌 (18)

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표제어: PCR

동의어: Packet Collision Rate

용어 설명 출처 목록 (6)

용어 설명: PCR은 세균 특이성이 있는 primer를 이용하여 적은 수의 세균이 있을지라도 쉽게 검출할 수 있는 유용한 방법이며, 이를 이용하여 구강 내 치면세균막이나 타액에서 직접 세균을 검출할 수 있게 되었다[8].

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