[논문]산딸기, 유백피, 치자 추출물의 임상용 복합제제의 동물 실험모델에서의 위 질환 억제활성

이영익; 아텟삼 후세인; 아지즈 압둘 라만; 손호용; 윤혜정; 조진숙

doi:10.5352/jls.2023.33.11.923

산딸기, 유백피, 치자 추출물의 임상용 복합제제의 동물 실험모델에서의 위 질환 억제활성
Preventive Effect of LS-RUG-com-a Mixture of Rubus crataegifolius, Ulmus macrocarpa, and Gardenia jasminoides-on Gastric Disorders in Animal Models 원문보기

생명과학회지 = Journal of life science, v.33 no.11, 2023년, pp.923 - 935

이영익 ((주)리즈바이오텍) , 아텟삼 후세인 ((주)리즈바이오텍) , 아지즈 압둘 라만 ((주)리즈바이오텍) , 손호용 (안동대학교 식품영양학과) , 윤혜정 ((주)리즈바이오텍) , 조진숙 ((주)리즈바이오텍)

초록
AI-Helper

산딸기(RC), 유백피(UM)와 치자(GJ)는 위장장애 개선 및 다양한 효능이 보고된 중요한 민간 의약품 소재이다. 본 연구에서는 안전한 천연물을 이용한 실제적 위장 질환 개선제의 상업화를 위해, 상기 3종 천연물 추출물의 분말을 각각 3:1:2(w/w/w) 비율로 혼합하여 제조한 임상용 복합제제(LS-RUG-com)의 위 질환 억제활성을 평가하였다. HCl/EtOH 유도 위염 모델에서 LS-RUG-com (150 mg/kg)은 76%의 우수한 위염 억제 효능을 보였다(lesion index; HCl/EtOH, 112.37±11.20 mm, RUG-com; 26.32±1.87 mm). 또한 indomethacin 처리에 의한 위궤양 rat model에서 LS-RUG-com (150 mg/kg) 처리 시 90.8%의 위궤양 억제 효능을 보여, 임상에서 사용중인 cimetidine (100 mg/kg) 처리구의 81.1% 억제활성보다 우수한 활성을 보였다(lesion index; indomethacin ; 121.72±3.19 mm, RUG-com ; 12.5±1.16 mm). 역류성 식도염 유발 모델에서는 LS-RUG-com (150 mg/kg) 처리군에서 조직학적으로 omeprazole (150 mg/kg)에 비교되는 우수한 위 및 위 점막 손상 회복 활성을 확인하였으며, 위 내용물의 pH 상승, 위점막 보호의 증가 및 위의 pepsin 생성억제를 확인하였다. 또한, 위 식도 조직에서 TNF-α 및 IL-1β 발현이 유의적으로 감소하여 염증 발생이 억제됨을 확인하였다. 또한 항 Helicobacter pylori 효능도 검증하였다. 본 연구는 LS-RUG-com이 인체의 위 관련 질환을 개선하고, 위 및 위 점막 손상을 예방, 개선할 수 있음을 제시하고 있다.

Abstract ▼ AI-Helper

Rubus crataegifolius (RC), Ulmus macrocarpa (UM), and Gardenia jasminoides (GJ) are well-known folk medicines in Asia used to treat various gastrointestinal disturbances. The present study evaluated the gastroprotective effect of LS-RUG-com, a mixture of commercially prepared powders of RC, UM, and GJ with a ratio of 3:1:2(w/w/w) against HCl/ethanol-induced gastritis, indomethacin-induced ulcers, and esophageal reflux-induced esophageal mucosal damage and Helicobacter pylori infections. In addition, TNF-α and IL-1β expressions were also determined and measured in esophageal tissue. As to HCl/ethanol-induced gastritis, the LS-RUG-com treatment at a dose of 150 mg/kg showed a remarkable anti-gastritis effect. Regarding indomethacin-induced gastric ulcers, the LS-RUG-com treatment had a significant anti-gastric ulcer effect. Furthermore, in the gastroesophageal reflux disease (GERD) model experiment, the LS-RUG-com treatment resulted in the histological recovery of stomach damage and mucosal injuries. Furthermore, the LS-RUG-com treatment led to an increase in gastric content pH, an increase in mucus protection, and a decrease in gastric pepsin output with a significant decrease in TNF-α and IL-1β. As to the Helicobacter pylori infected animal model, LS-RUG-com had a notable inhibitory effect on Helicobacter growth. The use of RC, UM, or GJ in isolation or the LS-RUG-com treatment as whole had good effects in terms of anti-oxidation, anti-neutralization, gastric acid secretion inhibition, and anti-lipid peroxidation, which supported the use of natural products as systemic gastric protective agents. Our results suggest that the LS-RUG-com might be a significant systemic gastroprotective agent that could be utilized for the treatment and/or protection from gastric disturbances and related damage.

주제어

표/그림 (9)

그림 Fig. 1. HPLC-DAD chromatogram for standardization of sample. Ellagic acid and RC extract at 254 nm, geniposide and GJ extract at 254 nm, and C-7-O-β-D apiofuranoside and at 280 nm were used. The content of each substance were ellagic acid (5.25 mg/g), geniposide (23.76 mg/g) and catechin 7-O-β-D apiofuranoside (1.70 mg/g). Three batches of each substance contents (LS-001, LS-002, LS-003) were verified at KFFI (Korea Functional Food Institute/한국기능식품연구원).
그림 Fig. 2. In vitro experiment on gastroprotective effect of natural plants extract verifying (A) anti-oxidation, (B) acid-neutralization, (C) gastric acid secretion inhibition and (D) anti-lipid peroxidation activities (Effect of RUG-com on TBAR content in vitro mouse stomach homogenate). *p<0.05 vs control, n=7 for each groups Each value sepresents the mean ± SEM.
그림 Fig. 3. Inhibitory effect of combined plants extract on HCl-EtOH induced gastritis. (a) HCl-EtOH (b) Cimetidine (100 mg/kg) (c) RC (150 mg/kg), (d) UM (150 mg/kg) (e) GJ (150 mg/kg) (f) RC+UM (75+75 mg/kg), (g) RC+GJ (75+75 mg/kg) (h) RUG-com/RC+UM+GJ (75+25+50 mg/kg), Gastric index (lesion index) was determined using UTSCSA Image Tool 3.0% inhibition gastritis formation of each sample was determined. Each volume represents the mean ± SEM. *p<0.05, **p<0.01 vs control rat.
그림 Fig. 4. Inhibitory effect of combined plants extract on indomethacin induced gastric ulcer. (a) HCl-EtOH, (b) Cimetidine (100 mg/kg), (c) RC (150 mg/kg), (d) UM (150 mg/kg), (e) GJ (150 mg/kg), (f) RC+UM (75+75 mg/kg), (g) RC+GJ (75+75 mg/kg), (h) RUG-com/RC+UM+GJ (75+25+50 mg/kg). Gastric ulcer index (lesion index) was determined using UTSCSA Image Tool 3.0% inhibition gastric ulcer formation of each sample was determined. Each volume represents the mean ± SEM. *p<0.05, **p<0.01 vs control rat.
그림 Fig. 5. Effect of R, U, G and RUG-com on gastroesophageal reflux induced esophageal mucosal damage in rats. (A) Preventive effects on stomach changes by natural product extracts treatment on GERD induced rat models. (B) Histological changes of esophagus by natural product extracts on GERD induced rat models. (C) Effects of R, U, G and RUG-com on gastric juice pH in rats with reflux esophagitis. Values are expressed at the mean ± SD (9 rats) *p<0.05, vs control rat (Sur). (D) Effects of R, U, G and RUG-com on esophageal mucous protection on GRED induced rat models. (E) Effect of R, U, G and RUG-com on pepsin secretion protection efficiency on GRED induced rat models.
그림 Fig. 6. Effect of R, U, G and RUG-com on TNF-α and IL-1β level in the esophageal tissue in rats. Anti-inflammation indicator TNF-α level was evaluated in the esophageal tissues. (B) The levels of IL-1β on indicator of anti-inflammation was evaluated in the esophageal tissues. Nor; normal group, OME; omeprazole, Sur; control group, R, U, G and RUG-com group. Values are expressed at the mean ± SD (9 rats) *p<0.05, **p<0.01 vs control rat (Sur).
표 Table 1. Inhibitory growth effect of plant extracts on Helicobacter pylori growth in H. pylori-infected Balb/c mice
그림 Fig. 7. Histology analysis for H&E staining (magnification ×40). H. pylori induced gastric inflammation by increasing immune cells and natural plants extract suppress immune cells in mice stomach. (A) H. pylori infected control mice (4 weeks). (B) H. pylori infected control mice (8 weeks). (C) Treatment with triple therapy (OAC). Treatment with RC (D), UL (E), GJ (F) and RC+UL+GJ (RUG-com) (G). Histological scoring of inflammation : normal (0), mild (1), moderate (2) and severe (3).
그림 Fig. 8. Effect of RC, UM, GJ and RUGcom extracts on the inhibition of urease activity. Gastric urease are produced by H. pylori which cause gastritis, peptic ulcer and gastric cancer. RUG-com significantly decrease urease activity.

AI 본문요약
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문제 정의

본 연구에서 사용된 산딸기(RC), 유백피(UM)와 치자(GJ)는 동양사회에서 잘 알려진 여러 종류의 위장장애 치료에 관여하는 민간 의약품 소재로 활용되고 있다. 본 연구에서는 본 식물들의 단일 또는 복합 소재로 사용 시 HCl/EtOH 처리에 의한 위염, indomethacin 처리에 의한 위궤양 및 식도역류, 식도점막 손상에 의한 역류성 식도염을 억제시키는 위보호 효능에 관한 연구이다. 이외에 TNF-α, 1L-1β 및 헬리코박터 억제에 대한 실험을 실시하였다.
본 연구에서는 상업적 시설에서 대량 제조한 RC, UM 및 GJ 추출물 분말과 이의 혼합물인 임상용 복합제제(LS-RUG-com)가 위염, 위궤양 및 역류성식도염 억제 및 항Helicobacter pylori에 미치는 영향을 평가하고자 진행되었으며, 우수한 위장관 질환 억제효과를 확인하여 보고하는 바이다.

제안 방법

In vitro 실험에서 임상용 제조 3종 천연추출물의 anti-oxidation activity, anti-neutralizing capacity 및 총산화능(total acidity) 감소 및 anti-gastric acid secreation에 의한 위산 분비 억제 효능 측정을 하였으며, 3종 복합 추출물(RUG-com)의 TBAR 측정에 의한 anti-lipid peroxidation 효능을 측정하였다. 3종 천연 추출물의 위 건강 보호 기능성을 감지하여, 본 실험에서는 3소재의 위건강(위염, 위궤양, 역류성식도염 억제 및 Helicobacter pylori 억제) 효능을 검증하는 실험을 실시하였다.
2D). In vitro 실험에서 임상용 제조 3종 천연추출물의 anti-oxidation activity, anti-neutralizing capacity 및 총산화능(total acidity) 감소 및 anti-gastric acid secreation에 의한 위산 분비 억제 효능 측정을 하였으며, 3종 복합 추출물(RUG-com)의 TBAR 측정에 의한 anti-lipid peroxidation 효능을 측정하였다. 3종 천연 추출물의 위 건강 보호 기능성을 감지하여, 본 실험에서는 3소재의 위건강(위염, 위궤양, 역류성식도염 억제 및 Helicobacter pylori 억제) 효능을 검증하는 실험을 실시하였다.
본 연구에서는 Anti-oxidant (항산화) 활성을 측정하기 위하여 DPPH (2, 2-diphenyl-1picrylhydrazyl)를 측정하여 확인하였다(Fig. 2A).
위산은 위염, 위궤양 및 역류성 식도염의 주원인이 되므로 위액의 총 산도를 낮추는 것이 가장 중요하다. 본 연구에서는 위 손상 후 RC, UM, GJ 및 RUG-com에 투입에 따른 조절 효능을 측정하였다. DATA에서 확인할 수 있는 바와 같이 RC, UM, GJ 및 RUG-com에 의한 위액의 총 산도가 대조군에 비해 유의적으로 낮추어 졌음을 알 수 있다.
상기의 역류성 식도염 유발모델의 식도 조직을 이용하여, 위 식도 염증의 주요 요인인 inflammatory cytokine인 TNF-α 및 IL-1β 단백질 발현 정도를 측정하였다
유문-전위부 결찰수술을 통해 역류성 식도염을 유발하고, RUG-com이 역류성 식도염에 미치는 영향를 평가하였다. 역류성 식도염은 위액의 산도 증가, 위액 양의 증가, pepsin 분비 증가 등에 의하여 위식도 염증(esophageal inflammation)이 증가하여 관련 증상을 악화시킴이 밝혀지고 있다.
임상용 천연물 복합 소재(RUG-com / 5, 10, 50, 150 mg/kg)의 anti-lipid peroxidation을 측정하기 위하여 TBAR (thiobarbituric acid reactive substance) 분석을 실시하였다. Lipid peroxidation은 동식물에서 이루어진 기작으로, 이 과정에서 막의 지질이 파괴되고 괴산화 지질과 isoprostance, MDA, 4-HNE와 같은 물질이 생성되며, oxidative stress의 대표적인 biomarker이다.
천연물 복합소재(임상용)의 anti-lipid peroxidation을 측정하기 위하여 TBAR (thiobarbituric acid reactive substance) 분석을 실시하였다(Fig. 2D).
천연소재 3종(RC, UM 및 GJ) 추출물의 위점막 손상시 위내 염증 요인 억제에 의한 위보호 효능을 밝히기 위하여, 3소재의 anti-oxidation, acid-neutralizing, gastric acid secretion inhibition 및 anti-lipid peroxidation 효능을 측정하여, 위보호 기작연구를 시도하였다. 항산화제(anti-oxidant)는 신체가 비정상환경의 반응으로 일어나는 불안전한 분자인 자유 radical (free radical)에 의한 유발된 세포손상을 예방 또는 지연시킨다.

대상 데이터

Dimethyl sulfoxide (DMSO), ethanol, formaldehyde (formalin), HCl, omeprazole, cimetidine, ellagic acid는 Sigma (Sigma Aldrich Inc, MO., USA)에서 구입하였으며 fetal bovine serum (FBS), trypsin EDTA는 GIBCO (Invitrogen Inc., Nr, USA)에서 구입하였다. 이외 사용된 시약들은 특급 및 일급 시약을 사용하였다.
본 연구에서 사용된 산딸기(RC), 유백피(UM)와 치자(GJ)는 동양사회에서 잘 알려진 여러 종류의 위장장애 치료에 관여하는 민간 의약품 소재로 활용되고 있다. 본 연구에서는 본 식물들의 단일 또는 복합 소재로 사용 시 HCl/EtOH 처리에 의한 위염, indomethacin 처리에 의한 위궤양 및 식도역류, 식도점막 손상에 의한 역류성 식도염을 억제시키는 위보호 효능에 관한 연구이다.

데이터처리

모든 실험결과는 mean ± SD로 표시하였으며, SPSS (22.0 for Windows program)을 사용하여 one-way analysis of variance (ANOVA)로 검정한 후 least-significant differences (LSD) test로 사후검증을 실시하여 각 자료의 통계적 유의성을 검증하였고, 대조군과 투여군 사이에 p-value<0.05일 때 유의성이 있는 것으로 판정하였다.

성능/효과

5A 및 Fig. 5B에서 알 수 있듯이 omeprazole 처리 및 LS-RUG-com 처리 시 위 손상 및 식도 조직 손상이 현저히 감소됨을 확인하였다. 한편 위액 pH 경우, 무처리군(normal), 결찰수술만 진행한 처리군(control), omeprazole 처리군 및 LS-RUG-com 처리군에서 각각 2.
3종의 천연추출물 RC, UM, GJ 모든 추출물에서 75 μg/ml 농도 이상부터 DPPH 저해율이 50%이상 되는 것이 확인되었다. 대표적인 항산화 물질인 ellagic acid보다 좋은 결과를 보이며, 임상용 제조 RC, UM, GJ 모두 DPPH를 저해시킴으로 강력한 항산화 효과를 가지는 것을 알 수 있다.
또한, rat model에서 위식도 조직에서 항염증 효능을 측정하기 위하여 TNF-α 및 1L-1β 양이 유의하게 감소하는 것을 증명하였으며, 헬리코박터 감염 Balb/c mice에서 복합소재의 헬리코박터 저해효능도 증명하였다
미성숙 산딸기, 유백피 껍질, 및 치자 열매 추출물의 지표물질을 각각 ellagic acid, catechin-7-O-β-D-apiofuranoside 및 geniposide로 선정하고 이들의 함량을 HPLC 분석법으로 정량한 결과, 각각 5.25 mg/g, 1.70 mg/g 및 23.76 mg/g으로 확인하였다(Fig
반면 RC, UM 및 GJ 단독 처리군에서는 각각 37.2±0.87, 39.1±2.36 및 38.8±2.78 pg/mg-tissue을 나타내어, 산딸기, 유백피, 치자 단독 처리보다는 LS-RUG-com이 역류성 식도염 모델에서 식도 염증 발생에 주요인자인 TNF-α 단백질 발현을 효율적으로 억제함을 확인하였다(Fig
반면, RC, UM 및 GJ 단독 처리군에서는 각각 3.0±0.41, 2.6±0.22 및 3.8±0.28을 나타내어, 산딸기, 유백피, 치자 단독 처리보다는 LS-RUG-com이 역류성 식도염 모델에서 위산 조절 능력이 우수함을 확인하였다(Fig
반면, RC, UM 및 GJ 단독 처리군에서는 각각 512.2±2.87, 522.1±0.31 및 510.3±4.78 mole/6hr를 나타내어, 산딸기, 유백피, 치자 단독 처리보다는 LS-RUG-com이 역류성 식도염 모델에서 pepsin 분비를 효율적으로 억제함을 확인하였다(Fig
2C). 본 연구에서는 RC, UM, GJ 및 혼합시료인 RUG-com의 위액산도에 미치는 효능을 검증하여, 위산분비 억제에 의한 위 손상을 막아주는 효능을 지님을 증명하였다. 위산은 위염, 위궤양 및 역류성 식도염의 주원인이 되므로 위액의 총 산도를 낮추는 것이 가장 중요하다.
72%의 보호 효과를 나타내었다. 이러한 결과는 LS-RUG-com이 역류성 식도염 모델에서 위 및 식도 손상을 효과적으로 방지할 수 있음을 의미하고 있다. 또한 위액의 pepsin 함량을 측정한 결과 무처리군(normal), 결찰수술만 진행한 처리군(control), omeprazole 처리군 및 LS-RUG-com 처리군에서 각각 20.
역류성 식도염 실험에서는 RC+UM+GJ (RUG-com) 복합소재 처리군에서 조직학적으로 위손상 및 위점막 손상의 회복을 증명하였다. 이러한 실험으로 RC+UM+GJ/RUG-com (75+25+50 mg/kg) 복합소재가 위식도역류에 대한 점막의 손상을 억제하는 효능을 증명하였다. 또한, rat model에서 위식도 조직에서 항염증 효능을 측정하기 위하여 TNF-α 및 1L-1β 양이 유의하게 감소하는 것을 증명하였으며, 헬리코박터 감염 Balb/c mice에서 복합소재의 헬리코박터 저해효능도 증명하였다.
DATA에서 확인할 수 있는 바와 같이 RC, UM, GJ 및 RUG-com에 의한 위액의 총 산도가 대조군에 비해 유의적으로 낮추어 졌음을 알 수 있다. 이제 본 연구에서는 RUG-com의 위액 산도에 미치는 효능을 검증하여, 위산 분비 억제에 의한 위 손상 개선에 기여함을 증명하였다(Fig. 2C).

후속연구

6B). 상기의 결과들은 LS-RUG-com이 위 및 식도의 조직손상 억제 및 위, 식도 염증억제에 효과적으로 작용하여, 위염, 위궤양 및 역류성 식도염의 예방 치료 소재로서 사용 가능함을 제시하고 있다.

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표제어: PCR

동의어: Packet Collision Rate

용어 설명 출처 목록 (6)

용어 설명: PCR은 세균 특이성이 있는 primer를 이용하여 적은 수의 세균이 있을지라도 쉽게 검출할 수 있는 유용한 방법이며, 이를 이용하여 구강 내 치면세균막이나 타액에서 직접 세균을 검출할 수 있게 되었다[8].

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