[논문]머신 러닝을 통한 단백질의 자유 에너지 예측

이광중; 함시현

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이광중 (숙명여자대학교, 나노바이오전산화학연구실, 화학과) , 함시현 (숙명여자대학교, 나노바이오전산화학연구실, 화학과)

Protein contact map은 단백질 삼차구조에 대한 정보를 이차원의 이미지로 표현하는 방법의 하나로, 비교적 간략하지만 단백질 구조에 대한 핵심적 정보를 함축하고 있다. 이러한 단백질 구조를 바탕으로 단백질의 internal energy, solvation free energy, free energy 와 같은 열역학 함수를 도출할 수 있다. 본 연구에서는 이미지 인식에 대한 머신러닝 기법을 사용하여 단백질 구조를 함축하는 단백질의 contact map으로부터 단백질의 열역학적 함수를 예측하는 연구를 진행하였다. 단백질의 main-chain 간의 contact map, side-chain 간의 contact map, main-chain과 side-chain 간의 contact map 들로부터 단백질의 여러 가지 열역학적 함수를 예측하고자 했으며 최종적으로 Convolution Neural Network (CNN) 기법을 사용하여 단백질의 free energy를 ~18 kcal/mol의 범위에서 예측 가능함을 보였다. 본 연구를 바탕으로 단백질의 contact map과 열역학 함수 사이의 상관관계가 있으며, 머신러닝 기법을 사용하여 단백질 contact map으로부터 열역학적 함수를 예측하는 것이 가능함을 보였다.

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문제 정의

Protein contact map을 이용하여 단백질의 성질을 파악하는 방법은 여러 가지가 있지만 이 연구에서는 protein contact map이 이차원 이미지라는 점에 착안하여 이미지를 인식하고 분류 및 분석하는데 좋은 성능을 보여주고 있는 머신 러닝 기법을 적용해 보기로 하였다.
이 연구는 머신 러닝 방법을 이용, Contact map을 통해 에너지 값을 학습하는 것을 목표로 시행되었다. 머신 러닝 방법 중 이미지 인식에 좋은 결과를 보이는 CNN(ConvolutionalNeural Network)을 이용하여 다양한 조건을 주고 에너지 값을 정확하게 예측하는 것을 목표로 하였다.
따라서 contact map을 CNN으로 학습시킨다면 단백질 구조와 연관된 열역학적 에너지를 예측할 수 있을 것이라고 생각된다. 실제로 가능한지, 얼마나 정확한지 알아보는 것을 연구의 목표로 하였다.
이 연구는 머신 러닝 방법을 이용, Contact map을 통해 에너지 값을 학습하는 것을 목표로 시행되었다. 머신 러닝 방법 중 이미지 인식에 좋은 결과를 보이는 CNN(ConvolutionalNeural Network)을 이용하여 다양한 조건을 주고 에너지 값을 정확하게 예측하는 것을 목표로 하였다.

제안 방법

1. 먼저 map의 종류를 MMSS로 cutoff를 continuous로 고정하고 free energy를 예측하는 CNN을 구상하였다. 활성화 함수(tanh, ReLU,Sigmoid)와 최적화 방법(Gradient descent, Adadelta, Adam)을 변화시켜가며 학습시킨 뒤 최종 오차를 여러 번 측정하여 평균을 내었다.
2. 다음은 최적화 방법을 Adam으로, cutoff를 continuous와 5.0으로 고정하고 free energy를 예측하는 CNN을 구상하였다. map의 종류를 변화시켜 학습시킨 뒤 최종 오차를 여러 번 측정하여 평균을 내었다.
3. 다음은 최적화 방법을 Adam으로 map의 종류를 MMSS로 고정하고 free energy를 예측하는 CNN을 구성하였다. 이 때 cutoff 값을 변화시켜 학습시킨 뒤 최종 오차를 여러 번 측정하고 평균을 내었다.
Overfitting을 방지하기 위해 training set과 test set을 구분하였다. Training set은 같은 간격으로 총 자료 집합에서 10%를 추출하여 만들었고, test set은 전체에서 training set을 제외한 나머지로 하였다.
검사는 100개의 batch 단위로 시행된다. Test set에서 무작위로 100개의 데이터를 추출하여 예측 값과 실제 값을 비교하여 검사한다. 결과로 100개의 차이 값을 얻게 되고 그 평균을 구해 얼마나잘 학습이 되었는지를 판단한다.
학습은 100개를 batch 단위로 시행된다. Training set에서 무작위로 100개의 map을 입력 받아 동시에 CNN에 입력하여 나오는 값을 비교한다. CNN에서 예측한 값과 실제 값을 비교하여 그 차이를 loss로 정의한다.
0으로 고정하고 free energy를 예측하는 CNN을 구상하였다. map의 종류를 변화시켜 학습시킨 뒤 최종 오차를 여러 번 측정하여 평균을 내었다.
검사는 학습 후 얻어진 weigth와 bias를 이용하여 시행하였다. 검사를 위한 데이터 집합은 test set으로 전체의 데이터 집합 중에서 training set을 제외한 부분이다.
분석할 자료는 단백질 villin headpiece(HP35)을 AMBER md simulation program을 통해 300K에서 398ms의 시간 동안 시뮬레이션한 것으로, 200ps간격으로 pdb file의 형태로 출력한 것이다. 따라서 총 198,500개의 pdbfile을 자료의 총 집합으로 정하고 진행하였다. pdb파일은 각 아미노산의 3차원 Cartesian coordinate 상의 좌표에 대한 정보를 포함한다.
Protein contact map은 pdb file을 통하여 그릴 수 있었다. 먼저 cutoff 값을 정한 뒤 residue간의 거리가 지정된 cutoff 값 보다 작을 시 해당 contact를 의미하는 점을 표시하는 형식으로 그렸다. 따라서 하나의 map은 가로세로의 크기가 35로 같은 이미지의 형태로 출력된다.
이 논문에서는 어떤 상태의 단백질의 Protein contact map을 입력으로 할 때, 그 상태에 단백질이 가지는 에너지 값을 Twoconvolutional-layer CNN (Convolutional NeuralNetwork)을 통해 예측할 수 있는지 다양한 초기화 값을 시도함으로써 유의미한 상관관계를 찾아보았다.
다음은 최적화 방법을 Adam으로 map의 종류를 MMSS로 고정하고 free energy를 예측하는 CNN을 구성하였다. 이 때 cutoff 값을 변화시켜 학습시킨 뒤 최종 오차를 여러 번 측정하고 평균을 내었다.
Overfiiting 방지를 위해 dropout기법을 적용하였다. 학습의 단계에서 각 layer network의 25%를 비활성화시킴으로 overfiting을 방지하도록 하였다. 검사 단계에서는 dropout을 주지 않았다.
학습이 잘 되었을 때 결과는 Free Energy를 18kcal 수준으로, protein internal energy를 40kcal 수준으로 solvation free Energy를 35kcal 수준으로 예측하였다. 수치로 비교하면 Free Energy 예측에 대한 오차가 더 작지만 Table 5.
먼저 map의 종류를 MMSS로 cutoff를 continuous로 고정하고 free energy를 예측하는 CNN을 구상하였다. 활성화 함수(tanh, ReLU,Sigmoid)와 최적화 방법(Gradient descent, Adadelta, Adam)을 변화시켜가며 학습시킨 뒤 최종 오차를 여러 번 측정하여 평균을 내었다.

대상 데이터

분석할 자료는 단백질 villin headpiece(HP35)을 AMBER md simulation program을 통해 300K에서 398ms의 시간 동안 시뮬레이션한 것으로, 200ps간격으로 pdb file의 형태로 출력한 것이다. 따라서 총 198,500개의 pdbfile을 자료의 총 집합으로 정하고 진행하였다.
매 회 loss를 구하고 loss를 줄이도록 weight와 bias를 조정하는 것을 반복한다. 학습은 100,000번 진행한다.
학습은 100개를 batch 단위로 시행된다. Training set에서 무작위로 100개의 map을 입력 받아 동시에 CNN에 입력하여 나오는 값을 비교한다.

이론/모형

Overfiiting 방지를 위해 dropout기법을 적용하였다. 학습의 단계에서 각 layer network의 25%를 비활성화시킴으로 overfiting을 방지하도록 하였다.

성능/효과

CNN을 통하여 protein contact map으로 에너지 값을 어느 정도 예측할 수 있음을 알게 되었으며, 이를 통해 단백질 contact map과 에너지 사이에 관계가 있음을, CNN을 통하여 학습이 가능함을 보였다.
Map의 종류를 MMSS로 정하고 free energy를 예측하는 CNN을 구성할 시 MSSM로 구성 할 시 보다 오차가 미세하게 더 작음을 알 수 있었다. 그러나 오차 범위를 고려하면 뚜렷한 경향성이 존재한다고 결론을 내리기는 어렵다고 판단된다.
Map의 종류에 따라 MMSS type이 MSSMtype의 map보다 전체적으로 미세하게 좋은 결과를 보였다. Cutoff 값을 차이로 두었을 때는 Continuous map이 좋은 결과를 보여주었다.

후속연구

Protein contact map은 특정 구조에 특정 패턴을 나타내는 특징을 보인다. 따라서 contact map을 CNN으로 학습시킨다면 단백질 구조와 연관된 열역학적 에너지를 예측할 수 있을 것이라고 생각된다. 실제로 가능한지, 얼마나 정확한지 알아보는 것을 연구의 목표로 하였다.

핵심어

질문

논문에서 추출한 답변

CNN의 구조는?

CNN의 구조는 합성곱 계층(convolutionallayer)과 풀링 계층(pooling layer)이 차례대로 이어진 레이어를 두 개 연결시킨 후 일반적인 nueral network를 하나 더 추가한 구조이다. 합성곱 계층의 경우 stride는 1이며, 입력과 출력의 크기가 동일하다.

Protein contact map의 특징은?

Protein contact map은 단백질 삼차구조에 대한 정보를 이차원의 이미지로 표현하는 방법의 하나로, 비교적 간략하지만 단백질 구조에 대한 핵심적 정보를 함축하고 있다. 이러한 단백질 구조를 바탕으로 단백질의 internal energy, solvation free energy, free energy 와 같은 열역학 함수를 도출할 수 있다.

Protein contact map을 바탕으로 도출할 수 있는 것은?

Protein contact map은 단백질 삼차구조에 대한 정보를 이차원의 이미지로 표현하는 방법의 하나로, 비교적 간략하지만 단백질 구조에 대한 핵심적 정보를 함축하고 있다. 이러한 단백질 구조를 바탕으로 단백질의 internal energy, solvation free energy, free energy 와 같은 열역학 함수를 도출할 수 있다. 본 연구에서는 이미지 인식에 대한 머신러닝 기법을 사용하여 단백질 구조를 함축하는 단백질의 contact map으로부터 단백질의 열역학적 함수를 예측하는 연구를 진행하였다.

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