[논문]문헌정보와 유전자 발현 및 상호 작용 데이터를 통합, 암의 단계를 고려한 질병 유전자 예측 방법

김정림; 여윤구; 박상현

문제 정의

본 논문이 제안하는 방법은 유전체에 관해서 다양한 연구를 통해 얻어진 데이터를 통합하여 보다 정확한 질병 유전자 예측을 하는 것이다. 실험 결과, 마이크로어레이 또는 문헌자료를 단독으로 사용하였을 때보다 데이터를 통합하여 사용했을 때에 더욱 정확도 높은 질병 유전자 예측이 가능하였다.
문헌 정보에서 질병과 관련된 정보를 추출하기 위하여, POS(Part of Speech) tagger[13]를 이용하여 논문에 등장하는 명사를 식별하였다. 식별된 명사를 HGNC에서 제공하는 유전자 데이터베이스의 유전자 기호와 비교하여 각각의 유전자 출현 빈도수(frequency)를 포함하는 유전자 목록을 얻었다.
특히, 마이크로어레이 데이터의 경우 노이즈가 매우 많이 포함되어 있기 때문에 이를 단독으로 사용할 경우에 정확도 높은 질병 유전자 예측을 하기 힘들다. 이러한 점을 보완하기 위하여 본 논문은 텍스트마이닝 기법을 통해 문헌정보로부터 얻은 데이터와 유전자들 간의 상호작용 데이터를 마이크로어레이 데이터와 함께 이용하여 일부 알려진 질병 유전자와 상호작용이 존재하는 유전자들에 한해서 점수를 매겨 질병 유전자를 예측하였다. 그 결과, 이들 데이터들을 단독으로 사용했을 때보다 정확도 높은 유전자 예측을 하였다.

가설 설정

그 결과, 이들 데이터들을 단독으로 사용했을 때보다 정확도 높은 유전자 예측을 하였다. 또한, 마이크로어레이 상에서 암의 특정 단계에서만 발현되는 질병 유전자가 있다고 가정하고 암의 단계가 구분된 마이크로어레이 데이터를 이용하여 정확도 높은 실험 결과를 얻었다.

제안 방법

KEGG 와 NCI 을 통해서 표 1 에 나와있는 결장암과 관련된 질병 유전자의 질병 유전자 셋을 얻었다. 다음으로 유전자 상호작용 데이터 상에서 표 1 에 나와있는 질병 유전자 셋과 상호작용이 존재하는 유전자들을 찾고 이후에 이들 유전자에 한해서 점수화 (scoring)을 수행하였다.
먼저 데이터 통합 방법의 효과를 입증하기 위해서 다음과 같은 실험을 수행하였다. NCI 와 KEGG 의 질병 유전자 셋 중 하나를 트레이닝 셋으로 사용하여 질병 유전자를 예측한 다음, 그 결과 중에 다른 유전자 셋이 얼마나 포함되어 있는지를 확인하였다.
다음으로 암의 단계를 고려하였을 때의 예측 성능 향상 정도를 입증하기 위하여, 암의 단계를 고려하여 Score_PCCi와 Score_diffi 을 계산했을 때와 고려하지 않고 계산했을 때의 성능을 비교하는 실험을 하였다. GeneCards 을 통해서 얻은 결장암과 관련이 있는 유전자가 실험 결과에 얼마나 많이 포함되어 있는지 확인하는 실험을 하였을 때, 다음과 같은 결과를 얻었다.
KEGG 와 NCI 을 통해서 표 1 에 나와있는 결장암과 관련된 질병 유전자의 질병 유전자 셋을 얻었다. 다음으로 유전자 상호작용 데이터 상에서 표 1 에 나와있는 질병 유전자 셋과 상호작용이 존재하는 유전자들을 찾고 이후에 이들 유전자에 한해서 점수화 (scoring)을 수행하였다.
트레이닝 셋을 만들기 위해서 KEGG (Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes)[11]와 NCI(National Cancer Institution) [12]로부터 질병 유전자 셋을 얻었다. 다음으로 점수화 과정에서는 NCI 유전자 셋과 KEGG 유전자 셋 중 하나는 트레이닝 셋으로 사용하고, 다른 하나는 검증을 위해 사용하는 교차 타당화 (cross validation) 실험을 수행하였다.
GEO (Gene Expression Omnibus)[5]에서 배포된 결장암 마이크로어레이 데이터 GSE21815[6]를 다운로드 받았으며, 총 132 개의 샘플 중 샘플에 대한 정보가 명확한 정상 조직 샘플 9 개, 결장암 1 단계 조직 샘플 12 개, 2 단계 조직 샘플 27 개, 3 단계 조직 샘플 16 개, 4 단계 조직 샘플 11 개를 사용하였다. 또한, 마이크로어레이 데이터 상에서 유전자 기호(gene symbol)를 가지는 행(row)만을 실험에 사용하였고, 복수 개의 행이 동일한 유전자 기호를 나타낼 경우 해당 유전자 기호를 나타내는 행들의 값의 평균을 구하여 하나의 행으로 통합하였다.
이 단계에서는 암의 단계와 질병-정상 상태에서의 차등 발현 정도, 문헌 데이터에서의 출현 빈도 등을 종합적으로 고려하기 위해 각 요소를 점수로 환산하였다. 먼저 유전자 발현 데이터 상에서 질병 유전자와 임계 값(threshold) 이상의 피어슨 상관계수를 갖는 유전자들을 선택하여 이들의 평균 상관계수인 Score_{𝑃𝑃𝐶𝑖}를 계산하였다. 이 값은 유전자와 알려진 질병 유전자와의 연관 정도를 나타내며, 유전자가 항상 활성화되어 있지 않을 수 있으므로, 질병의 각 단계별 데이터를 구별하여 계산하였다.
문헌 정보에서 질병과 관련된 정보를 추출하기 위하여, POS(Part of Speech) tagger[13]를 이용하여 논문에 등장하는 명사를 식별하였다. 식별된 명사를 HGNC에서 제공하는 유전자 데이터베이스의 유전자 기호와 비교하여 각각의 유전자 출현 빈도수(frequency)를 포함하는 유전자 목록을 얻었다.
실험은 그림 1 과 같이 크게 (A) 문헌정보 처리 (text mining), 질병 유전자 셋 (disease gene set)을 이용한 (B) 유전자 선택(gene selection), 트레이닝 셋 (training set)을 통한 (C) 점수화(scoring), (D) 순위화 (ranking)의 과정으로 구성되어 있다. 트레이닝 셋을 만들기 위해서 KEGG (Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes)[11]와 NCI(National Cancer Institution) [12]로부터 질병 유전자 셋을 얻었다.
위에서 구한 Score_{𝑃C𝐶𝑖}와 Score_diff𝑖 , Score_{𝑓re𝑞𝑖}를 각각 최대 최소 정규화 (min-max normalization) 처리한 후, 각각 가중치를 다르게 주어 다음과 같이 각 유전자의 점수를 계산하였다.
먼저 유전자 발현 데이터 상에서 질병 유전자와 임계 값(threshold) 이상의 피어슨 상관계수를 갖는 유전자들을 선택하여 이들의 평균 상관계수인 Score_{𝑃𝑃𝐶𝑖}를 계산하였다. 이 값은 유전자와 알려진 질병 유전자와의 연관 정도를 나타내며, 유전자가 항상 활성화되어 있지 않을 수 있으므로, 질병의 각 단계별 데이터를 구별하여 계산하였다. 다음으로 정상세포와 각 단계의 암세포에서 임계 값 이상으로 발현 차이를 갖는 유전자들을 선택하여 이들의 평균 상관계수 Score_diff𝑖를 계산하였다.
최종적으로, 유전자 상호작용 데이터를 통해 얻은 유전자들을 점수에 따라서 순위화를 하였다.

대상 데이터

BioGRID[4]에서 제공하는 BioGRID Release 3.2.104 버전의 유전자 상호작용 데이터를 다운로드 받았다. 다운로드 받은 데이터에서 사람의 유전자 상호작용 중 중복된 관계(relation)와 자기 자신과 관계가 있는 것을 제외한 13,993 개의 유전자로 이루어진 127,688개의 유전자 상호작용 관계를 얻었다.
GEO (Gene Expression Omnibus)[5]에서 배포된 결장암 마이크로어레이 데이터 GSE21815[6]를 다운로드 받았으며, 총 132 개의 샘플 중 샘플에 대한 정보가 명확한 정상 조직 샘플 9 개, 결장암 1 단계 조직 샘플 12 개, 2 단계 조직 샘플 27 개, 3 단계 조직 샘플 16 개, 4 단계 조직 샘플 11 개를 사용하였다. 또한, 마이크로어레이 데이터 상에서 유전자 기호(gene symbol)를 가지는 행(row)만을 실험에 사용하였고, 복수 개의 행이 동일한 유전자 기호를 나타낼 경우 해당 유전자 기호를 나타내는 행들의 값의 평균을 구하여 하나의 행으로 통합하였다.
GeneCards version 3.10 [8,9]에서 결장암(colorectal cancer)의 검색 결과로 나온 유전자 3,272 개를 다운로드 받아서 그 중 2,024 개를 검증을 위해 사용하였다.
HGNC (HUGO Gene Nomenclature Committee)[7]에서 배포된 41,321 개의 유전자 기호를 포함하는 유전자 정보 데이터를 다운로드 받았다.
실험은 그림 1 과 같이 크게 (A) 문헌정보 처리 (text mining), 질병 유전자 셋 (disease gene set)을 이용한 (B) 유전자 선택(gene selection), 트레이닝 셋 (training set)을 통한 (C) 점수화(scoring), (D) 순위화 (ranking)의 과정으로 구성되어 있다. 트레이닝 셋을 만들기 위해서 KEGG (Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes)[11]와 NCI(National Cancer Institution) [12]로부터 질병 유전자 셋을 얻었다. 다음으로 점수화 과정에서는 NCI 유전자 셋과 KEGG 유전자 셋 중 하나는 트레이닝 셋으로 사용하고, 다른 하나는 검증을 위해 사용하는 교차 타당화 (cross validation) 실험을 수행하였다.

데이터처리

이 값은 유전자와 알려진 질병 유전자와의 연관 정도를 나타내며, 유전자가 항상 활성화되어 있지 않을 수 있으므로, 질병의 각 단계별 데이터를 구별하여 계산하였다. 다음으로 정상세포와 각 단계의 암세포에서 임계 값 이상으로 발현 차이를 갖는 유전자들을 선택하여 이들의 평균 상관계수 Score_diff𝑖를 계산하였다. Score_diff𝑖는 유전자와 질병 간의 연관 정도를 나타낸다.

성능/효과

이러한 점을 보완하기 위하여 본 논문은 텍스트마이닝 기법을 통해 문헌정보로부터 얻은 데이터와 유전자들 간의 상호작용 데이터를 마이크로어레이 데이터와 함께 이용하여 일부 알려진 질병 유전자와 상호작용이 존재하는 유전자들에 한해서 점수를 매겨 질병 유전자를 예측하였다. 그 결과, 이들 데이터들을 단독으로 사용했을 때보다 정확도 높은 유전자 예측을 하였다. 또한, 마이크로어레이 상에서 암의 특정 단계에서만 발현되는 질병 유전자가 있다고 가정하고 암의 단계가 구분된 마이크로어레이 데이터를 이용하여 정확도 높은 실험 결과를 얻었다.
104 버전의 유전자 상호작용 데이터를 다운로드 받았다. 다운로드 받은 데이터에서 사람의 유전자 상호작용 중 중복된 관계(relation)와 자기 자신과 관계가 있는 것을 제외한 13,993 개의 유전자로 이루어진 127,688개의 유전자 상호작용 관계를 얻었다.
실험 결과, 마이크로어레이 또는 문헌자료를 단독으로 사용하였을 때보다 데이터를 통합하여 사용했을 때에 더욱 정확도 높은 질병 유전자 예측이 가능하였다. 또한, 실험 과정에서 암의 단계를 고려하여 유전자의 관련 정도를 계산했을 때, 더욱 정확도 높은 실험결과를 얻을 수 있었다. 이번 연구에서는 다양한 데이터들을 통합하여 사용하는 방법에 중점을 두었다면, 차후 연구에서는 각각의 데이터를 효과적으로 통합하기 위한 전처리(preprocess) 방법과 암의 단계에 따라서 다르게 발현되는 유전자들을 효과적으로 해석하는 방법을 연구 할 계획이다.
본 논문이 제안하는 방법은 유전체에 관해서 다양한 연구를 통해 얻어진 데이터를 통합하여 보다 정확한 질병 유전자 예측을 하는 것이다. 실험 결과, 마이크로어레이 또는 문헌자료를 단독으로 사용하였을 때보다 데이터를 통합하여 사용했을 때에 더욱 정확도 높은 질병 유전자 예측이 가능하였다. 또한, 실험 과정에서 암의 단계를 고려하여 유전자의 관련 정도를 계산했을 때, 더욱 정확도 높은 실험결과를 얻을 수 있었다.
표 3 에서 보이는 바와 같이 데이터를 통합하여 상위 30 개, 50 개, 100 개의 유전자를 뽑았을 때 모두 더 많은 수의 질병 유전자를 찾았다.
GeneCards 을 통해서 얻은 결장암과 관련이 있는 유전자가 실험 결과에 얼마나 많이 포함되어 있는지 확인하는 실험을 하였을 때, 다음과 같은 결과를 얻었다. 표 4 에서 보이는 바와 같이 상위 10 개, 30 개, 50 개, 100 개의 유전자를 뽑았을 때 모두 암의 단계를 구분하여 실험하는 경우 더 많은 질병 유전자를 찾았다.

후속연구

또한, 실험 과정에서 암의 단계를 고려하여 유전자의 관련 정도를 계산했을 때, 더욱 정확도 높은 실험결과를 얻을 수 있었다. 이번 연구에서는 다양한 데이터들을 통합하여 사용하는 방법에 중점을 두었다면, 차후 연구에서는 각각의 데이터를 효과적으로 통합하기 위한 전처리(preprocess) 방법과 암의 단계에 따라서 다르게 발현되는 유전자들을 효과적으로 해석하는 방법을 연구 할 계획이다.

핵심어	질문	논문에서 추출한 답변
	유전체에 대한 관심을 크게 일으켰던 프로젝트는 무엇인가?	게놈 프로젝트 (Genome project) 이후로 유전체에 대한 관심이 증가하면서 다양한 종류의 데이터가 등장하였고, 이러한 데이터를 해석하고, 다른 데이터와 통합하는 것은 중요한 연구과제이다. 또한, 다양한 데이터들을 통한 질병유전자 예측은 암과 같은 복잡한 유전적 질병의 진단, 치료, 예방, 신약재창출(Drug repositioning) 등에 핵심적인 역할을 수행 할 수 있기 때문에 지속적으로 연구되고 있는 분야이다.
	다양한 데이터들을 통한 질병유전자 예측은 어떤 역할을 수행할 수 있기 때문에 지속적으로 연구되어야 하는 분야인가?	게놈 프로젝트 (Genome project) 이후로 유전체에 대한 관심이 증가하면서 다양한 종류의 데이터가 등장하였고, 이러한 데이터를 해석하고, 다른 데이터와 통합하는 것은 중요한 연구과제이다. 또한, 다양한 데이터들을 통한 질병유전자 예측은 암과 같은 복잡한 유전적 질병의 진단, 치료, 예방, 신약재창출(Drug repositioning) 등에 핵심적인 역할을 수행 할 수 있기 때문에 지속적으로 연구되고 있는 분야이다.
	질병유전자 예측 연구에서 마이크로 데이터의 문제점은 무엇인가?	위에 언급된 데이터들은 모두 질병유전자 예측 연구에 사용될 수 있지만, 각각의 데이터들은 모두 단점을 가지고 있다. 특히, 마이크로어레이 데이터의 경우 노이즈가 매우 많이 포함되어 있기 때문에 이를 단독으로 사용할 경우에 정확도 높은 질병 유전자 예측을 하기 힘들다. 이러한 점을 보완하기 위하여 본 논문은 텍스트마이닝 기법을 통해 문헌정보로부터 얻은 데이터와 유전자들 간의 상호작용 데이터를 마이크로어레이 데이터와 함께 이용하여 일부 알려진 질병 유전자와 상호작용이 존재하는 유전자들에 한해서 점수를 매겨 질병 유전자를 예측하였다.

내보내기 구분	파일저장 인쇄 메일전송
구성항목	기본정보 상세정보 관리번호, 논문명, 저널/프로시딩명, 저자 , 발행년, 권, 호, 시작페이지, 끝페이지, 발행기관 관리번호, 논문명, 대등논문명, 저자 , 저널/프로시딩명, 발행기관, 발행년, 발행언어, 권, 호, 시작페이지, 끝페이지, ISBN, ISSN, 주제분야, 키워드, 초록(한글), 초록(영문), 저자(소속기관)
저장형식	Text(ASCII format) Excel format RefWorks Direct Export RIS format (for Reference Manager, ProCite, EndNote), Scholar's Aids, Mendeley
메일정보	받는사람 (필수) @ 보내는사람 (선택) @ 제목 내용 KISTI 검색결과 이메일 서비스
안내	총 건의 자료가 검색되었습니다. 다운받으실 자료의 인덱스를 입력하세요. (1-10,000) 검색결과의 순서대로 최대 10,000건 까지 다운로드가 가능합니다. 데이타가 많을 경우 속도가 느려질 수 있습니다.(최대 2~3분 소요) 다운로드 파일은 UTF-8 형태로 저장됩니다. 파일의 내용이 제대로 보이지 않을실 때는 웹브라우저 상단의 보기 -> 인코딩 -> 자동선택 여부를 확인하십시오. ~ Text(ASCII format) Excel format

연합인증

문헌정보와 유전자 발현 및 상호 작용 데이터를 통합, 암의 단계를 고려한 질병 유전자 예측 방법
The gene prediction method considering stages of cancer, obtained by integrating gene expression, genetic interaction data and document 원문보기

초록
AI-Helper

AI 본문요약
AI-Helper

문제 정의

가설 설정

제안 방법

대상 데이터

데이터처리

성능/효과

후속연구

질의응답

이 논문을 인용한 문헌

관련 콘텐츠

원문 보기

이 논문과 함께 이용한 콘텐츠

AI-Helper ※ AI-Helper는 오픈소스 모델을 사용합니다.

선택된 텍스트

연합인증

문헌정보와 유전자 발현 및 상호 작용 데이터를 통합, 암의 단계를 고려한 질병 유전자 예측 방법 The gene prediction method considering stages of cancer, obtained by integrating gene expression, genetic interaction data and document 원문보기

초록 용어보기논문에서 용어와 풀이말을 자동 추출한 결과로, 시범 서비스 중입니다. AI-Helper

AI 본문요약 엑셀 다운로드 AI-Helper

문제 정의

가설 설정

제안 방법

대상 데이터

데이터처리

성능/효과

후속연구

질의응답

이 논문을 인용한 문헌

관련 콘텐츠

원문 보기

이 논문과 함께 이용한 콘텐츠

AI-Helper ※ AI-Helper는 오픈소스 모델을 사용합니다.

선택된 텍스트

문헌정보와 유전자 발현 및 상호 작용 데이터를 통합, 암의 단계를 고려한 질병 유전자 예측 방법
The gene prediction method considering stages of cancer, obtained by integrating gene expression, genetic interaction data and document 원문보기

초록
AI-Helper

AI 본문요약
AI-Helper