서울 중구 충무로 *가 **-* 극동빌딩 **층(리인터내셔날특허법률사무소);
서울 중구 충무로*가 **-* 극동빌딩 **층(김성기특허법률사무소)
심사진행상태
취하(심사미청구)
법적상태
취하
초록
본 발명은 트랜스타이레틴(TTR), 레티놀 결합 단백질(RBP) 및 레티놀의 복합체 형성을 탐지하는 방법 및 조성물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 레티놀-RBP-TTR 복합체 형성의 조절 인자의 스크리닝을 위한 방법 및 조성물을 제공한다. 뿐만 아니라, 본 발명의 방법 및 조성물은 노인성 황반 변성증 및/또는 이영양증의 치료 및/또는 예방을 위한 치료 제제를 위해 제공한다.
대표청구항▼
표지화한 TTR, RBP 및 레티놀을 포함하는 조성물로서, 상기 표지화한 TTR은 형광 부분에 부착된 조성물.제1항에 있어서, 표지화한 TTR, RBP 및 레티놀에 의해 형성된 복합체를 더 포함하는 조성물.제1항에 있어서, 하나 이상의 후보 치료 제제를 더 포함하는 조성물.황반 변성증 또는 이영양증(DYSTROPHY)의 치료를 위한 치료 제제를 동정하는 방법으로서,A. 레티놀-RBP-표지화한 TTR 복합체를 형성시키기에 충분한 조건하에서 하나 이상의 후보 치료 제제, 표지화한 TTR, RBP 및 레티놀을 포함하는 샘플을 항온 반응시
표지화한 TTR, RBP 및 레티놀을 포함하는 조성물로서, 상기 표지화한 TTR은 형광 부분에 부착된 조성물.제1항에 있어서, 표지화한 TTR, RBP 및 레티놀에 의해 형성된 복합체를 더 포함하는 조성물.제1항에 있어서, 하나 이상의 후보 치료 제제를 더 포함하는 조성물.황반 변성증 또는 이영양증(DYSTROPHY)의 치료를 위한 치료 제제를 동정하는 방법으로서,A. 레티놀-RBP-표지화한 TTR 복합체를 형성시키기에 충분한 조건하에서 하나 이상의 후보 치료 제제, 표지화한 TTR, RBP 및 레티놀을 포함하는 샘플을 항온 반응시키는 단계; 및 B. 상기 복합체의 발광 스펙트럼을 측정하는 단계를 포함하며, 상기 후보 치료 제제는 항온 반응 후 상기 복합체의 발광 스펙트럼을 감소시키는 방법.제4항에 있어서, TTR 표지는 형광 부분인 방법.제5항에 있어서, 형광 부분은 수용체(ACCEPTOR) 형광 부분인 방법.제6항에 있어서, 복합체는 형광 공명 에너지 전이를 통해 탐지하는 것인 방법.제5항에 있어서, 형광 부분은 380 ㎚ 내지 480 ㎚에서 흡광하고 520 ㎚ 내지 600 ㎚에서 발광하는 것인 방법.제5항에 있어서, 형광 부분은 N-((2-(아이오도아세트옥시)에틸)-N-메틸)아미노)-7-니트로벤즈-2-옥사-1,3-디아졸, 4-디헥사데실아미노-7-니트로벤즈-2-옥사-1,3-디아졸, 6-(N-(7-니트로벤즈-2-옥사-1,3-디아졸-4-일)아미노)헥산산, 숙신이미딜 6-(N-(7-니트로벤즈-2-옥사-1,3-디아졸-4-일)아미노)헥사노에이트, 루시퍼 옐로우 아이오도아세트아미드, N-(5-아미노펜틸)-4-아미노-3,6-디설포-1,8-나프탈이미드, N,N'-디메틸-N-(아이오도아세틸)-N'-(7-니트로벤즈-2-옥사-1,3-디아졸-4-일)에틸렌디아민, 1-(2-말레이미딜에틸)-4-(5-(4-메톡시페닐)옥사졸-2-일)피리디늄 메탄술포네이트, 1-(2,3-에폭시프로필)-4-(5-(4-메톡시페닐)옥사졸-2-일)피리디늄 트리플루오로메탄술포네이트, 1-(3-(숙신이미딜옥시카르보닐)벤질)-4-(5-(4-메톡시페닐)옥사졸-2-일)피리디늄 브로마이드, 3-(4-카르복시벤조일)퀴놀린-2-카르복스알데히드, 3-(2-퍼로일)퀴놀린-2-카르복스알데히드 및 ALEXA FLUOR®염료로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.제5항에 있어서, 형광 부분은 ALEXA FLUOR®염료인 방법.제7항에 있어서, 여기 파장은 275 ㎚ 내지 295 ㎚이고 발광 파장은 330 ㎚ 내지 650 ㎚에서 측정하는 것인 방법.제7항에 있어서, 여기 파장은 315 ㎚ 내지 345 ㎚이고, 발광 파장은 525 ㎚ 내지 600 ㎚에서 측정하는 것인 방법.제4항에 있어서, 후보 치료 제제는 소분자인 방법.제4항에 있어서, 후보 치료 제제는 레티닐 유도체인 방법.제9항에 있어서, 레티닐 유도체는 N-(4-히드록시페닐)레틴아미드, N-(4-메톡시페닐)레틴아미드, 또는 에틸레틴아미드인 방법.황반 변성증 또는 이영양증을 앓고 있는 개체를 치료하는 방법으로서, 제4항의 방법을 사용하여 동정한 레티놀-RBP-TTR 복합체 형성의 조절 인자(MODULATOR)를 치료학적 유효량으로 상기 개체에게 투여하는 단계를 포함하는 방법.제16항에 있어서, 치료 제제는 소분자인 방법.제16항에 있어서, 치료 제제는 레티닐 유도체인 방법.레티놀, RBP, 및 TTR을 포함하는 복합체 형성의 조절 인자로서, 레티놀, RBP 및 표지화한 TTR을 포함하는 복합체의 형성도 조절하는 조절 인자.제19항에 있어서, TTR은 형광으로 표지화한 것인 복합체.제19항에 있어서, 복합체는 시험관 내 샘플에 존재하는 것인 조절 인자.제19항에 있어서, 복합체는 생체 내 샘플에 존재하는 것인 조절 인자.제19항에 있어서, 레티닐 유도체인 것인 조절 인자.인간의 황반 변성증을 치료하는 방법으로서, 레티놀-레티놀 결합 단백질(RBP)-트랜스타이레틴(TTR) 복합체의 형성을 억제하는 화합물을 치료학적 유효량으로 투여하는 단계를 포함하는 방법.제24항에 있어서, 화합물은 하기 화학식 I로 표시되는 화합물, 이의 활성 대사 산물, 약학적으로 허용가능한 프로드러그 또는 용매화물인 방법;[화학식 I]상기 식에서, X1는 NR2, O, S, CHR2로 이루어진 군으로부터 선택되고; R1은 (CHR2)X-L1-R3이며, 여기서 X는 0, 1, 2, 또는 3이고; L1은 단일 결합이거나 -C(O)-이며; R2는 수소, (C1-C4)알킬, F, (C1-C4)플루오로알킬, (C1-C4)알콕시, -C(O)OH, -C(O)-NH2, -(C1-C4)알킬아민, -C(O)-(C1-C4)알킬, -C(O)-(C1-C4)플루오로알킬, -C(O)-(C1-C4)알킬아민, 및 -C(O)-(C1-C4)알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 부분이며; R3는 수소이거나 (C2-C7)알케닐, (C2-C7)알키닐, 아릴, (C3-C7)시클로알킬, (C5-C7)시클로알케닐, 및 복소환으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 1∼3의 독립적으로 선택되는 치환기로 임의 치환되는 부분이며, 단 X가 0이고 L1이 단일 결합일 때 R3는 H가 아니다.제25항에 있어서, X1는 NR2이고; R1은 (CHR2)X-L1-R3이며, 여기서 X는 0이고; L1은 단일 결합이며; R2는 수소이고; R3는 단일-치환된 아릴인 것인 방법.
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