초록

본 발명은 내피 리파아제의 억제제와 같은 리파아제의 억제제, 이의 약제학적 조성물, 및 이러한 억제제를 이용하는 방법에 관한 것이다. 이러한 억제제의 원형은 친지성 부분 및 친전자성 부위를 지닌다.

대표청구항 ▼

하기 화학식 I의 구조를 지니는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 전구약물:(R1-L-R2)N(CH2)M-X (I)상기 식에서, R1 및 R2는는 독립적으로 C1-6알킬, C1-6알케닐, 및 C1-6알키닐로부터 선택되고;R은 H, C1-6알킬, 및 C1-6아르알킬로부터 선택되고;L은 존재하지 않거나 O, NR, 및 S로부터 선택되며;X는 표적 리파아제의 활성 부위 잔기와 반응하여 공유 부가물을 형성하는 작용기이고;M은 0 또는 1이고; N은 1 내지 3의 정수이다.제 1항에 있어서, X는 붕산, -CN, -SO2Z

하기 화학식 I의 구조를 지니는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 전구약물:(R1-L-R2)N(CH2)M-X (I)상기 식에서, R1 및 R2는는 독립적으로 C1-6알킬, C1-6알케닐, 및 C1-6알키닐로부터 선택되고;R은 H, C1-6알킬, 및 C1-6아르알킬로부터 선택되고;L은 존재하지 않거나 O, NR, 및 S로부터 선택되며;X는 표적 리파아제의 활성 부위 잔기와 반응하여 공유 부가물을 형성하는 작용기이고;M은 0 또는 1이고; N은 1 내지 3의 정수이다.제 1항에 있어서, X는 붕산, -CN, -SO2Z1, -P(=O)Z1, -P(=R3)R4R5, -C(=NH)NH2, -CH=NR6, 및 -C(=O)-R6으로부터 선택되고;R3은 O 또는 S이고;R4는 N3, SH2, NH2, NO2, 및 OYR7로부터 선택되고;R5는 저급 알킬, 아미노, OYR7 및 이들의 약제학적으로 허용되는 염으로부터 선택되거나;R4 및 R5는 이들이 부착된 인과 함께 5- 내지 8-원 헤테로시클릭 고리를 형성하고;R6은 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, -NH2, -(CH2)P-R7, -(CH2)Q-0H, -(CH2)Q-O-알킬, -(CH2)Q-O-알케닐, -(CH2)Q-O-알키닐, -(CH2)Q-O-(CH2)P-R7, -(CH2)Q-SH, -(CH2)Q-S-알킬, -(CH2)Q-S-알케닐, -(CH2)Q-S-알키닐, -(CH2)Q-S-(CH2)P-R7, -C(O)NH2, - C(O)OR8, 및 C(Z1)(Z2)(Z3)으로부터 선택되고;R7은 H, 알킬, 알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 시클로알케닐 및 헤테로시클릴로부터 선택되며; R8은 H, 알킬 및 알케닐로부터 선택되고;Y는 존재하지 않거나, 알킬, 알케닐, 알키닐, -(CH2)R(OCH2)R-, -(CH2)RNR2(CH2)R-, 및 -(CH2)RS(CH2)R-로부터 선택되고;Z1은 할로겐이고;Z2 및 Z3는 H 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택되고;P는 각 경우에 독립적으로 0 내지 8의 정수이며;Q는 각 경우에 독립적으로 1 내지 8의 정수이고;R는 각 경우에 독립적으로 0 내지 10의 정수임을 특징으로 하는 화합물.제 1항에 있어서, X가 화학식 -B(Y1)(Y2)의 기이고, 여기서 Y1및 Y2는 독립적으로 -OH이거나 -B(Y1)(Y2)는 붕산으로 가수분해될 수 있음을 특징으로 하는 화합물.제 1항에 있어서, R1 및 R2가 독립적으로 C1-6알킬이고, L이 존재하지 않으며, N이 2임을 특징으로 하는 화합물.제 4항에 있어서, R1 및 R2가 독립적으로 치환되지 않은 C1-6알킬임을 특징으로 하는 화합물.제 4항에 있어서, M이 0이고, R1이 치환되지 않은 C3-4알킬이고, R2가 치환되지 않은 C4알킬임을 특징으로 하는 화합물.제 4항에 있어서, M이 1이고, R1이 치환되지 않은 C3-4알킬이고, R2가 치환되지 않은 C4알킬임을 특징으로 하는 화합물.하기 화학식 II의 구조를 지니는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 전구약물:상기 식에서, 고리 A는 하나 이상의 작용기에 의해 치환되거나 치환되지 않고;BY1Y2는 B(OH)2 또는 B(OH)2로 가수분해될 수 있는 기, 예컨대 붕산으로 가수분해될 수 있는 5- 내지 8-원 고리이다.제 8항에 있어서, 고리 A가 하나 이상의 알킬기로 치환됨을 특징으로 하는 화합물.제 9항에 있어서, 알킬기가 치환되지 않거나 옥소기에 의해 치환됨을 특징으로 하는 화합물.제 8항에 있어서, 화합물이 하기 화학식 III의 구조를 지님을 특징으로 하는 화합물:상기 식에서, R20, R21, R23 및 R24는 각각 독립적으로 -H, -COOR', -CONR'R", -C(O)R', -NR'R", -OH, -SH, 또는 -COOR', -CONR'R", -C(O)R', -NR'R", -OH 및 -SH 중 하나 이상에 의해 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 알케닐 또는 알키닐기이고;R22는 치환되지 않은 C1-12알킬기이거나 옥소-치환된 C1-12알킬기이고;R' 및 R"는 각각 독립적으로 -H 또는 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴 또는 헤테로아릴기이고;BY1Y2는 B(OH)2이거나 B(OH)2로 가수분해될 수 있는 기이다.제 11항에 있어서, R20, R21, R23 및 R24 중 셋은 -H이고, R20, R21, R23 및 R24 중 나머지 하나는 -COOR', -CONR'R", -C(O)R', -NR'R", -OH 및 -SH 중 하나 이상에 의해 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 알케닐 또는 알키닐기임을 특징으로 하는 화합물.제 1항 또는 제 8항에 있어서, 화합물이 리파아제 억제제임을 특징으로 하는 화합물.제 13항에 있어서, 리파아제 억제제가 내피 리파아제를 억제시킴을 특징으로 하는 억제제.약제학적으로 허용되는 담체 및 제 1항 또는 제 8항의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 전구약물을 포함하는 약제학적 조성물.치료적 유효량의 제 1항 또는 제 8항의 화합물을 환자에게 투여하는 것을 포함하여, 이를 필요로 하는 환자에서 리파아제를 억제하는 방법.제 16항에 있어서, 화합물이 HDL의 혈장 농도를 증가시킴을 특징으로 하는 방법.치료적 유효량의 제 1항 또는 제 8항의 화합물을 환자에게 투여하는 것을 포함하여, 이를 필요로 하는 환자에서 HDL 대사를 조절하는 방법.제 18항에 있어서, 환자가 혈관 질병 또는 질환에 걸려 있음을 특징으로 하는 방법.제 19항에 있어서, 혈관 질병 또는 질환이 협심증, 죽상경화증, 심장 동맥 질병, 울혈 심부전증, 고혈압, 심근경색증 및 뇌졸중으로부터 선택됨을 특징으로 하는 방법.제 18항에 있어서, 하나 이상의 항-이상지질증 작용제를 투여하는 것을 추가로 포함함을 특징으로 하는 방법.제 21항에 있어서, 항-이상지질증 작용제가 (1) 담즙산 격리제, (2) HMG-COA 환원효소 억제제, (3) HMG-COA 합성효소 억제제, (4) 콜레스테롤 흡수 억제제, (5) 아실 보조효소 A-콜레스테롤 아실 트랜스퍼라제 (ACAT) 억제제, (6) 콜레스테릴 에스테르 전달 단백질 (CETP) 억제제, (7) 스쿠알렌 합성효소 억제제, (8) 항산화제, (9) PPAR 알파 효능제, (10) FXR 수용체 길항제, (11) LXR 수용체 효능제, (12) 지단백질 합성 억제제, (13) 레닌 앤지오텐신계 억제제, (14) 마이크로솜 트리글리세라이드 운반 억제제, (15) 담즙산 재흡수 억제제, (16) PPAR 감마 효능제, (17) 트리글리세라이드 합성 억제제, (18) 전사 조절제, (19) 스쿠알렌 에폭시다제 억제제, (20) 저밀도 지단백질 (LDL) 수용체 유도제, (21) 혈소판 응집 억제제, (22) 5-LO 또는 FLAP 억제제, (23) PPAR 부분 효능제, 또는 (24) 니아신 또는 니아신 수용체 효능제, 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염 및 에스테르임을 특징으로 하는 방법.치료적 유효량의 제 1항 또는 제 8항의 화합물을 환자에게 투여하는 것을 포함하여, 이를 필요로 하는 환자에서 대사 증후군을 치료하는 방법.제 23항에 있어서, 하나 이상의 항-이상지질증 작용제, 항-당뇨병제, 또는 이들의 조합물을 투여하는 것을 추가로 포함함을 특징으로 하는 방법.제 1항 또는 제 8항의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 담체의 제조물; 및 리파아제를 억제하기 위한 제조물의 용도를 기술하고 있는 서면, 그림 또는 둘 모두로 된 지시서를 포함하는, 패키징된 약제.제 1항 또는 제 8항의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 담체의 제조물; 및 HDL 대사를 조절하기 위한 제조물의 용도를 기술하고 있는 서면, 그림 또는 둘 모두로 된 지시서를 포함하는, 패키징된 약제.제 26항에 있어서, 화합물이 하나 이상의 항-이상지질증 작용제, 항-당뇨병제 또는 이들의 조합물과 공동-제형화되거나 공동-패키징됨을 특징으로 하는 패키징된 약제.제 27항에 있어서, 화합물이 HMG-COA 환원효소 억제제, 담즙산 격리제, 니코틴산, 또는 피브레이트와 공동-제형화되거나 공동-패키징됨을 특징으로 하는 패키징된 약제.