본 발명은 화학식 I의 플루오르화된 화합물을 제공한다:상기 화합물은 말초 벤조디아제핀 수용체들의 비정상적인 밀도를 특징으로 하는 포유동물의 장애를 진단 또는 치료하는데 이용될 수 있다.
대표청구항▼
화학식 I의 플루오르화된 화합물:상기 식에서, D, G, 및 L은 CH, C 및 N으로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, J 및 M은 C 및 N으로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택되는데, 단 J 및 M 중 적어도 하나는 C이며, 여기서 D, G, M, J 및 L 중 적어도 두 개는 N이고;X는 O, NH, (CH2)n 및 S로 구성된 그룹으로부터 선택되고;Y는 존재하지 않거나, O, NH, (CH2)n 및 S로 구성된 그룹으로부터 선택되며;Z는 NR1R2 및 아릴로 구성된 그룹으로부터 선택되고;R1 및 R2는 수소, C1
화학식 I의 플루오르화된 화합물:상기 식에서, D, G, 및 L은 CH, C 및 N으로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, J 및 M은 C 및 N으로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택되는데, 단 J 및 M 중 적어도 하나는 C이며, 여기서 D, G, M, J 및 L 중 적어도 두 개는 N이고;X는 O, NH, (CH2)n 및 S로 구성된 그룹으로부터 선택되고;Y는 존재하지 않거나, O, NH, (CH2)n 및 S로 구성된 그룹으로부터 선택되며;Z는 NR1R2 및 아릴로 구성된 그룹으로부터 선택되고;R1 및 R2는 수소, C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, 아릴 및 헤테로아릴로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택되는데, 각각은 하기 치환기들: 할로겐 및 C1-C6 알킬 중 하나 이상과 임의로 치환될 수 있고;또는 R1 및 R2는 이들이 부착된 질소와 함께 3개 내지 7개의 고리 부재를 갖는 헤테로사이클릭 고리를 형성하는데, 상기 고리 부재는 하기 치환기들: 할로겐 및 C1-C6 알킬 중 하나 이상과 임의로 치환될 수 있으며;R3은 할로겐, C1-C10 알킬 및 O-(C1-C10 알킬)로 구성된 그룹으로부터 선택되며, 여기서 C1-C10 알킬기는 임의로 치환되고;E는 아릴기 또는 헤테로아릴기이며, 여기서 각 기는 하나 이상의 플루오로(fluoro) 치환기 또는 하기 치환기들: C1-C6 알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, QC1-C10 알킬, QC2-C10 알케닐, QC2-C10 알키닐, Q(CH2)p-Q-(CH2)qCH3 또는 Q(CH2)p-Q-(CH2)q-Q-(CH2)rCH3 중 하나 이상과 임의로 치환되며, 각각은 하나 이상의 플루오로(fluoro) 치환기와 임의로 치환될 수 있고, p, q 및 r은 각각 1 내지 3 사이의 정수이며 Q는 NH, O 및 S로 구성된 그룹으로부터 선택되고;m은 0 내지 3 사이의 수이고;n은 1 내지 4 사이의 수이며(여기서 X의 n은 Y의 n과 동일하거나 다르다); 단, R3은 플루오로(fluoro) 치환기이거나,E기가 플루오로(fluoro) 치환기를 포함하거나, Z기가 플루오로(fluoro) 치환기를 포함하고, 추가적으로 E는 4-플루오로페닐이 아니다. 제1항에 있어서, E는 18F 또는 19F로 치환된 아릴기 또는 헤테로아릴기인 화합물.제1항 또는 제2항에 있어서,R3은 18F 또는 19F로 치환된 플루오로 치환기이거나, E기는 18F 또는 19F 또는 이의 조합으로 치환된 플루오로치환기를 포함하거나, Z기는 18F 또는 19F 또는 이의 조합으로 치환된 플루오로치환기를 포함하며, 단 E는 -PhF가 아닌 화합물.제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, Q가 산소인 화합물.제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, m이 1 또는 2이고, n이 1 또는 2인 화합물.제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, p가 1 또는 2이고, q 및 r이 1이며, Q가 산소인 화합물.제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, M 및 L은 N이고, D 및 G는 CH이며 J는 C이거나,D, M 및 L은 N이고, J는 C이며 G는 CH이거나;D, J 및 L은 N이고, M은 C이며 G는 CH인 화합물.제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, R3가 탄소원자에 부착된 화합물.제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, R3은 클로로 또는 메틸 또는 플루오로이고 m은 1 또는 2인 화합물.제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, Y는 존재하지 않고, X는 n이 1 또는 2인 (CH2)n이거나,X 및 Y는 NH 및 CH2로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택되거나,Y는 (CH2)n이고, X는 NH이며, 여기서 n은 1 또는 2인 화합물.제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, R1 및 R2는 수소, C1-C6 알킬, 페닐, 피리딜, 피리미디닐, 피리다지닐로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, R1 및 R2는 이들이 부착된 질소와 함께 4개 내지 6개의 고리 부재를 갖는 헤테로사이클릭 고리를 형성하는데, 여기서 상기 C1-C6 알킬기, 페닐기, 피리딜기, 피리미디닐기, 피리다지닐기 또는 헤테로사이클릭 고리는 한 개 내지 세 개의 플루오로 치환기와 임의로 치환되는 화합물.제1항에 있어서,R3은 클로로이고, m은 1 또는 2이며, E는 플루오로피리딜, 플루오로피리미디닐 또는 플루오로피리다지닐이고, Z는 NR1R2이며, 여기서 R1 및 R2는 C1-C6 알킬 및 페닐로 구성된 그룹으로부터 선택되고, Y는 존재하지 않으며, X는 n이 1 또는 2인(CH2)n이거나;R3은 클로로이고, m은 1 또는 2이며, E는 18플루오로피리딜, 18플루오로피리미디닐 또는 18플루오로피리다지닐이고, Z는 NR1R2이며, 여기서 R1 및 R2는 C1-C6 알킬 및 페닐로 구성된 그룹으로부터 선택되고, Y는 존재하지 않으며, X는 n이 1 또는 2인 (CH2)n이거나,R3은 클로로이고, m은 1 또는 2이며, E는 19플루오로피리딜, 19플루오로피리미디닐 또는 19플루오로피리다지닐이고, Z는 NR1R2이며, 여기서 R1 및 R2는 C1-C6 알킬 및 페닐로 구성된 그룹으로부터 선택되고, Y는 존재하지 않으며, X는 n이 1 또는 2인(CH2)n이거나,R3은 클로로이고, m은 1 또는 2이며, E는 C1-C6 알콕시기로 치환된 페닐이고, Z는 NR1R2이며, 여기서 R1은 C1-C6 알킬이고 R2는 플루오로피리딜 또는 플루오로페닐이거나,R3은 클로로이고, m은 1 또는 2이며, E는 C1-C6 알콕시기로 치환된 페닐이고, Z는 NR1R2이며, 여기서 R1은 C1-C6 알킬이고 R2는 18플루오로피리딜 또는 18플루오로페닐이거나,R3은 클로로이고, m은 1 또는 2이며, E는 C1-C6 알콕시기로 치환된 페닐이고, Z는 NR1R2이며, 여기서 R1은 C1-C6 알킬이고 R2는 19플루오로피리딜 또는 19플루오로페닐이거나,R3은 F이고, m은 1이며, E는 C1-C6 알킬기 또는 C1-C6 알콕시기로 치환된 페닐이거나,R3은 18F이고, m은 1이며, E는 C1-C6 알킬기 또는 C1-C6 알콕시기로 치환된 페닐이거나,R3은 F이고, m은 1이며, E는 C1-C3 알콕시기 또는 C1-C6 알킬기로 치환된 페닐이거나, 알콕시기 또는 C1-C6 알킬기이거나,R3은 C1-C6 알킬 또는 클로로이고, m은 1 또는 2이며, Y는 존재하지 않으며, X는 n이 1 또는 2인 (CH2)n이고, E는 하나 이상의 C1-C6 알콕시기들이 부착된 페닐기이며, 여기서 상기 C1-C6 알콕시기들은 하나 이상의 플로오로 치환기들을 포함하거나,R3은 C1-C6 알킬 또는 클로로이고, m은 1 또는 2이며, E는 하나 이상의 C1-C6 알콕시기들이 부착된 페닐기이며, 여기서 상기 C1-C6 알콕시기들은 한 개 내지 세 개의 플로오로 치환기들을 포함하거나,R3은 메틸 또는 클로로이고, m은 1 또는 2이며, E는 하나 이상의 C1-C6 알콕시기들이 부착된 페닐기이며, 여기서 상기 C1-C6 알콕시기들은 하나 이상의 플로오로 치환기들을 포함하거나,R3은 메틸 또는 클로로이고, m은 1 또는 2이며, E는 하나 이상의 C1-C6 알콕시기들이 부착된 페닐기이며, 여기서 상기 C1-C6 알콕시기들은 한 개 내지 세 개의 플로오로 치환기들을 포함하거나,R3은 메틸 또는 클로로이고, m은 1 또는 2이며, E는 C1-C6 알콕시기가 부착된 페닐기이며, 여기서 상기 C1-C6 알콕시기는 하나의 플로오로 치환기(19F 또는 18F)를 포함하거나,R3은 메틸 또는 클로로이고, m은 1 또는 2이며, E는 식 -0(CH2)nF의 알콕시기가 부착된 페닐기이며, 여기서 n은 1 내지 4 사이의 수이거나,또는 R3은 메틸 또는 클로로이고, m은 1 또는 2이며, E는 식 -0(CH2)n18F의 알콕시기가 부착된 페닐기이며, 여기서 n은 1 내지 4 사이의 수이거나,R3은 클로로 또는 C1-C6 알킬기; m은 1 또는 2; G는 CH; D는 CH; M은 N; J는 C; L은 N이고; Y는 존재하지 않고; X는 CH2 또는 CH2CH2이고; Z는 NR1R2이며, 여기서 R1 및 R2는 각각 수소, 피리딜, 페닐, C1-C4 알킬로부터 독립적으로 선택되거나, R1 및 R2는 이들이 부착된 질소와 함께 피롤리딘 고리를 형성하고; E는 n이 1 내지 4 사이의 수인 식 -0(CH2)nF의 하나의 치환기로 치환된 페닐기이거나,R3은 클로로 또는 C1-C6 알킬기; m은 1 또는 2; G는 CH; D는 CH; M은 N; J는 C; L은 N이고; Y는 존재하지 않고; X는 CH2 또는 CH2CH2이고; Z는 NR1R2이며, 여기서 R1 및 R2는 각각 수소, 피리딜, 페닐, C1-C4 알킬로부터 독립적으로 선택되거나, R1 및 R2는 이들이 부착된 질소와 함께 피롤리딘 고리를 형성하고; E는 n이 1 내지 4 사이의 수인 식 -0(CH2)n18F의 하나의 치환기로 치환된 페닐기이거나,R3은 메틸; m은 1 또는 2; G는 CH; D는 N; M은 C; J는 N; L은 N이고; Y는 존재하지 않고; X는 CH2 또는 CH2CH2이고; Z는 NR1R2이며, 여기서 R1 및 R2는 각각 C1-C6 알킬이고, E는 n이 1 내지 4 사이의 수인 식 -0(CH2)nF의 하나의 치환기로 치환된 페닐기이거나,R3은 플루오로; m은 1; G는 CH; D는 N; M은 N; J는 C; L은 N일 수 있고; Y는 존재하지 않고; X는 CH2이고; Z는 NR1R2이며, 여기서 R1 및 R2는 각각 C1-C4 알킬이고; E는 C1-C3 알콕시기 또는 C1-C6 알킬기로 치환된 페닐기이거나,R3은 플루오로; m은 1; G는 CH; D는 N; M은 N; J는 C; L은 N; Y는 NH; X는 CH2 또는 CH2CH2; Z는 페닐이고; E는 하나 또는 두 개의 C1-C6 알킬기로 치환된 페닐기이거나,R3은 클로로; m은 1 또는 2; G는 CH; D는 CH; M은 N; J는 C; L은 N이고; Y는 존재하지 않고; X는 CH2 또는 CH2CH2이고; Z는 NR1R2이며, 여기서 R1 및 R2는 수소, 페닐 및 C1-C4 알킬로부터 독립적으로 선택되고; E는 플루오로피리딘, 플루오로피리다진 또는 플루오로피리미딘이거나,R3은 클로로; m은 1 또는 2; G는 CH; D는 CH; M은 N; J는 C; L은 N이고; Y는 존재하지 않고; X는 CH2 또는 CH2CH2이고; Z는 NR1R2이며, 여기서 R1 및 R2는 수소, 페닐 및 C1-C4 알킬로부터 독립적으로 선택되고; E는 19플루오로피리딘, 19플루오로피리다진 또는 19플루오로피리미딘이거나,R3은 클로로; m은 1 또는 2; G는 CH; D는 CH; M은 N; J는 C; L은 N이고; Y는 존재하지 않고; X는 CH2 또는 CH2CH2이고; Z는 NR1R2이며, 여기서 R1 및 R2는 수소, 페닐 및 C1-C4 알킬로부터 독립적으로 선택되고; E는 18플루오로피리딘, 18플루오로피리다진 또는 18플루오로피리미딘이거나,R3은 클로로; m은 1 또는 2; G는 CH; D는 CH; M은 N; J는 C; L은 N이고; Y는 존재하지 않고; X는 CH2 또는 CH2CH2이고; Z는 NR1R2이며, 여기서 R1 및 R2는 수소, C1-C4 알킬 및 플루오로피리딜로부터 독립적으로 선택되고; E는 C1-C6 알콕시기로 치환된 페닐기이거나,R3은 클로로; m은 1 또는 2; G는 CH; D는 CH; M은 N; J는 C; L은 N이고; Y는 존재하지 않고; X는 CH2 또는 CH2CH2이고; Z는 NR1R2이며, 여기서 R1 및 R2는 수소, C1-C4 알킬 및 18플루오로피리딜로부터 독립적으로 선택되고; E는 C1-C6 알콕시기로 치환된 페닐기이거나,R3은 클로로; m은 1 또는 2; G는 CH; D는 CH; M은 N; J는 C; L은 N이고; Y는 존재하지 않고; X는 CH2 또는 CH2CH2이고; Z는 NR1R2이며, 여기서 R1 및 R2는 수소, C1-C4 알킬 및 19플루오로피리딜로부터 독립적으로 선택되고; E는 C1-C6 알콕시기로 치환된 페닐기인 화합물.화학식 Ia의 화합물:상기 식에서, D, G, 및 L은 CH, C 및 N으로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, J 및 M은 C 및 N으로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택되는데, 단 J 및 M 중 적어도 하나는 C이며, 여기서 D, G, M, J 및 L 중 적어도 두 개는 N이고;X는 O, NH, (CH2)n 및 S로 구성된 그룹으로부터 선택되고;Y는 존재하지 않거나, O, NH, (CH2)n 및 S로 구성된 그룹으로부터 선택되며;Z는 NR1R2 및 아릴로 구성된 그룹으로부터 선택되고;R1 및 R2는 수소, C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, (CH2)n아릴, 아릴 및 헤테로아릴로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택되는데, 각각은 하기 치환기들: 클로로, 브로모, 요오도, C1-C6 알킬 및 하이드록시 중 하나 이상과 임의로 치환되고;또는 R1 및 R2는 이들이 부착된 질소와 함께 3개 내지 7개의 고리 부재를 갖는 헤테로사이클릭 고리를 형성하는데, 상기 고리 부재는 하기 치환기들: 클로로, 브로모, 요오도 및 C1-C6 알킬 중 하나 이상과 임의로 치환되며;R3은 클로로, 브로모, 요오도, C1-C10 알킬 및 O-(C1-C10 알킬)로 구성된 그룹으로부터 선택되며, 여기서 C1-C10 알킬기는 임의로 치환되고;E는 아릴기 또는 헤테로아릴기이며, 여기서 각 기는 클로로, 브로모 또는 요오도 치환기, 및/또는 하기 치환기들: C1-C6 알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, QC1-C10 알킬, QC1-C10 알케닐, QC2-C10 알키닐, Q(CH2)p-Q-(CH2)qCH3 또는 Q(CH2)p-Q-(CH2)q-Q-(CH2)rCH3 중 하나 이상과 임의로 치환되며, 각각은 하나 이상의 클로로, 브로모, 요오도 또는 하이드록시 치환기들로 선택적으로 치환될 수 있고, 여기서 p, q 및 r은 각각 1과 3 사이의 정수이며 Q는 NH, O 및 S로 구성된 그룹으로부터 선택되고, 여기서 E가 페닐이면, 4 위치에 바로 부착된 요오도 치환기를 가지지 않으며;m은 0 내지 3 사이의 수이고;n은 1 내지 4 사이의 수이고 (여기서 X의 n은 Y의 n과 동일하거나 다르다); 단, E는 4-요오도페닐이 아닌 화합물.제13항에 있어서, Q가 산소인 화합물.제13항 또는 제14항에 있어서, m이 1 또는 2이고, n이 1인 화합물.제13항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, p가 1 또는 2이고, q 및 r이 1이며, Q가 산소인 화합물.제13항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, M 및 L은 N이고, D 및 G는 CH이며 J는 C이거나,D, M 및 L은 N이고, J는 C이며 G는 CH이거나;D, J 및 L은 N이고, M은 C이며 G는 CH인 화합물.제13항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, R3가 탄소원자에 부착된 화합물.제13항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, R3은 클로로 또는 메틸이고 m은 1 또는 2이거나,R3은 클로로이고 m은 1 또는 2인 화합물.제13항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, Y는 존재하지 않고, X는 n이 1 또는 2인 (CH2)n이거나,X 및 Y는 NH 및 n이 1 또는 2인 (CH2)n로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택되거나,Y는 (CH2)n이고, X는 NH이며, 여기서 n은 1 내지 3의 수인 화합물.제13항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, E는 페닐기, 피리딜기, 피리미디닐기 또는 피리다지닐기이며, 여기서 상기 기들 각각은 하나 이상의 클로로, 브로모, 요오도 또는 하이드록시 치환기들과 임의로 치환되고/되거나, 하기 치환기들: C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐 또는 C1-C10 알콕시 중 하나 이상과 치환되며, 여기서 상기 치환기들 각각은 하기 치환기들: 클로로, 브로모, 요오도 및 하이드록시 중 하나 이상과 임의로 치환되는 화합물.18F로 방사성 표지된 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 따른 화합물.18F로 방사성 표지되지 않은 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 적어도 하나의 제약학적으로 허용되는 담체, 희석제, 부형제 또는 보조제(adjuvant)와 함께 포함하는 제약학적 조성물.제22항에 따른 화합물을 적어도 하나의 제약학적으로 허용되는 담체, 희석제, 부형제 또는 보조제(adjuvant)와 함께 포함하는 제약학적 조성물.(i) 포유동물의 체내에 방사성 동위 원소의 위치 검출가능한 이미지가 기록되기에 충분한 양으로 제22항에 따른 화합물을 상기 포유동물에 투여하는 단계; 및(ii) 상기 이미지로부터 장애의 유무를 진단하는 단계;를 포함하는, 말초 벤조디아제핀 수용체들의 비정상적인 밀도를 특징으로 하는 포유동물의 장애를 진단하는 방법.제25항에 있어서, 상기 포유동물의 체내의 적어도 일부분에 방사성 동위 원소의 분포 이미지를 기록하는 단계를 포함하는 방법.제25항 또는 제26항에 있어서, 상기 (ii)단계가 PET를 포함하는 방법.18F로 방사성 표지되지 않은 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 제23항에 따른 제약학적 조성물의 치료학적 유효량을 포유동물에 투여하는 단계를 포함하는 말초 벤조디아제핀 수용체들의 비정상적인 밀도를 특징으로 하는 장애를 치료하기 위한, 치료가 필요한 포유동물을 치료하는 방법.말초 벤조디아제핀 수용체들의 비정상적인 밀도를 특징으로 하는 포유동물의 장애를 진단하는 진단 조성물(diagnostic composigion)을 제조하기 위한 제22항에 따른 화합물의 용도.말초 벤조디아제핀 수용체들의 비정상적인 밀도를 특징으로 하는 포유동물의 장애를 치료하기 위한 약제의 제조를 위한, 18F로 방사성 표지되지 않은 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.본원에서 정의된 바와 같이, PBRs 099*, 102*. 103*, 104*, 105*, 106*, 107*, 110*, 111*, 130*, 120*, 132*, 133*, 136*, 139*, 143*, 146*, 147*, 149*, 080*, 081*, 082* 및 083*, 또는 이들의 임의의 조합으로 구성된 그룹으로부터 선택되는 제22항에 따른 화합물.본원에서 정의된 바와 같이, PBRs 099, 102, 103, 104, 105, 106, 107, 110, 111, 130, 120, 132, 133, 136, 139, 143, 146, 147, 149, 080, 081, 082, 083, 115, 138, 145, 155, 142, 153, 154, 156, 131, 134, 135, 141, 125, 126, 137, 98, 139, 132, 133, 117, 118, 121, 123, 124, 128, 129, 116, 119, 140, 144, 101, 113, 및 114, 또는 이들의 임의의 조합으로 구성된 그룹으로부터 선택되는 제1항 내지 제13항에 따른 화합물.말초 벤조디아제핀 수용체들의 비정상적인 밀도와 관련된 상태, 예를 들면 염증, 헌팅톤 질환, 알츠하이머 질환, 다발성 경화증, 불안, 스트레스, 정서 불안, 인지 손상(cognitive impairment), 발작 및 뇌출혈을 포함하는 신경퇴행성 장애(neurodegenerative disorder); 신경교종과 같은 종양, 및 난소, 대장, 유방, 전립선, 뇌 및 부신의 암; 발작 또는 심장 마비로 인한 산소 결핍 또는 국소 빈혈과 연관된 신경독성 손상; 및 인지 장애,의 치료를 위한, 또는 인지적 향상을 위한 또는 세포사멸 과정 변형을 위한, 18F로 방사성 표지되지 않은 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.반응식 1 내지 9를 참조로 상기 기재된 바와 같은 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 따른 화합물 제조 과정.
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