초록

본 발명은 β-글루쿠로니드 분열 유닛을 가진 약물-링커의 개선된 제조 공정, 뿐만 아니라 그 중간물을 제공한다.

대표청구항 ▼

화학식 VID의 약물 링커 화합물 중간물 또는 이것의 염을 제조하는 방법:상기 식에서Q는 선택적으로 보호된 하이드록실, 티올 또는 아민 작용기이고;A는 천연 또는 비천연 아미노산, 아미노 알콜, 아미노 알데하이드, 또는 디아미노 잔기 또는 이들의 조합의 하나 이상을 포함하는 선택적 연결 유닛이고;B는 천연 또는 비천연 아미노산, 아미노 알콜, 아미노 알데하이드, 또는 폴리아민 잔기 또는 이들의 조합의 하나 이상을 포함하는 선택적 분지 유닛이고, 첨자 t가 1보다 크면 존재하고 첨자 t가 1이면 없고;S*는 화학식 XV 또는 화학식

화학식 VID의 약물 링커 화합물 중간물 또는 이것의 염을 제조하는 방법:상기 식에서Q는 선택적으로 보호된 하이드록실, 티올 또는 아민 작용기이고;A는 천연 또는 비천연 아미노산, 아미노 알콜, 아미노 알데하이드, 또는 디아미노 잔기 또는 이들의 조합의 하나 이상을 포함하는 선택적 연결 유닛이고;B는 천연 또는 비천연 아미노산, 아미노 알콜, 아미노 알데하이드, 또는 폴리아민 잔기 또는 이들의 조합의 하나 이상을 포함하는 선택적 분지 유닛이고, 첨자 t가 1보다 크면 존재하고 첨자 t가 1이면 없고;S*는 화학식 XV 또는 화학식 XVI의 구조를 갖는 자기-희생 유닛이며:상기 식에서 물결선은 A에 대한 부착점을 나타내고, #는 글루쿠론산 모이어티의 글리코시드 산소 원자에 대한 부착점을 나타내고;D는 헤테로원자 T*를 포함하는 작용기를 가진 약물 유닛이고, T*는 산소, 황, 또는 비치환되거나 치환된 질소이고; R, R1, 및 R2 독립적으로 수소, 치환되거나 비치환된 C1-C6 알킬, 치환되거나 비치환된 C6-14 아릴, 또는 치환되거나 비치환된 C-결합된 C3-C8 헤테로아릴이거나, 또는R 및 R1은 모두 그것들이 부착되는 질소 및 탄소 원자와 함께 아제티디닐, 피롤로디닐, 피페리디닐, 또는 호모피페리디닐 모이어티를 포함하고;R7은 C1-C8 알킬 또는 치환되거나 비치환된 페닐이며 이로 인해 -OR7은 적합한 카르복시산 보호기인 에스터 작용기를 제공하고;첨자 t는 0, 1, 2, 3, 또는 4이고,방법은 다음 단계를 포함한다:(c) 화학식 VIC의 화합물을 그리냐르 시약 또는 적합한 알콜-함유 용제 중의 알콕시 마그네슘 할리드와 접촉시키는 단계로서, 화학식 VIC 화합물 또는 이것의 염은 다음의 구조를 갖는 단계:상기 식에서각각의 R6은 독립적으로 C1-C8 알킬 또는 치환되거나 비치환된 페닐이며 이로 인해 R6C(=O)-는 적합한 하이드록실 보호기인 에스터 작용기를 제공하고; 잔류 가변 기는 화학식 VID에 의해 앞서 정의된 바와 같고,상기 그리냐르 시약 또는 알콕시 마그네슘 할리드 접촉 단계는 하이드록실 보호기를 선택적으로 제거하여 화학식 VID 화합물 또는 그것의 염이 얻어진다.