초록 ▼

□ 신약의 개발에 대해서 투여한 약물이 동물, 사람의 체내에서 어떻게 흡수, 분포, 대사, 배설되는지를 알아보기 위한 약물 동태 시험은 필수이다. 매우 많은 후보 약물 중에서 목적에 맞은 동태를 나타내는 약물을 선택하기 위해서, 높은 효율의 스크리닝 시스템이 필요하다. 신장, 간장, 소화관, 뇌 등은 세포가 개입된 약물의 수송이 실시되고 있는데, 이들 장기의 세포막 상에는 약물을 수송하기 위한 입구, 출구에 해당하는 트란스포터가 존재한다. 이 시스템에 방사성 동위 원소로 표지한 피 실험 약물 혹은 방사성 표지 약물과 피 실험약물의

□ 신약의 개발에 대해서 투여한 약물이 동물, 사람의 체내에서 어떻게 흡수, 분포, 대사, 배설되는지를 알아보기 위한 약물 동태 시험은 필수이다. 매우 많은 후보 약물 중에서 목적에 맞은 동태를 나타내는 약물을 선택하기 위해서, 높은 효율의 스크리닝 시스템이 필요하다. 신장, 간장, 소화관, 뇌 등은 세포가 개입된 약물의 수송이 실시되고 있는데, 이들 장기의 세포막 상에는 약물을 수송하기 위한 입구, 출구에 해당하는 트란스포터가 존재한다. 이 시스템에 방사성 동위 원소로 표지한 피 실험 약물 혹은 방사성 표지 약물과 피 실험약물의 혼합액을 넣어 그 동태를 해석함으로써 인간 체내에서의 약물의 흡수, 분포와 배설, 약물의 병행 사용에 의한 부작용 등을 간편하게 예측할 수 있다. 이 신기술에 의한 약물의 체내 동태 예측 시스템을 이용하면 치료약을 동물이나 사람에 투여하기 전에 약물의 조직에 대한 이행성이나 체외 배출성, 함께 사용하는 약물과의 상호작용을 예측할 수 있다. 따라서 피 실험자의 위험 경감, 개발 기간 단축 등의 경제적 효과가 전망되기 때문에 신약 개발의 도구로서 이용이 기대된다.

□ 신약개발단계에서 실패할 가능성이 있는 화합물을 개발 초기단계에 가려내기 위해서 ADME예측을 위한 high-throughput in vitro및 in vivo방법들은 앞으로 더 발전할 것이며, 현재 이러한 분야의 연구전망은 3가지 정도로 나타낼 수 있을 것 같다. 첫째는 개발 초기단계에 대용량의 화합물들을 유용하게 스크리닝을 하기 위한 일반적인 rule을 개발하는 것이며, 둘째는 다양한 유사약물군의 화합물을 구분하는 방법의 정확도를 높이는 것이고, 셋째는 흡수, 분포, 대사, 배설의 기능을 모두 통합하는 physiologically-based pharmacokinetic modeling을 통해서 시간에 따른 조직 내 약의 농도를 예측해 주는 것이다. 이러한 목적으로 발전하기 위해서는 의미가 있는 다양한 표현인자들이 개발되어 물리화학적 파라미터와 실험데이터를 예측할 수 있어야하며, 보다 예측정도를 높일 수 있는 통계적 알고리즘개발과 재현성 높은 in vitro, in vivo 실험방법들의 개발이 반드시 뒤 따라야 할 것이다.

□ 약물에 대한 생체막의 투과도는 장 외벽 투과와 뇌-혈관장벽(blood-brain barrier: BBB) 투과도들이 이에 속한다. 현재 투과도를 측정하는 in vitro 실험으로 대표적인 것이 장 흡수를 모델로 하는 Caco-2 또는 Madin-Darby canine kidney(MDCK) 단일 막과 BBB를 모델화한 bovine brain micro-vessel endothelial cell(BBMEC)등이 있다. 이들을 평가하는 가장 간단한 방법은 분자의 극성표면적(polar surface area: PSA)이며, Kelder 등은 수동수송의 메커니즘을 갖는 화합물에 대해서 장 흡수의 경우 일반적으로 120Å2이상, 뇌 투과도의 경우 60-70Å2 이상이면 낮은 투과도를 나타냄을 밝혔다. Egan은 이를 더 발전시켜 logP와 PSA를 이용한 다중회귀모델을 제안하였고, 현재 상업용으로 계산 가능한 프로그램들은 GastroPlus, QikProp, iDEA 등이 있다. 하지만 아직도 능동수송(active transport)과 efflux 형태로 흡수되는 화합물들의 흡수도 예측연구는 더 많은 발전이 필요로 하는 분야이다.

□ 좀 더 구체적으로 살펴보면 Caco-2 cell은 경구 투여한 약물의 장내 투과성(intestinal absorption)을 평가하는데 많이 쓰이는 모델이다. 다양한 연구를 통해 약물의 Caco-2 monolayer의 투과성은 사람의 oral absorption과 좋은 상관관계를 가지는 것으로 알려졌고, 3주 동안 배양된 세포를 가지고 약물의 투과성을 측정할 수 있으므로 고성능 검색과 함께 이용되어 oral absorption을 측정하는데 사용된다. 이 세포들은 human colon adenocarcinoma로부터 만들어지며 이 세포들은 약물의 투과성을 측정하기 위해 만들어진 세포배양판(transwell)에서 배양된다. 이는 하나의 막(Semi-permeable membrane)을 사이에 두고 2종의 배양액이 있는데, 그 막 위에 Caco-2 cell을 고정시켜 놓고 intestinal epithelium을 통해 약물이 어느 정도 통과할 수 있는지 측정하는데 사용하며, 이 측정도구로는 주로 LC-MS를 이용한다. 그러나 이러한 Caco-2 cell의 유용성에도 불구하고 보다 빠르고 신속한 검색을 요하는 고성능 검색(high-throughput screening)에서 그 배양에 필요한 시간이 길고, 이를 배양하는데 사용되는 영양물질의 관리에 취약점이 있었다. 이러한 조직 배양 시간을 줄여 신속하게 약물의 흡수도(intestinal drug absorption)를 측정할 수 있는 cell line필요성이 커짐에 따라 Cho, M. J.는 1989년도에 MDCK (Madin-Darby canine kidney) cell을 cellular transport barrier로서의 모델로서 가능성을 제시했다. 이 MDCK cell은 앞서 언급된 Caco-2 cell에서 21~25일 걸렸던 배양시간보다 짧은 시간인 3일 동안 배양될 수 있고, 또 여러 비교 연구를 통해 Caco-2 cell과 같이 신약의 흡수도(intestinal drug absorption)을 측정하는데 좋은 모델로 알려져 있으며, 입력된 화합물질의 위 두 가지 투과도에 대한 투과성을 예측하여, 그 결과를 볼 수 있도록 구성되어 있다.

□ 생체 이용률을 평가하는 데는 직접법과 간접법이 있으며, 여러 가지 약 동력학/또는 약물동태학적 파라미터(pharmacokinetic parameters) 뿐만 아니라 임상적 고찰이나 시험관 시험도 필요하다. 생체이용률 시험의 디자인은 시험목적, 체액 내 약물농도 측정에 대한 민감도, 약물의 약물동태학, 투여경로, 약제의 특성 등에 따라 다르다. 자주 쓰이는 파라미터들의 예를 들면, tmax ; 약물 투여 후 혈중농도가 최고치에 도달하는 시간으로서 약물 흡수가 최고에 도달한 시점으로 약물의 흡수속도와 배설 속도가 같아지는 순간을 의미한다. Tmax 이후에도 약물흡수는 지속되지만 속도가 느려진다. 따라서 약물의 흡수를 비교할 때 흡수속도에 대한 지표가 된다. Cmax ; 약물투여 후 최고 혈중농도(Cmax)로서 치료적 반응을 나타낼 정도로 전신순환에 충분히 흡수되었는지를 가리키는 지표이다. 또한 독작용을 일으킬 수 있는지에 대한 정보도 제공하게 된다. AUC(area under the plasma level-time curve) ; 혈중 약물농도-시간 곡선하 면적은 약물의 생체흡수율의 정도를 의미하며 전신순환에 도달한 활성약물의 총량을 반영한다. AUC의 단위는 농도·시간으로 표시한다(예, μg hr/mL).약물의 정량적 분석이 어려울 경우 또는 측정의 정확도 그리고/또는 신뢰도가 충분치 않을 경우에 동공크기, 심박수, 또는 혈압 등과 같은 급속한 약력학적 반응을 약물의 생체이용율의 지표로 사용하기도 한다. 이 경우 시간에 따른 반응의 변화를 도표화하는데 약물반응-시간 곡선하 면적(AUC)의 합리적인 측정을 위해 충분한 시간동안 반응을 측정해야하는데 최소 반감기의 3배 이상의 시간을 요한다.

○ Du∞ ; 소변으로 배설되는 약물의 총량으로서 약물흡수 총량과 직접적인 관계가 성립된다. 약의 배설이 모두 완전히 배설된 시점에서 혈장 약물농도는 제로에 근접하며 소변배설양은 최고치에 도달된다.
○ dDu/dt ; 대부분 약물은 1차 역학소실 즉 시간에 따라 혈중약물 잔존양의 일정분획이 소실되므로 약물의 배설은 1차 역학 제거율 상수 k 값과 혈장내 약물농도(Cp)에 좌우된다.
○ t∞ ; 약물이 흡수되어 모두 제거 되는데 소요되는 시간으로 여러 약제를 비교하는 생물학적 동등성 시험의 유용한 파라미터의 하나이다. 약물의 생체이용률을 측정하기 위해 급성 약동학적 효과를 사용하는 경우는 일반적으로 용량-반응관계를 제시해 주어야 한다.