초록 ▼

항암치료에서 약물 저항성 문제의 해결

한국과학기술정보연구원
전문연구위원 강빈구
(bgkang36@reseat.re.kr)


암세포에서 주요 신호경로(Hh, Wnt, Notch 등)의 부적절한 활성화는 흔히 나타나는 암세포의 특징이다. 그러므로 이들 신호경로의 억제제를 개발하려는 노력은 항암치료에 중요한 기여를 한다. Hh(Hedgehog) 신호경로의 부적절한 활성화는 대개 PTCH1(Hh receptor Patched 1)의 돌연변이로 인한 불활성화가 원인으로 되어

항암치료에서 약물 저항성 문제의 해결

한국과학기술정보연구원
전문연구위원 강빈구
(bgkang36@reseat.re.kr)


암세포에서 주요 신호경로(Hh, Wnt, Notch 등)의 부적절한 활성화는 흔히 나타나는 암세포의 특징이다. 그러므로 이들 신호경로의 억제제를 개발하려는 노력은 항암치료에 중요한 기여를 한다. Hh(Hedgehog) 신호경로의 부적절한 활성화는 대개 PTCH1(Hh receptor Patched 1)의 돌연변이로 인한 불활성화가 원인으로 되어 일어나는데, 피부 BCC(basal cell carcinoma)와 뇌의MBs(medulloblastomas) 같은 암에서 볼 수 있다. 대부분의 항암 약물치료에서 볼 수 있듯이, Hh 신호경로를 차단하는 약물 사용이 야기하는 문제는 항암 치료를 어렵게 만드는 세포가 기존부터 가지고 있는 약물 저항성 또는 후에 획득한 약물 저항성이다.

현재 Hh 신호경로-의존의 진행된 암 치료를 위한 약물개발은 seven trans- membrane G protein coupled receptor인 Smo(Smoothened)를 타깃으로 하고 있다. Smo 억제제 중 하나인 vismodegib(GDC-0449)는 국소 진행 암과 전이된 암 BCC의 치료제로 미국 FDA 승인을 받았다. 또 4개의 Smo 억제제(NVP-LDE225, IPI-926, XL-139, LY2940680)도 임상 제2기 시험에 들어가 있다. 그러나 최근(2012) BCC 환자의 vismodegib 저항성이 보고되었다. 그러므로 Smo 억제제의 임상 사용이 증가됨에 따라 Smo 억제제 저항성의 만연이 증가될 것으로 예상된다.

이번 호의 Cancer Cell에는 Kim et al.(2013)이 두 FDA-승인 약물 itraco- nazole과 ATO(arsenic trioxide)가 Smo 억제제에 저항성을 가지고 있는 종양성장과 Hh 경로 활성화를 억제한다고 보고하였다. 그러나 이 두 억제제는 Hh 신호경로의 각각 독특한 수준에서 억제작용을 한다. Kim et al.(2013)은 이 두 화합물을 각각 독자적으로 또 복합적으로 사용하여 Smo 억제제에 저항성이 있는 종양세포에서 이들의 효능을 점검하였다. 이들은 itraconazole을 단독으로 사용하였을 때, 생쥐 Ptch+/-;p53-/-에서 유래한 spheroids에서 자라는 parental(SmoWT)과 vismodegib-저항성(SmoD447G) MB(medullablastoma)세포가