초록 ▼

분석자 서문



신약개발 못지않게 중요한 과제가 개발된 약물들을 질병 부위에 전달하는 기술이다. 또한 약물의 혈중농도가 적정선에서 유지되며 생리활성물질이 일정 속도로 방출될 수 있어야 성공적인 치료 효과를 기대할 수 있다. 최근 리포솜, 고분자, 덴드리머 및 자성 나노입자와 같은 여러 나노 소재들이 약물전달의 운반체로서 이용되고 있다. 나노입자들에 의해 난용성 약제들의 운반이 개선되고 있는데, 이는 작은 입자크기 때문에 혈류 속에서 빠르게 용해되어 세포 혹은 조직-특정적으로 표적에 다가갈 수 있기

분석자 서문



신약개발 못지않게 중요한 과제가 개발된 약물들을 질병 부위에 전달하는 기술이다. 또한 약물의 혈중농도가 적정선에서 유지되며 생리활성물질이 일정 속도로 방출될 수 있어야 성공적인 치료 효과를 기대할 수 있다. 최근 리포솜, 고분자, 덴드리머 및 자성 나노입자와 같은 여러 나노 소재들이 약물전달의 운반체로서 이용되고 있다. 나노입자들에 의해 난용성 약제들의 운반이 개선되고 있는데, 이는 작은 입자크기 때문에 혈류 속에서 빠르게 용해되어 세포 혹은 조직-특정적으로 표적에 다가갈 수 있기 때문이다. 본문에서는 현재 약물전달에 응용되고 있는 나노입자들과 이들의 최근 개발 동향을 살펴보려 한다.



1. 서론



약물전달에서 조절 시스템은 약물의 제한된 효과, 생체 내 불균일한 분포, 독성 및 감수성 부족과 같은 기존 약물의 결점과 한계성을 극복한다. 조절된 약물전달시스템은 약물의 개선된 효과와 독성의 감소를 보여주며, 환자의 순응도와 편이성을 돕는 장점이 있다. 또한 이 시스템은 약물의 급속한 분해 혹은 대사를 막고 표적조직에 약물 농도를 증가시켜, 투여 약물의 양을 최소화할 수 있다. 나노입자들은 분포된 입자들 혹은 고체입자들로 크기가 10~100µm이다[1] (그림 1 참조). 입자가 작아 나노구조들은 독특한 물리화학적 및 생화학적 특성을 갖는다. 즉 세포들과 조직들의 침투장애를 극복하는 능력과 함께 반응성이 좋아 생의학적 응용에 좋은 재료가 된다. 나노입자들은 불용성 약제들의 생체이용률을 증가시켜, 적재량이 크며 약제들을 생리적 장애로부터 보호하고 DNA와 siRNA와 같은 생리활성 거대분자들을 생성한다. 미국 FDA는 파클리탁셀을 적재한(AbraxaneTM) 크기가 130µm인 알부민 나노입자들의 정맥주사를 암 치료에 승인하였다. 이는 cremophor와 같은 용제를 사용한 독성을 제거하였으며 투약량 증가에 의하여 약효를 개선하였다.



그림 1. 나노입자 약물전달시스템의 이용 시 개선되는 점들[1]



2. 약물전달시스템에서의 나노전달체



독특한 물리화학적 및 생화학적 특성 때문에 나노전달체들은 큰 분자들보다 세포들에 의하여 쉽게 포위된다. 따라서 이들은 현재 시판되는 생리활성 화합물들을 효과적으로 전달할 수 있다[2]. 나노전달체들은 생체적합성이 있고 독성이 없어야 한다. 나노입자들을 약물전달시스템으로 사용할 수 있는 특성은 입자크기를 쉽게 조작할 수 있고, 이들의 표면 특성 때문에 능동적 및 수동적 표적화가 가능하고, 이동 중 및 표적에 도달하여 조절이 가능하며, 약물방출이 지속적이어야 한다. 이렇게 함으로써 치료 효율을 증가시키고 부작용을 감소시킨다. 나노전달체들을 디자인하고 준비하는데 있어 고려할 사항들을 다음 그림 2에 표시하였다[2].



이상적으로 천연 혹은 합성 고분자들로부터 만든 나노입자들은 저렴하고, 독성이 없으며, 생분해성, 비-응혈 비-면역생성적으로, 직경이 < 100nm이면 염증을 일으키지 않고, 혈소판 응고를 저해한다[3].



그림 2. 나노전달체들을 디자인할 때 고려할 사항들



2.1. 나노입자에 약물 도입 방법



나노입자들은 단백질, 다당류 및 합성고분자들과 같은 소재로 만들 수 있다(표 1). 소재를 선택할 때에는 여러 요소들을 고려하여야 한다. 즉, 약물의 크기, 용해도, 안정성, 표면특성(전하 및 삼투성 등), 생분해성, 생적응성 및 독성 등의 정도, 약물전달 양상, 및 최종 제품의 항원성 등을 고려하여야 한다.



표 1. 나노입자의 소재들 및 생체적합성 특성





소재
생분해/생체적합성
조성
응용/이점


Poly(ethylene oxide)-



Poly(L-lactic acid)/poly



(benzyl-aspartate)
생체적합
Poly(L-lactic acid) PLA 및 Poly(bennzyl-aspartate) BLE과 poly(ethylene oxide) PEO-공중합체
-아미노-포함 리간드들의 부착에 사용



-항소염 및 항종양 약물전달 소포체


Poly(lactide-co-glycoide)



[poly-(propylene oxide]-poly



(ethylene oxide)]
생분해 및 생체적합
Poly(propylene oxide)-poly(ethylene oxide) (PPO-PEO)로 코팅된 PLG[Poly(lactide-co-glycolide)]
-일정한 플라스마 화합물의 흡수 증진



-거식세포에 이 물질로 인식되지 않아 공격 없음


Polyphosphazene 유도체
생분해
PEO로 코팅된 poly (organophosphazens)
-바이오의료용으로 적합함



-혈액에서 장기 순환


Poly(ethylene glycol)(PEG)
생분해 및 생체적합
PEG로 코팅된 PLA 및 PLG nanosphere
-약물의 정맥투여



-혈액 성분과 작용 보호



-플라스마에 서방 약물 방출


Poly(isobutylcyanoacrylate)
생분해
Isobutylcyanoacrylate의



고분자
-인슐린 적재 나노캡슐의 형성



-약물의 장기적 효과


Poly(r-benzyl-L-glutamate)/poly(ethylene oxide)




생분해
Poly(r-benzyl-glutamate)/ poly(ethylene oxide) (PBLG/PEO) 이중 공중합체
-독성 감소, 생체분산 개선 및 치료효과 증가



-소수성 약물 용해로 혈액순환 시간 증가, 생체 내 분산 호조


Chitosan-poly(ethylene oxide)
생분해
다당류 키토산 및 ethylene oxide와 polyanion sodium tripolyphosphate(TPP)의 이중 공중합체
- 많은 단백질 적재(단백질 80% 포착)



-함유하는 단백질을 1주일까지 방출


Methotrexate-O



carboxymethylate chitosan
생분해
생체벽 형성 소재로서의 Methotrexate와 carboxymethylate chitosan
-산성 매체에서 빠른 약물방출



-타 항암제에 좋은 대체 약물 및 효소 운반체









나노입자들을 만드는 주요 방법들은 이온화된 겔화, 혹은 친수성 고분자의 액체상 분리 현상, 단량체의 중합 및 미리 형성된 고분자 등이다[4]. 이외에 초임계 액체기술, 비-습성 템플레이트에서 입자복제, 자가조합 및 전기방사 방법 등이 이용되고 있다. 비-습성 템플레이트 입자 복제는 입자크기, 모양 및 조성에서 매우 유리하다[5]. (표 2 참조).



표 2. 치료 및 진단에 응용되는 나노입자 전달 시스템[5]





전달 시스템
사용 소재
치료 및 진단 용도


리포좀
인지질 소포체
조절 및 표적화 전달


나노쉘
유전체 핵 및 금속쉘
종양 표적화


풀러린 기반 유도체
탄소기반 구
표적화 및 영상재료


탄소나노튜브
금속 및 반도체
약물, 유전자 및 DNA 전달, 종양 표적화


덴드리머
글리코겐, 아밀로펙틴 및 프로티오글리칸
표적화 약물전달


양자점
CdSe-CdS 핵쉘
표적화 및 영상재료


금나노입자
금
표적화 전달, 영상재료


고체지질 나노입자
수성 계면활성제에분산된 녹은 지질
조절 및 표적화된 전달, 고분자소재 대체용 최소 독성 안정화된 콜로이드 전달체


나노와이어
실리콘, 코발트, 금, 구리 기반 나노와이어
표적화 및 영상 재료


자성나노입자
자철석 Fe2O3, 덱스트란으로 코팅된 자철석
표적화 및 영상 재료





2.2. 기존 생성된 고분자의 분산



이 기술은 poly(cyanoacrylate)(PCA), poly(D,L-glycolide)(PLG), poly(D,L,-lactide-co-glycolide)(PLGA) 및 poly(lactic acid)(PLA)를 만드는 데 이용되며 다음과 같이 실행할 수 있다.



2.2.1. 용매 증발 방법, 순간 에멀션 및 용매 분산 방법



이 방법은 생체적합성 및 생분해성 마이크로 및 나노입자들을 만드는데 이용되며, 이 방법을 이용하면 약물들의 생체이용률, 약효 및 용해속도가 증가한다[6]. 고분자 및 소수성 약물들은 클로로포름, 디클로로메탄 및 에틸아세테이트와 같은 유기용제에 녹인다. 고분자-약물 혼합물의 유화는 계면활성제 혹은 유화제를 사용하며, 이때 유수(o/w) 및 w/o/w, s/o/w, o/o/w, o/o와 같은 에멀션이 생긴다[7]. 유기용제는 증류해 버린다. 나노구조의 입도는 농축 안정제, 고분자의 농도에 좌우되며, 초음파에 의하여 작은 입자들이 생성된다. 용매 증발법의 약간 변형으로 수용성 유기용매를 오일 상(phase)으로 이용한다. 순간 용제 분산으로 미혼합 두 상 간 계면에 난류가 형성되어 입자를 만든다. 작은 입자들을 만들려면 극성용매의 농도를 증가시킨다.



2.2.2. Coacervation 및 이온화된 겔 방법



친수성 생분해성 고분자들, 즉, 소듐알긴에이트, 키토산 및 젤라틴 등의 생산에 많은 연구가 진행되고 있다. Calvo P. et al.은 1997년에[8] 키토산으로부터 액체상 분리 방법으로 친수성 나노입자들을 만드는 방법을 개발하였다. 방법은 키토산 고분자, 이중 공중합체 에틸렌옥사이드 혹은 프로필렌옥사이드 및 polyanion sodium tripolyphosphate를 혼합한다. 여기서 끝 두 성분은 혼합물에서 액상이다. 이 혼합물에서 키토산의 양이온 아미노산들은 정전기적으로 tripolyphosphate 음이온에 끌려가 coacervate를 형성한다. 이렇게 형성된 coacervate는 나노미터 범주이다.



2.2.3. 초임계 액체 기술을 이용한 나노입자 제조



나노입자 생산에 있어 기존의 용매 추출-증발, 용매 분산 및 유기상 분리 방법은 유기용매를 사용한다. 이렇게 생성된 나노입자들은 환경친화적이지 않아, 독성이 있고 생체 시스템에 사용이 적절하지 않다. 반면 초임계 액체 기술은 이 액체를 용매로 사용하여 친환경, 생분해성 마이크로 및 나노입자들을 만든다. 가장 많이 사용하는 초임계 액체는 초임계 CO2이다. 이는 발화성과 독성이 없고 저가이다. 초임계 액체 기술에서 용제로 메탄올을 사용하고 이를 작은 노즐로 내뿜으면 입자들이 침전 생산된다. 이러한 방법으로 고분자 나노입자들을 생산한다. 초임계 액체는 저가이나, 사용하는 기술은 고가이다.



2.2.4. 자가조합 나노입자 및 전기분사 방법



이 방법은 외부 힘에 의하지 않고 국지적 상호작용이 정돈되지 않은 기존의 성분들을 정돈된 구조로 바꾼다[9]. 자가조합의 기전은 약한 비공유결합, 즉 소수성상호작용 및 van der Waals 혹은 이온 및 수소 결합에 의존하며, 미셀, 필름, 입자, 멤브레인, 튜브, 중간상 및 동공 구 구조들을 만드는데 사용한다. 전기분사 방법은 용매 혹은 용융물, 대부분 고분자들을 연속적으로 파이버로 뽑는 데 사용하며, 이들의 직경은 나노미터에서 마이크로미터에 이른다[10]. 현재 이 기술은 나노촉매, 생체의학, 광전자, 세포조직 조작 구조, 에너지, 센서, 생명공학 및 환경공학에 널리 쓰인다.



3. 나노입자-매개된 약물전달에서의 변수들



3.1. 입도



나노입자 시스템에서 생체 내 운명, 독성, in vivo 분포 및 표적 달성 능력 등은 입자의 크기 및 크기 분포에 달렸다. Desi MP등은 100nm 나노입자들은 1µm 마이크로입자들보다 흡수율이 6배이며 Caco-2 세포 계열에서 10µm보다 흡수율이 10배가 된다고 보고하였다[11]. 반면 큰 입자들은 더 많은 약물들을 적재할 수 있고 서서히 분산된다.



3.2. 나노입자들의 표면 특성



나노입자들을 정맥주사하면 신체 내 순환과정에서 식세포에 의해 먹혀버린다. 혈액순환에서 나노입자들의 표면 소수성이 단백질로(opsonins) 흡수된 혈액성분 양을 결정하여 나노입자들의 운명을 결정짓는다. 나노입자들의 표면에 결합하는 이 옵소닌들을 옵소닌화라고 하며, 이것이 나노입자들과 식세포 사이에 가교역할을 한다. 따라서 약물의 표적화를 증가시켜 순환을 연장하려면 (가) 나조입자들의 표면을 친수성 고분자/계면활성제로 코팅하고; (나) 친수성 부분을 생분해성 공중합체인 polyethylene glycol(PEG), polyethylene oxide, polyoxamer, poloxamine 및 polysorbate 80(Tween 80)으로 조제하여야 한다.



3.3. 약물 적재 및 방출



약물 투여를 위해 나노입자들의 현탁물은 높은 약물 적재 능력을 가져 매체 소재의 양을 감소시켜야 한다. 약물은 나노시스템에 다음 두 가지 방법으로 적재한다. (가) 나노입자들 생산 시 약물에 통합, (나) 농축된 약물 용액에 전달체를 품는 방식으로 니노입자 합성 후 약물 흡수 등이다. 약물 적재 효능은 매체소재 혹은 고분자 내에서 고체상태 약물 용해도에 따르며 이는 고분자의 성분, 분자량 및 약물-고분자 상호작용과 연계된다.



성공적인 나노-약물전달체를 개발하려면 약물 방출 및 고분자 생분해성이 매우 중요하다. 약물이 방출되는 속도는 약물 용해도, 흡수된 약물의 방출, 나노입자 소재로부터 약물의 분산, 나노입자 소재의 분해 및 분해/분산 과정의 조합에 따른다. 약물이 균일하게 분포된 니노구체의 경우 방출은 소재의 분해 혹은 분산에 의하여 일어난다. 또한 투약방법이 방출양상에 영향을 미친다. 보통 방출연구는 조절된 교반과 원심분리에 의하여 행해진다. 니노입자들의 방출매체로부터 분리 과정은 시간이 오래 걸리며 기술적으로 어려워 투석 기술이 보편적으로 이용되고 있다.



4. 결론



광범위한 나노입자들이 약물전달체로서 디자인되어 기존 약물들의 약학적 및 치료학적 특성을 개선하였다. 나노전달체에 약물을 적재함으로써 많은 이점이 있다. 즉, 생리활성 화합물들의 좀 더 나은 분포, 분해를 막고, 약물의 부착, 진로, 표적화, 생리적 장애와의 교감 및 축출 등이 그것이다. 작은 단위이기 때문에 혈뇌장벽을 횡단하며 세포레벨에서 작용한다. 새로운 나노입자들은 신약개발 및 치료에 도움이 될 뿐만 아니라 바이오마커 및 분자진단에도 활용되고 있다. 이는 합성을 위한 발전된 소재들, 나노입자들의 크기 조절, 생체와 소재표면 간의 상호작용과 이들의 생체 내 효과의 이해에서 비롯된다. 앞으로 나노입자-매개된 약물전달시스템에 혁명적 발전이 전개되어 생체의학 부문에서 획기적인 사건들이 일어나기를 기대한다.



References



1. Fahima Dilnawaz, Sarbari Acharya, Sanjeeb Kumar Sahoo, Recent trends of nanomedicinal approaches in clinics, International Journal of Pharmaceutics Volume 538, Issues 1–2, 263-278 2018.



2. Bipul Kumar, Kanika Jalodia, Pradeep Kumar, Hemant K. Gautam, Recent advances in nanoparticle-mediated drug delivery, Journal of Drug Delivery Science and Technology 41, 260e268, 2017



3. R. Bagul, V. Mahajan, A. Dhake, New approaches in nanoparticulate drug delivery system - a Review, Int. J. Curr. Pharm. Res. 4, 29e38, 2012



4. A. Nagal, R.K. Singla, Nanoparticles in different delivery systems: a brief review, Indo. Glob. J. Pharm. Sci. 3, 96e106, 3013; R. Bagul, V. Mahajan, A. Dhake, New approaches in nanoparticulate drug delivery system - a Review, Int. J. Curr. Pharm. Res. 4, 29e38, 2012



5. J.P. Rolland, B.W. Maynor, L.E. Euliss, A.E. Exner, G.M. Denison, J.M. DeSimone, Direct fabrication and harvesting of monodisperse shapespecific nanobiomaterials, J. Am. Chem. Soc. 127, 10096e10100, 2005



6. R. Deshmukh, P. Wagh, J. Naik, Solvent evaporation and spray drying technique for micro- and nanospheres/particles preparation: a review, Dry. Technol. 34, 1758e1772, 2016



7. B.O. Patrick, J.W. McGinity, Preparation of microspheres by the solvent evaporation technique, Adv. Drug Deliv. Rev. 25, 25e42 (1997)



8. P. Calvo, C. Remunan-Lopez, J.L. Vila-Jato, M.J. Alonso, Chitosan and chitosan/ ethylene oxide-propylene oxide block copolymer nanoparticles as novel carriers for proteins and vaccines, Pharm. Res. 14, 1431e1436 (1997)



9. A. Kajbafvala, H. Bahmanpour, M.H. Maneshian, M. Li, Self-assembly techniques for nanofabrication, J. Nanomater 2013, 1e3.(2013)



10. S. Mishra, S.P. Ahrenkie, Synthesis and characterization of electrospun nanocomposite TiO2 nanofibers with Ag nanoparticles for photocatalysis applications, J. Nanomater 2012 (2012),



11. N. Bhardwaj, S. Kundu, Electrospinning: a fascinating fiber fabrication technique, Biotechnol. Adv. 28, 325e347 (2010).